Novel Metabolite Biomarkers of Huntington's Disease As Detected by High-Resolution Mass Spectrometry

Huntington's disease (HD) is a fatal autosomal-dominant neurodegenerative disorder that affects approximately 3-10 people per 100 000 in the Western world. The median age of onset is 40 years, with death typically following 15-20 years later. In this study, we biochemically profiled post-mortem frontal lobe and striatum from HD sufferers (n = 14) and compared their profiles with controls (n = 14). LC-LTQ-Orbitrap-MS detected a total of 5579 and 5880 features for frontal lobe and striatum, respectively. An ROC curve combining two spectral features from frontal lobe had an AUC value of 0.916 (0.794 to 1.000) and following statistical cross-validation had an 83% predictive accuracy for HD. Similarly, two striatum biomarkers gave an ROC AUC of 0.935 (0.806 to 1.000) and after statistical cross-validation predicted HD with 91.8% accuracy. A range of metabolite disturbances were evident including but-2-enoic acid and uric acid, which were altered in both frontal lobe and striatum. A total of seven biochemical pathways (three in frontal lobe and four in striatum) were significantly altered as a result of HD. This study highlights the utility of high-resolution metabolomics for the study of HD. Further characterization of the brain metabolome could lead to the identification of new biomarkers and novel treatment strategies for HD.

Contrôle postural et intégration sensorielle chez l’enfant en santé, chez l’adolescent atteint du syndrome Gilles de la Tourette ainsi que chez l’adulte atteint de la maladie de Huntington

Le contrôle postural et la perception des limites de la stabilité sont des processus complexes qui nécessitent le traitement et l’intégration d’informations sensorielles multimodales. Pendant l’enfance, le développement de la stabilité posturale s’effectue de façon non-monotonique. Plusieurs auteurs ont suggéré que ce profil non linéaire serait provoqué par une période de recalibration des systèmes sensoriels. Cette phase, nommée période de transition, est observée vers l’âge de 6-7 ans. Nous disposons toutefois de très peu d’information sur le rôle spécifique des afférences et des mécanismes d’intégration sensorielle au cours du développement postural. Les dysfonctions dans les noyaux gris centraux, telles que ceux observés dans la maladie de Parkinson, ont été associées à divers déficits dans le contrôle de la posture, dans le traitement et l’intégration sensoriel plus particulièrement, au niveau des informations proprioceptives. De plus, les limites fonctionnelles de la stabilité posturale des personnes atteintes de la maladie de Parkinson sont significativement réduites. Cependant, les connaissances concernant comment certaines pathologies des noyaux gris centraux, telles que le syndrome Gilles de la Tourette (SGT) et la maladie de Huntington (MH) affectent la capacité d’utiliser les informations sensorielles pour contrôler la posture demeurent à ce jour, incomplètes. Cette thèse porte sur le rôle des noyaux gris centraux dans les processus de traitements et d’intégration sensorielle, particulièrement les afférences proprioceptives dans le contrôle de la posture au cours du développement de l’enfant en santé, atteint du SGT et chez l’adulte atteint de la MH avec et sans symptôme clinique. Notre protocole expérimental a été testé chez ces trois populations (enfants en santé, SGT et MH). Nous avons utilisé des mesures quantitatives à partir de données issues d’une plateforme de force afin d’évaluer les ajustements posturaux dans les limites de la stabilité posturale. Les participants devaient s’incliner le plus loin possible dans quatre différentes directions (avant, arrière, droite et gauche) et maintenir l’inclinaison posturale maximale pendant 10 secondes. Afin de tester la capacité à traiter et à intégrer les informations sensorielles, la tâche expérimentale a été exécutée dans trois conditions sensorielles : 1) yeux ouverts, 2) yeux fermés et 3) yeux fermés, debout sur une mousse. Ainsi, la contribution relative de la proprioception pour le contrôle postural augmente à travers les conditions sensorielles. Dans la première étude, nous avons évalué la capacité à traiter et à intégrer les informations sensorielles avant (4 ans) et après (8-10 ans) la période de transition comparativement aux adultes. Dans la deuxième et la troisième étude, nous avons également évalué le traitement et l’intégration des informations sensorielles chez les patients atteints de désordres des noyaux gris centraux. La deuxième étude portera spécifiquement sur les adolescents atteints du SGT et la troisième, sur la MH avant et après l’apparition des symptômes cliniques. En somme, les résultats de la première étude ont démontré que la performance des enfants est affectée de façon similaire par les différentes conditions sensorielles avant et après la période de transition. Toutefois, le profil de développement des mécanismes responsables des ajustements posturaux de l’axe antéropostérieur est plus précoce comparativement à ceux de l’axe médiolatéral. Ainsi, nos résultats ne supportent pas l’hypothèse de la période de recalibration des systèmes sensoriels pendant cette période ontogénétique mais suggèrent que la période de transition peut être expliquée par la maturation précoce des mécanismes d’ajustements posturaux dans l’axe antéropostérieur. Dans l’ensemble, les résultats de nos études chez les populations atteintes de désordres des noyaux gris centraux (MH et SGT) démontrent non seulement qu’ils ont des déficits posturaux mais également que les ajustements posturaux dans les deux axes sont affectés par les conditions sensorielles. Pour la première fois, nos études démontrent des déficits globaux de traitements et d’intégration sensorielle accentués pour les signaux proprioceptifs. Ces résultats sont similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson. De plus, les adolescents atteints du SGT éprouvent également des troubles posturaux marqués dans la condition visuelle ce qui suggère des déficits d’intégrations visuelles et/ou multimodaux.

¿Por qué se equivocó Huntington? Las limitaciones en el choque de las civilizaciones

El énfasis en el choque de civilizaciones refuerza la tendencia a pasar por alto las causas políticas y socioeconómicas que explican la conducta y las acciones de algunos musulmanes como una reacción irracional antes que una respuesta a políticas

La disfagia en la enfermedad de Huntington : propuesta de intervenci??n logop??dica

Resumen en ingl??s

Microglial activation correlates with severity in Huntington disease: a clinical and PET study

Background: Huntington disease ( HD) is characterized by the progressive death of medium spiny dopamine receptor bearing striatal GABAergic neurons. In addition, microglial activation in the areas of neuronal loss has recently been described in postmortem studies. Activated microglia are known to release neurotoxic cytokines, and these may contribute to the pathologic process. Methods: To evaluate in vivo the involvement of microglia activation in HD, the authors studied patients at different stages of the disease using [ C-11]( R)-PK11195 PET, a marker of microglia activation, and [ C-11] raclopride PET, a marker of dopamine D2 receptor binding and hence striatal GABAergic cell function. Results: In HD patients, a significant increase in striatal [ C-11]( R)-PK11195 binding was observed, which significantly correlated with disease severity as reflected by the striatal reduction in [ C-11] raclopride binding, the Unified Huntington's Disease Rating Scale score, and the patients' CAG index. Also detected were significant increases in microglia activation in cortical regions including prefrontal cortex and anterior cingulate. Conclusions: These [ C-11]( R)-PK11195 PET findings show that the level of microglial activation correlates with Huntington disease ( HD) severity. They lend support to the view that microglia contribute to the ongoing neuronal degeneration in HD and indicate that [ C-11]( R)-PK11195 PET provides a valuable marker when monitoring the efficacy of putative neuroprotecting agents in this relentlessly progressive genetic disorder.

Health-related quality of life in Huntington's disease: a comparison of two generic instruments, SF-36 and SIP

Whereas several clinical endpoints in monitoring the response to treatment in patients with Huntington's disease (HD) have been explored, there has been a paucity of research in the quality of life in such patients. The aim of this study was to validate the use of two generic health-related quality of life instruments (the Short Form 36 health survey questionnaire [SF-36] and the Sickness Impact Profile [SIP]) and to evaluate their psychometric properties. We found that both instruments demonstrated acceptable convergent validity and reliability for patients and carers. However, there was an advantage in using the SF-36 because of its more robust construct validity and test-retest reliability; furthermore, motor symptoms appeared to influence some strictly nonmotor dimensions of the SIP. On a pragmatic level, the SF-36 is shorter and quicker to administer and, therefore, easier for patients at various stages of the disease to complete. Thus, the SF-36 would appear to be the recommended instrument of choice for patients with HD and their carers, although further work needs to be done to investigate the sensitivity of this instrument longitudinally. (C) 2004 Movement Disorder Society.

Huntington's disease patients have selective problems with insight

The objective of this study was to determine insight in patients with Huntington's disease (HD) by contrasting patients' ability to rate their own behavior with their ability to rate a person other than themselves. HD patients and carers completed the Dysexecutive Questionnaire (DEX), rating themselves and each other at two time points. The temporal stability of these ratings was initially examined using these two time points since there is no published test-retest reliability of the DEX with this Population to date. This was followed by a comparison of patients' self-ratings and carer's independent ratings of patients by performing correlations with patients' disease variables, and in exploratory factor analysis was conducted on both sets of ratings. The DEX showed good test-retest reliability, with patients consistently and persistently underestimating the degree of their dysexecutive behavior, but not that of their carers. Patients' self-ratings and caters' ratings of patients both showed that dysexecutive behavior in HD can be fractionated into three underlying components (Cognition, Self-regulation, Insight), and the relative ranking of these factors was similar for both data sets. HD patients consistently underestimated the extent of only their own dysexecutive behaviors relative to carers' ratings by 26%, but were similar in ascribing ranks to the components of dysexecutive behavior. (c) 2005 Movement Disorder Society.

Pseudo-neglect in Huntington's disease correlates with decreased angular gyrus density

Visuospatial attentional bias was examined in Huntington's disease (HID) patients with mild disease, asymptomatic gene-positive patients and controls. No group differences were found on the grey scales task (which is a non-motor task of visuospatial attentional bias), although patients' trinucleotide (CAG) repeat length correlated with increasing leftward bias. On the line bisection task, symptomatic patients made significantly larger leftward bisection errors relative to controls, who showed the normal slight degree of leftward error (pseudo-neglect). The asymptomatic group showed a trend for greater leftward error than controls. A subset of participants went on to have structural MRI, which showed a correlation between increased leftward error on the line bisection task and reduced density in the angular gyrus area (BA39) bilaterally. This finding is consistent with recent literature suggesting a critical role for the angular gyrus in the lateralization of visuospatial attention.