Analyse de la distribution d'Escherichia coli, utilisée comme un marqueur microbiologique, dans un réseau de production porcin.

La présence d’Escherichia coli pathogènes en élevages porcins entraine des retards de croissance et la mortalité. La transmission des E. coli pathogènes entre les élevages et l'abattoir d’un même réseau de production n'est pas bien décrite. La détection des gènes de virulence des E. coli pathogènes pourrait permettre d’identifier un marqueur de contamination dans le réseau. L’objectif de cette étude a été d’identifier un marqueur de contamination E. coli dans un réseau de production porcine défini afin de décrire certains modes de transmission des E. coli pathogènes. Pour ce faire, une région géographique comprenant 10 fermes d’engraissement, un abattoir et un réseau de transport a été sélectionnée. Trois lots de production consécutifs par ferme ont été suivis pendant 12 mois. Des échantillons environnementaux ont été prélevés à l’intérieur et à l’extérieur des fermes (3 visites d’élevage), dans la cour de l’abattoir (2 visites lors de sorties de lot) et sur le camion de transport. La détection des gènes de virulence (eltB, estA, estB, faeG, stxA, stx2A, eae, cnf, papC, iucD, tsh, fedA) dans les échantillons a été réalisée par PCR multiplexe conventionnelle. La distribution temporelle et spatiale des gènes de virulence a permis d’identifier le marqueur de contamination ETEC/F4 défini par la détection d’au moins un gène d’entérotoxine ETEC (estB, estA et eltB) en combinaison avec le gène de l’adhésine fimbriaire (faeG). La distribution des échantillons positifs ETEC/F4 qualifie la cour de l’abattoir comme un réservoir de contamination fréquenté par les transporteurs, vecteurs de contamination entre les élevages. Ceci suggère le lien microbiologique entre l’élevage, les transporteurs et l’abattoir jouant chacun un rôle dans la dissémination des microorganismes pathogènes et potentiellement zoonotiques en production porcine.

Analyse de la distribution d'Escherichia coli, utilisée comme un marqueur microbiologique, dans un réseau de production porcin

La présence d’Escherichia coli pathogènes en élevages porcins entraine des retards de croissance et la mortalité. La transmission des E. coli pathogènes entre les élevages et l'abattoir d’un même réseau de production n'est pas bien décrite. La détection des gènes de virulence des E. coli pathogènes pourrait permettre d’identifier un marqueur de contamination dans le réseau. L’objectif de cette étude a été d’identifier un marqueur de contamination E. coli dans un réseau de production porcine défini afin de décrire certains modes de transmission des E. coli pathogènes. Pour ce faire, une région géographique comprenant 10 fermes d’engraissement, un abattoir et un réseau de transport a été sélectionnée. Trois lots de production consécutifs par ferme ont été suivis pendant 12 mois. Des échantillons environnementaux ont été prélevés à l’intérieur et à l’extérieur des fermes (3 visites d’élevage), dans la cour de l’abattoir (2 visites lors de sorties de lot) et sur le camion de transport. La détection des gènes de virulence (eltB, estA, estB, faeG, stxA, stx2A, eae, cnf, papC, iucD, tsh, fedA) dans les échantillons a été réalisée par PCR multiplexe conventionnelle. La distribution temporelle et spatiale des gènes de virulence a permis d’identifier le marqueur de contamination ETEC/F4 défini par la détection d’au moins un gène d’entérotoxine ETEC (estB, estA et eltB) en combinaison avec le gène de l’adhésine fimbriaire (faeG). La distribution des échantillons positifs ETEC/F4 qualifie la cour de l’abattoir comme un réservoir de contamination fréquenté par les transporteurs, vecteurs de contamination entre les élevages. Ceci suggère le lien microbiologique entre l’élevage, les transporteurs et l’abattoir jouant chacun un rôle dans la dissémination des microorganismes pathogènes et potentiellement zoonotiques en production porcine.

L'utilisation de la dompéridone comme substrat marqueur de l'activité in vitro des CYP3A4 et CYP3A5

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Valeur pronostique de la mesure IRM du volume rénal dans l'hypertension rénovasculaire avant angioplastie percutanée

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Valeur pronostique de CD73 et des lymphocytes T CD8 et optimisation de la vaccination de type GVAX dans le cancer de la prostate

CD73 est un ecto-enzyme qui a été associé à la suppression de l'immunité anti-tumorale. Ses valeurs pronostiques et thérapeutiques ont été mises de l'avant dans plusieurs types de cancer. La première hypothèse du projet est que l'expression de CD73 dans la tumeur prédit le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. L'expression de CD73 a été étudiée par immunofluorescence dans des échantillons de tumeur. Puis, des analyses univariées et multivariées ont été conduites pour déterminer si l'expression de CD73 permet de prédire la récidive biochimique des patients. Nous avons déterminé que CD73 prédit indépendamment le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. De plus, nous avons déterminé que son expression dans le tissu normal adjacent ou dans la tumeur prédit différemment la survenue de la récidive biochimique. La deuxième hypothèse est que l'inhibition de CD73 permet d'améliorer l'efficacité d'un vaccin thérapeutique contre le cancer de la prostate. L'effet d'un vaccin de type GVAX a été étudié dans des souris CD73KO ou en combinaison avec un anticorps ciblant CD73. Nous avons observé que l'efficacité du vaccin était augmentée dans les souris où CD73 était absent. Cependant, la combinaison avec l'anti-CD73 n'a pas permis d'améliorer l'efficacité.

L'utilisation de la dompéridone comme substrat marqueur de l'activité in vitro des CYP3A4 et CYP3A5

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Valeur pronostique de la mesure IRM du volume rénal dans l'hypertension rénovasculaire avant angioplastie percutanée

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le sommeil comme marqueur du déclin cognitif dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise principalement par la présence de symptômes moteurs. Cependant, d’autres symptômes, dits non moteurs, sont fréquents dans la MP et assombrissent le pronostic; ceux ci incluent notamment les désordres du sommeil et les troubles cognitifs. De fait, sur une période de plus de 10 ans, jusqu’à 90 % des patients avec la MP développeraient une démence. L’identification de marqueurs de la démence dans la MP est donc primordiale pour permettre le diagnostic précoce et favoriser le développement d’approches thérapeutiques préventives. Plusieurs études ont mis en évidence la contribution du sommeil dans les processus de plasticité cérébrale, d’apprentissage et de consolidation mnésique, notamment l’importance des ondes lentes (OL) et des fuseaux de sommeil (FS). Très peu de travaux se sont intéressés aux liens entre les modifications de la microarchitecture du sommeil et le déclin cognitif dans la MP. L’objectif de cette thèse est de déterminer, sur le plan longitudinal, si certains marqueurs électroencéphalographiques (EEG) en sommeil peuvent prédire la progression vers la démence chez des patients atteints de la MP. La première étude a évalué les caractéristiques des OL et des FS durant le sommeil lent chez les patients avec la MP selon qu’ils ont développé ou non une démence (MP démence vs MP sans démence) lors du suivi longitudinal, ainsi que chez des sujets contrôles en santé. Comparativement aux patients MP sans démence et aux sujets contrôles, les patients MP démence présentaient au temps de base une diminution de la densité, de l’amplitude et de la fréquence des FS. La diminution de l’amplitude des FS dans les régions postérieures était associée à de moins bonnes performances aux tâches visuospatiales chez les patients MP démence. Bien que l’amplitude des OL soit diminuée chez les deux groupes de patients avec la MP, celle ci n’était pas associée au statut cognitif lors du suivi. La deuxième étude a évalué les marqueurs spectraux du développement de la démence dans la MP à l’aide de l’analyse quantifiée de l’EEG en sommeil lent, en sommeil paradoxal et à l’éveil. Les patients MP démence présentaient une diminution de la puissance spectrale sigma durant le sommeil lent dans les régions pariétales comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Durant le sommeil paradoxal, l’augmentation de la puissance spectrale en delta et en thêta, de même qu’un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG, caractérisé par un rapport plus élevé des basses fréquences sur les hautes fréquences, était associée au développement de la démence chez les patients avec la MP. D’ailleurs, dans la cohorte de patients, un plus grand ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal dans les régions temporo occipitales était associé à des performances cognitives moindres aux épreuves visuospatiales. Enfin, durant l’éveil, les patients MP démence présentaient au temps de base une augmentation de la puissance spectrale delta, un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG ainsi qu’une diminution de la fréquence dominante occipitale alpha comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Cette thèse suggère que des anomalies EEG spécifiques durant le sommeil et l’éveil peuvent identifier les patients avec la MP qui vont développer une démence quelques années plus tard. L’activité des FS, ainsi que le ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal et à l’éveil, pourraient donc servir de marqueurs potentiels du développement de la démence dans la MP.

Analyse de la valeur pronostique du contexte immunologique du cancer superficiel de la vessie

Le cancer de la vessie est le 5e plus répandu au Canada. Les tumeurs vésicales non-infiltrant le muscle (TVNIM) représentent 70-75% des tumeurs au premier diagnostic. Après une résection transurétrale de tumeur de vessie (RTUTV), 60-70 % des patients souffriront de récidive et 10-20 % de progression vers l’infiltration du muscle (TVIM). Présentement, l’évaluation du risque de récidive ou de progression pour sélectionner le traitement approprié est basée sur les caractéristiques cliniques et pathologiques. La gestion des TVNIM à haut risque est l’un des aspects les plus difficiles à gérer pour un uro-oncologue et il est bien connu que l’issue clinique peut varier significativement entre des patients ayant une tumeur de même stade. Il serait donc important de détecter les tumeurs les plus susceptibles de récidiver et de progresser pour ajuster le traitement en conséquence. L’objectif de mon projet était d’analyser la valeur pronostique du contexte immunologique des TVNIM pour prédire leurs probabilités de récidive ou de progression vers l’infiltration du muscle. Mon premier volet consistait à évaluer la valeur pronostique de l’infiltration des cellules immunes, telles que les cellules dendritiques infiltrant les tumeurs (TIDC), les cellules T infiltrant les tumeurs (TIL) et les macrophages associés aux tumeurs (TAM) dans une cohorte de 106 TVNIM initiales. Les données d’infiltration des TIDC et des TIL dans les TVNIM démontrent leur importance dans l’évolution des patients atteints du cancer de la vessie et pourraient aider à identifier les TVNIM à haut risque. Mon deuxième volet consistait à caractériser un profil d’expression génique associé aux immunités innée et adaptative dans une série de 22 TVNIM. Cependant, le faible nombre de tumeurs disponibles a empêché d’obtenir une conclusion. Notre étude a permis de confirmer que la composition et le phénotype des cellules immunes infiltrant les TVNIM ont un impact sur l’évolution de ces tumeurs.

La valeur pronostique de la protéine S-100B et de l'énolase neurone-spécifique suivant un traumatisme craniocérébral modéré ou grave: Revues systématiques et méta-analyses

Cette étude a pour objectif de déterminer la valeur pronostique de la protéine S-100ß et de l’énolase neurone-spécifique (NSE) chez les patients ayant subi un traumatisme craniocérébral (TCC) modéré ou grave. Deux revues systématiques et méta-analyses ont été effectuées afin de recenser les études présentant un dosage de ces biomarqueurs en lien avec la mortalité ou le pronostic fonctionnel évalué à l’aide du score du Glasgow outcome scale (GOS). Des 9228 résultats de la recherche, 41 et 26 études ont été incluses, respectivement, pour la protéine S-100ß et la NSE. Il existe une association entre le dosage sérique de la protéine S-100ß et de la NSE avec une issue clinique défavorable, c’est-à-dire la mortalité ou un score du GOS ≤ 3. Une concentration sérique entre 1,38 et 10,50 µg/L pour la protéine S-100ß est 100 % spécifique pour prédire le décès. La présence de lésions extracérébrales n’influençait pas cette association.

La valeur prédictive et pronostique d’une faible expression des récepteurs d’oestrogènes en cancer du sein

L’objectif de ce projet fut d’évaluer le bénéfice associé à la thérapie antihormonale (TA) pour les cancers du sein avec des récepteurs d’estrogènes (ER) faiblement positifs (<10 fmol/mg de cytosol). Nous avons identifié 2221 patientes avec cancer du sein dont ER ont été évalués par méthode biochimique (Ligand-Based Assay ou LBA) de 1976 à 1995 et suivies jusqu’en 2008. Des modèles à risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer l’impact des différents niveaux de ER sur la survie au cancer du sein chez les patientes ayant reçu ou non une TA. Parmi les 2221 patientes incluses dans l’étude, 661 (29,8%) ont reçu une TA. Chez celles avec TA, une diminution significative de la mortalité spécifique au cancer du sein n’a été démontrée que pour les niveaux de ER ≥10 fmol/mg de cytosol. Ainsi, ceci ne supporte pas une TA pour les cancers du sein faiblement positif pour ER testés en LBA.

Valeur pronostique de CD73 et des lymphocytes T CD8 et optimisation de la vaccination de type GVAX dans le cancer de la prostate

CD73 est un ecto-enzyme qui a été associé à la suppression de l'immunité anti-tumorale. Ses valeurs pronostiques et thérapeutiques ont été mises de l'avant dans plusieurs types de cancer. La première hypothèse du projet est que l'expression de CD73 dans la tumeur prédit le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. L'expression de CD73 a été étudiée par immunofluorescence dans des échantillons de tumeur. Puis, des analyses univariées et multivariées ont été conduites pour déterminer si l'expression de CD73 permet de prédire la récidive biochimique des patients. Nous avons déterminé que CD73 prédit indépendamment le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. De plus, nous avons déterminé que son expression dans le tissu normal adjacent ou dans la tumeur prédit différemment la survenue de la récidive biochimique. La deuxième hypothèse est que l'inhibition de CD73 permet d'améliorer l'efficacité d'un vaccin thérapeutique contre le cancer de la prostate. L'effet d'un vaccin de type GVAX a été étudié dans des souris CD73KO ou en combinaison avec un anticorps ciblant CD73. Nous avons observé que l'efficacité du vaccin était augmentée dans les souris où CD73 était absent. Cependant, la combinaison avec l'anti-CD73 n'a pas permis d'améliorer l'efficacité.

Le sommeil comme marqueur du déclin cognitif dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise principalement par la présence de symptômes moteurs. Cependant, d’autres symptômes, dits non moteurs, sont fréquents dans la MP et assombrissent le pronostic; ceux ci incluent notamment les désordres du sommeil et les troubles cognitifs. De fait, sur une période de plus de 10 ans, jusqu’à 90 % des patients avec la MP développeraient une démence. L’identification de marqueurs de la démence dans la MP est donc primordiale pour permettre le diagnostic précoce et favoriser le développement d’approches thérapeutiques préventives. Plusieurs études ont mis en évidence la contribution du sommeil dans les processus de plasticité cérébrale, d’apprentissage et de consolidation mnésique, notamment l’importance des ondes lentes (OL) et des fuseaux de sommeil (FS). Très peu de travaux se sont intéressés aux liens entre les modifications de la microarchitecture du sommeil et le déclin cognitif dans la MP. L’objectif de cette thèse est de déterminer, sur le plan longitudinal, si certains marqueurs électroencéphalographiques (EEG) en sommeil peuvent prédire la progression vers la démence chez des patients atteints de la MP. La première étude a évalué les caractéristiques des OL et des FS durant le sommeil lent chez les patients avec la MP selon qu’ils ont développé ou non une démence (MP démence vs MP sans démence) lors du suivi longitudinal, ainsi que chez des sujets contrôles en santé. Comparativement aux patients MP sans démence et aux sujets contrôles, les patients MP démence présentaient au temps de base une diminution de la densité, de l’amplitude et de la fréquence des FS. La diminution de l’amplitude des FS dans les régions postérieures était associée à de moins bonnes performances aux tâches visuospatiales chez les patients MP démence. Bien que l’amplitude des OL soit diminuée chez les deux groupes de patients avec la MP, celle ci n’était pas associée au statut cognitif lors du suivi. La deuxième étude a évalué les marqueurs spectraux du développement de la démence dans la MP à l’aide de l’analyse quantifiée de l’EEG en sommeil lent, en sommeil paradoxal et à l’éveil. Les patients MP démence présentaient une diminution de la puissance spectrale sigma durant le sommeil lent dans les régions pariétales comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Durant le sommeil paradoxal, l’augmentation de la puissance spectrale en delta et en thêta, de même qu’un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG, caractérisé par un rapport plus élevé des basses fréquences sur les hautes fréquences, était associée au développement de la démence chez les patients avec la MP. D’ailleurs, dans la cohorte de patients, un plus grand ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal dans les régions temporo occipitales était associé à des performances cognitives moindres aux épreuves visuospatiales. Enfin, durant l’éveil, les patients MP démence présentaient au temps de base une augmentation de la puissance spectrale delta, un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG ainsi qu’une diminution de la fréquence dominante occipitale alpha comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Cette thèse suggère que des anomalies EEG spécifiques durant le sommeil et l’éveil peuvent identifier les patients avec la MP qui vont développer une démence quelques années plus tard. L’activité des FS, ainsi que le ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal et à l’éveil, pourraient donc servir de marqueurs potentiels du développement de la démence dans la MP.

Implication de la prostaglandine D2 dans le contrôle du métabolisme osseux chez l'homme

Les prostaglandines sont des médiateurs lipidiques impliqués dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. De récentes évidences dans la littérature ainsi que de notre laboratoire ont fait ressortir le fait que la PGD2 pourrait être impliquée dans le contrôle du métabolisme osseux. Mes travaux de doctorat ont été effectués selon cette hypothèse et ont déterminé l’effet de la PGD2 sur la différenciation des cellules souches mésenchymateuses et des précurseurs ostéoclastiques, en plus d’étudier le rôle de cette prostaglandine dans la réparation des fractures chez l’homme. De plus, j’ai étudié l’internalisation et la désensibilisation des récepteurs de la PGD2, DP et CRTH2. D’un point de vue moléculaire, mes résultats démontrent un patron d’internalisation et désensibilisation différent pour les 2 récepteurs de la PGD2. Bien que la cinétique d’internalisation de ces récepteurs soit la même, l’internalisation de DP est régulée par les arrestines 2 et 3, la GRK2 et la PKC, alors que l’arrestine 3, les GRK2, 5 et 6, PKC et PKA régulent celle de CRTH2. L’internalisation de DP et CRTH2 est réduite par la co-expression de Rab4 et Rab11 respectivement, ce qui suggère des systèmes de recyclage différents. En analysant la signalisation de ces récepteurs, nous avons découvert que la GRK2 régule la signalisation de DP, alors que les 3 GRKs étudiées, soient les GRK2, 5 et 6 régulent la signalisation de CRTH2. Nous avons également démontré que les récepteurs de la PGD2 ont des effets différents sur la différenciation des CSMs humaines. En effet, la différenciation adipocytaire est augmentée de façon significative par la PGD2 et cet effet est dû à l’activation du récepteur PPAR-γ par un métabolite de la PGD2. L’activation du récepteur DP diminue l’adipogenèse alors que CRTH2 n’y joue pas de rôle significatif. Cependant, CRTH2 augmente significativement la différenciation des CSM en ostéoblastes, alors que l’activation de DP l’inhibe. Mes travaux ont montré que la PGD2 module l’ostéoclastogenèse et la résorption osseuse en abaissant l’expression de gènes impliqués dans celles-ci. En effet, les gènes NFATC1, RANK et CathK sont fortement régulés à la baisse par l’activation des récepteurs de la PGD2. Pour terminer, nous avons identifié l’axe de la PGD2 comme étant important lors du remodelage osseux chez l’homme. En comparant une cohorte de patients ayant une fracture osseuse à des contrôles, nous avons découvert que la production de PGD2 et l’expression d’une de ses synthétases sont significativement plus élevées que chez les contrôles. Parallèlement, la production de PGE2 ne diffère pas entre les groupes indiquant que l’augmentation de PGD2 n’est pas due à l’inflammation non spécifique causée par la fracture. De plus, l’augmentation de synthèse de PGD2 corrèle avec l’augmentation de la BAP, un marqueur clinique de formation osseuse. J’ai donc démontré que la PGD2, par l’entremise de l’activation de CRTH2, est un médiateur lipidique important pour la physiologie osseuse et que son activation pourrait favoriser l’anabolisme osseux.

Interrelation entre déficits métaboliques et neuropathologie associée à la maladie d’Alzheimer chez la souris 3xTg-AD

La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative qui cause le plus important nombre de cas de démence. On estime que près de 15% des canadiens âgés de plus de 65 ans sont atteints de la MA. Avec le vieillissement de la population, le nombre de cas augmentera de manière substantielle dans les prochaines années. À l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de ralentir la progression de la maladie. Pour plus de 99% des cas, ses causes exactes demeurent indéterminées. Toutefois, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés. Parmi eux, on retrouve plusieurs facteurs liés au métabolisme énergétique dont l’obésité et le diabète de type 2 (DT2). De manière intéressante, des modifications du métabolisme, telles qu’une résistance à l’insuline centrale et périphérique, sont également observées chez les patients Alzheimer. Afin de mieux comprendre l’interaction entre le DT2 et la MA, nous avons d’abord étudié les altérations métaboliques chez la souris triple transgénique (3xTg-AD), un modèle murin de la MA. Nous avons, en premier lieu, observé une intolérance au glucose qui progresse avec l’âge, qui est plus importante chez les femelles et qui semble liée à l’accumulation du peptide beta-amyloïde (Aβ) humain dans le pancréas. Ensuite, nous avons nourri cette souris avec une diète riche en gras pour vérifier l’impact d’une aggravation des déficits métaboliques sur la pathologie Alzheimer. L’aggravation de l’intolérance au glucose chez les souris 3xTg-AD semblait liée à l’atrophie des îlots de Langerhans et, en conséquence, à une réduction de la production d’insuline en réponse à l’injection de glucose. En plus de l’aggravation des déficits métaboliques, la diète riche en gras a augmenté de manière drastique l’accumulation de la forme soluble du peptide Aβ dans le cortex et a déterioré la mémoire des souris 3xTg-AD. De manière intéressante, l’élévation du peptide Aβ et les troubles de la mémoire ont été rétablis par l’administration d’une seule dose d’insuline. Aussi, nous avons observé une augmentation du peptide Aβ dans le plasma 30 minutes à la suite de l’injection d’insuline, suggérant qu’il est possible que la baisse rapide du peptide soit en partie causée par une élévation de la clairance du peptide au cerveau. Ces résultats renforcent les évidences supportant le potentiel thérapeutique de l’insuline dans le traitement de la MA. Toutefois, les résultats chez les patients mettent en lumière l’inefficacité de l’administration intranasale d’insuline chez les porteurs de l’allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE4). Afin de comprendre les raisons qui expliquent cette différence de réponse à l’insuline chez les porteurs de l’APOE4, nous avons injecté des souris exprimant l’APOE3 et l’APOE4 humain avec de l’insuline dans le but de vérifier l’effet central et périphérique de l’insuline chez ces animaux. Les souris APOE4 montrent une plus importante élévation de la signalisation de l’insuline au cerveau comparativement aux souris APOE3. Cette plus haute réponse est aussi associée à une élévation plus importante de la phosphorylation de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la MA. En somme, ces résultats suggèrent qu’il existe un cercle vicieux entre la MA et le DT2. L’administration d’insuline a un potentiel thérapeutique intéressant pour la MA, malgré des effets limités chez les patients APOE4 en raison de son impact probable sur la phosphorylation de la protéine tau.