Azaarene cis-dihydrodiol-derived 2,2 '-bipyridine ligands for asymmetric allylic oxidation and cyclopropanation

Biphenyl dioxygenase-catalysed cis-dihydroxylation of 2-chloroquinoline, 2-chloro-3-methylquinoline and 2-chloro-6-phenylpyridine substrates yielded the corresponding enantiopure cis-dihydrodiols; enantiopure 2,2'-bipyridines, synthesised in four steps from 2-chloroquinoline, proved to be efficient chiral ligands in catalytic asymmetric allylic oxidation and cyclopropanation reactions of alkenes.

Asymmetric cyclopropanation via catalysts incorporating the 1,4-diol ligands and the newly designed dioxaborolane /

The development of new methodology for the asymmetric synthesis of chiral organic compounds is a major focus in modem organic chemistry. The use of chiral catalysts is replacing chiral auxiliaries as a new tool for synthetic chemists. An efficient chiral catalyst allows for large quantities of optically active product to be obtained on use of relatively small amount of enantiopure material, without the need for the removal and recovery of a chiral auxiliary. Furthermore, the most practical catalytic methods utilize an inexpensive and readily available chiral ligand that can provide high and predictable enantioselectivity across a wide range of substrates. In our project, two type of versatile, upgraded chiral ligands have been designed and synthesized. Their application in Simmons-Smith type cyclopropanation is investigated, and the pleasing results suggest that they are the potential catalytic enantioselective candidates to build C-C bonds.

Sels de tétraarylphosphonium : synthèse et application à la synthèse de la (–)-coniine ; capacité trans-directrice du groupement amide en cyclopropanation d’oléfines

Le développement ainsi que l’amélioration des différentes techniques de purification sont des défis importants pour la chimie d’aujourd’hui. Certaines des méthodes actuelles, tel que le greffage d’un réactif sur un support solide permettant d’accéder à un produit pur par simple filtration du milieu, comportent toutefois certains inconvénients. En effet, les propriétés de solubilité de ces polymères rendent la mise en œuvre des réactions plus difficiles. C’est dans ce contexte que le groupe du Pr. Charette a rapporté l’utilisation de réactifs liés à un sel de tétraarylphosphonium (TAP). Ces sels peuvent être solubilisés dans un solvant tel que le dichlorométhane et aisément retirés du milieu réactionnel par précipitation à l’aide d’éther diéthylique (Chapitre 1). L’un des objectifs de cette thèse a donc été lié à la découverte de deux méthodes complémentaires qui, jusqu’à présent, sont considérées comme des méthodes de choix pour la synthèse des sels de TAP fonctionnalisés (Chapitre 2). L’une d’entre elles est utilisée par Soluphase inc., une entreprise qui commercialise ces sels de TAP. L’efficacité des sels en tant que support dans la synthèse de petites molécules a été démontrée lors de la synthèse d’un produit naturel, la (–)-coniine (Chapitre 3). L’isolement des intermédiaires synthétiques instables par simple précipitation à l’aide d’un support de TAP a permis de rendre cette synthèse plus efficace que celle déjà connue. Dans le deuxième volet de cette thèse, plusieurs problèmes reliés à la synthèse de dérivés cyclopropaniques 1,1-disubstitués ont été étudiés. Ces derniers font partie intégrale de plusieurs produits naturels et de médicaments. Cependant, leur formation par une réaction de cyclopropanation d’alcènes utilisant des réactifs diazoïques possédant deux groupements de type accepteur n’est pas tâche facile (Chapitre 4). En effet, cette réaction souffre d’un faible contrôle diastéréosélectif. Par le fait même, très peu de méthodologies de synthèse ont rapporté l’utilisation de ce type de réactifs diazoïques dans des réactions de cyclopropanation stéréosélectives. L’étude du mécanisme de la réaction de cyclopropanation catalysée au Rh(II) a proposé des indices favorisant un modèle ayant des précédents dans la littérature (Chapitre 5). Ces études nous ont mené à la découverte de la «capacité trans-directrice» du groupement amide lors des réactions de cyclopropanation d’oléfines. Nous avons donc utilisé cette propriété afin de résoudre plusieurs problèmes rencontrés dans la littérature. Nous avons montré qu’elle permet l’accès à des dérivés cyclopropaniques possédant deux groupements carboxyliques géminaux avec des sélectivités élevées (Chapitre 6). Ces produits étaient accessibles que par des séquences synthétiques nécessitant plusieurs étapes. De plus, nous avons démontrés que ces nouveaux dérivés cyclopropaniques sont des outils synthétiques fort utiles dans la synthèse de produits naturels d’intérêt biologique. Cette formidable «capacité trans-directrice» du groupement amide nous a permi de résoudre le problème de la synthèse asymétrique de dérivés carboxyliques α-cyano cyclopropaniques (Chapitre 7). De plus, ce projet nous a menées à la découverte de l’effet de divers additif achiraux permettant d’augmenter la sélectivité dans certaines réactions. Cette réaction possède une vaste étendue et l’utilité de ces nouveaux dérivés cyclopropaniques a été démontrée par plusieurs transformations de groupements fonctionnels.

Synthèse énantiosélective du [7]hélicène à l’aide de la réaction de fermeture de cycle par métathèse d’oléfine asymétrique et synthèse de binaphtols via une réaction de couplage oxydatif

L’intérêt pour les hélicènes s’est accru au fur et à mesure que de nouvelles applications pour ce genre de molécules ont été découvertes. Par contre, la recherche dans ce domaine a été limitée par le petit nombre de voies de synthèse de ces molécules, la plupart nécessitant une étape de résolution ou de séparation des énantiomères par HPLC à la fin de la synthèse. Le présent projet de recherche propose d’utiliser la réaction de fermeture de cycle asymétrique par métathèse d’oléfines (asymmetric ring closing metathesis, ARCM) pour effectuer une synthèse d’hélicène à la fois catalytique et énantiosélective. La synthèse énantiosélective du [7]hélicène a été effectuée à l’aide d’une résolution cinétique du précurseur racémique. Au cours de cette synthèse, nous avons été en mesure de démontrer l’efficacité de différents catalyseurs de métathèse chiraux en plus de démontrer l’effet de l’ajout de simples oléfines comme additifs à la réaction. De plus, nous avons formulé une hypothèse expliquant cet effet à l’aide du mécanisme de la réaction. Finalement, nous avons aussi montré l’effet du changement de solvant sur la sélectivité de la réaction. Au cours de ces travaux, nous avons également développé une nouvelle méthode de synthèse de binaphtols à l’aide d’une réaction de couplage oxydatif impliquant un catalyseur de cuivre. À l’aide d’études de réactivité, nous avons été en mesure de démontrer que le métal portait deux ligands N-hétérocycliques (NHC). Nous avons aussi observé que le catalyseur favorisait la formation de binaphtol non symétrique avec un groupement naphtol avec une densité électronique élevée et un autre groupement naphtol avec une faible densité électronique.

Synthèse totale de la (+)-Désoxygaliéllalactone et les N-tosyloxycarbamates comme source de nitrènes pour l'aziridination énantiosélective des styrènes

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Synthèse de nouveaux ligands hémilabiles chiraux : application à la synthèse énantiosélective

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Synthèse énantiosélective d'alpha-iodophosphonates et étude de leur réactivité

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Hydrolyse assistée par micro-ondes : synthèse de cystéines a-substituées sur échelle multi-grammes; Synthèse catalytique énantiosélective d’alkylidènecyclopropanes 1,1-di-accepteurs

Le présent mémoire est subdivisé en deux principaux sujets. Le premier porte sur le développement d’une hydrolyse de thiazolidines assistée par micro-ondes en vue d’obtenir des cystéines a-substituées. Le second est axé sur le développement d’une méthodologie pour la synthèse catalytique énantiosélective d’alkylidènecyclopropanes 1,1-di-accepteurs. Dans un premier temps, les rôles et les utilités des acides aminés quaternaires, plus spécifiquement des cystéines a-substituées, seront abordés, puis une revue des différentes méthodes énantiosélectives pour accéder à ces unités sera effectuée. Par la suite, le développement d’une méthode rapide et efficace d’hydrolyse sous irradiation aux micro-ondes de thiazolines sera présenté. Finalement, les études menant à l’application de cette méthode à la synthèse de cystéines -substituées sur grande échelle au moyen de réacteurs en écoulement dynamique et à haut criblage seront détaillées. Dans la seconde partie, les applications ainsi que les synthèses générales des alkylidènecyclopropanes en synthèse organique seront décrites. Plus particulièrement, les applications spécifiques des alkylidènecyclopropanes 1,1-di-accepteurs ainsi que leurs synthèses seront traitées de manière exhaustive. Par la suite, le développement d’une méthodologie énantiosélective catalytique pour la synthèse d’alkylidènecyclopropanes 1,1-di-accepteurs sera présenté. L’extension de cette méthodologie à la synthèse de dérivés cyclopropanes et cyclopropènes, ainsi que l’application de réactions stéréospécifiques pour les alkylidènecyclopropanes 1,1-di-accepteurs seront brièvement discutées.

Études vers la synthèse totale du cylindrocyclophane F et Synthèse d’hétérocycles azotés fluorescents

Dans ce mémoire, deux principaux sujets seront présentés. Nos efforts se sont d’abord tournés vers la synthèse du cylindrocyclophane F, un [7,7]-paracyclophane naturel, puis vers l’élaboration d’une nouvelle classe d’hétérocycles fluorescents. Premièrement, la cyclopropanation, une des étapes clés de la synthèse du cylindrocyclophane F, ainsi qu’une nouvelle voie de synthèse passant par une réaction de cyclopropénation ont été revisitées. La possibilité d’employer une méthode de macrocyclisation, incluant une réaction de couplage de Suzuki sur deux centres sp3, a ensuite été étudiée sur un substrat modèle. Deuxièmement, la synthèse de benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizines à partir de N-[(6-bromo-2-pyridinyl)méthyl]benzamides a été développée. Dans un premier temps, le tandem cyclodéshydratation/aromatisation effectué en présence de 2-méthoxypyridine a été optimisé afin d’obtenir la 5-bromo-3-phénylimidazo[1,5-a]pyridine. Puis, une arylation intramoléculaire en présence d’une quantité catalytique d’un complexe de palladium a permis d’obtenir l’hétérocycle fusionné désiré. Les propriétés photochimiques de cette nouvelle classe d’hétérocycles seront aussi présentées.

Asymmetric cyclopropanation of conjugated cyanosulfones using a novel cupreine organocatalyst: rapid access to d3-amino acids

An organocatalytic asymmetric synthesis of a novel, highly functionalised cyclopropane system furnished with versatile substituents and containing a quaternary centre is described. The process utilises a new bifunctional catalyst based on the cinchona alkaloid framework and the products made using this catalyst were obtained as single diastereoisomers, with very high enantioselectivities (up to 96% ee). We have also demonstrated that these resulting cyclopropanes are very useful synthetic intermediates to interesting products, such as the difficult to access d3-amino acids.

Chemoselective and stereoselective lithium carbenoid mediated cyclopropanation of acyclic allylic alcohols

The reaction of geraniol with different lithium carbenoids generated from n-BuLi and the corresponding dihaloalkane has been evaluated. The reaction occurs in a chemo and stereoselective manner, which is consistent with a directing effect from the oxygen of the allylic moiety. Furthermore, a set of polyenes containing allylic hydroxyl or ether groups were chemoselectively and stereoselectively converted into the corresponding gemdimethylcyclopropanes in one single step in moderate to good yields mediated by a lithium carbenoid generated in situ by reaction of n-BuLi and 2,2-dibromopropane.

Asymmetric cyclopropanation of olefins catalysed by Cu(I) complexes of chiral pyridine-containing macrocyclic ligands (Pc-L*)

The synthesis and characterisation of copper(I) complexes of chiral pyridine-containing macrocyclic ligands (Pc-L*) and their use as catalysts in asymmetric cyclopropanation reactions are reported. All ligands and metal complexes were fully characterised, including crystal structures of some species determined by X-ray diffraction on single crystals. This allowed characterising the very different conformations of the macrocycles which could be induced by different substituents or by metal complexation. The strategy adopted for the ligand synthesis is very flexible allowing several structural modifications. A small library of macrocyclic ligands possessing the same donor properties but with either C-1 or C-2 symmetry was synthesized. Cyclopropane products with both aromatic and aliphatic olefins were obtained in good yields and enantiomeric excesses up to 99%.

Enantiospecific total synthesis of ent-10, 11-thapsan-10-ol

First enantiospecific total synthesis of optical antipode of the sesquiterpene 10,11-epoxythapsan-10-ol has been described. (R)-Carvone has been employed as the chiral starting material and a combination of intramolecular alkylation and Criegee fragmentation are employed for intramolecular stereospecific transfer of the chirality. An intramolecular diazoketone cyclopropanation and regioselective cyclopropane ring cleavage reactions have been employed for the creation of the three requisite contiguous quaternary carbon atoms.