1000 resultados para stress des soignants
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Les diffrents mcanismes de rgulation posttranscriptionnelle de lexpression des gnes sont de plus en plus reconnus comme des processus essentiels dans divers phnomnes physiologiques importants, comme la prolifration cellulaire et la rponse aux dommages lADN. Deux des protines impliques dans ce type de rgulation sont Staufen1 (Stau1) et Staufen2 (Stau2). Elles sont des protines de liaison lARN double brin qui contribuent au transport de lARN messager (ARNm), au contrle de la traduction, lpissage alternatif et sont responsables de la dgradation de certains ARNm spcifiques. Les protines Staufen peuvent en effet sassocier des ARNm bien prcis, dautant plus que, majoritairement, Stau1 et Stau2 ne se retrouvent pas en complexe avec les mmes cibles. De nombreuses vidences rcentes montrent limplication de divers mcanismes de rgulation posttranscriptionnelle dans la rponse aux dommages lADN, plusieurs protines de liaison lARN y participant dailleurs. De faon importante, cette rponse dicte un ou plusieurs destin(s) la cellule qui doit ragir la suite de dommages lintgrit de son ADN: rparation de lADN, arrt de la prolifration cellulaire, apoptose. Nous avons donc fait lhypothse que lexpression de Stau1 et/ou de Stau2 pourrait tre affecte en rponse un stress gnotoxique, ce qui pourrait avoir comme consquence de moduler lexpression et/ou la stabilit de leurs ARNm cibles. De mme, notre laboratoire a rcemment observ que lexpression de Stau1 varie pendant le cycle cellulaire, celle-ci tant plus leve jusquau dbut de la mitose (promtaphase), puis elle diminue alors que les cellules compltent leur division. Par consquent, nous avons fait lhypothse que Stau1 pourrait lier des ARNm de faon diffrentielle dans des cellules bloques en promtaphase et dans des cellules asynchrones. Dun ct, en employant la camptothcine (CPT), une drogue causant des dommages lADN, pour traiter des cellules de la ligne de cancer colorectal HCT116, nous avons observ que seule lexpression de Stau2 est rduite de faon considrable, tant au niveau de la protine que de lARNm. Lutilisation dautres agents cytotoxiques a permis de confirmer cette observation initiale. De plus, nous avons constat que lexpression de Stau2 est touche mme dans des conditions nengendrant pas une rponse apoptotique, ce qui suggre que cette dpltion de Stau2 est possiblement importante pour la mise en place dune rponse approprie aux dommages lADN. Dailleurs, la surexpression de Stau2 conjointement avec le traitement la CPT entrane un retard dans linduction de lapoptose dans les cellules HCT116. Nous avons aussi montr que la diminution de lexpression de Stau2 est due une rgulation de sa transcription en rponse au stress gnotoxique, ce pourquoi une rgion minimale du promoteur putatif de Stau2 est ncessaire. galement, nous avons identifi que le facteur de transcription E2F1, couramment impliqu dans la rponse aux dommages lADN, peut contrler lexpression de Stau2. Ainsi, E2F1 permet une augmentation de lexpression de Stau2 dans des cellules non traites, mais cette hausse est abolie dans des cellules traites la CPT, ce qui suggre que la CPT pourrait agir en inhibant lactivation transcriptionnelle de Stau2 par E2F1. Enfin, nous avons observ que certains ARNm associs Stau2, et codant pour des protines impliques dans la rponse aux dommages lADN et lapoptose, sont exprims diffremment dans des cellules traites la CPT et des cellules non traites. Dun autre ct, nous avons identifi les ARNm associs Stau1 lors de la promtaphase, alors que lexpression de Stau1 est son niveau le plus lev pendant le cycle cellulaire, grce une tude grande chelle de micropuces dADN dans des cellules HEK293T. Nous avons par la suite confirm lassociation entre Stau1 et certains ARNm dintrts, donc codant pour des protines impliques dans la rgulation de la prolifration cellulaire et/ou le droulement de la mitose. Une comparaison de la liaison de ces ARNm Stau1 dans des cellules bloques en promtaphase par rapport des cellules asynchrones nous a permis de constater une association prfrentielle dans les cellules en promtaphase. Ceci suggre une augmentation potentielle de la rgulation de ces ARNm par Stau1 ce moment du cycle cellulaire. Les donnes prsentes dans cette thse indiquent vraisemblablement que la rgulation posttranscriptionnelle de lexpression gnique contrle par les protines Staufen se fait en partie grce la modulation de lexpression de Stau1 et de Stau2 en fonction des conditions cellulaires. Nous envisageons alors que cette variation de lexpression des protines Staufen ait des consquences sur des sous-ensembles dARNm auxquels elles sont lies et que de cette faon, elles jouent un rle pour rguler des processus physiologiques essentiels comme la rponse aux dommages lADN et la progression dans le cycle cellulaire.
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Les kinines sont des peptides vasoactifs et des neuromdiateurs centraux impliqus dans un bon nombre de processus biologiques et inflammatoires. Elles agissent sur deux types de rcepteurs (R) coupls aux protines G, le RB2 constitutif et le RB1 qui est induit par le stress oxydatif et les cytokines pro-inflammatoires via le facteur de transcription nuclaire, le NF-kB. Le RB1 est un puissant activateur de la iNOS et il augmente son expression chez le rat insulino-rsistant. Dans ce modle de rats soumis une dite riche en D-glucose, un traitement dune semaine avec un antagoniste non peptidique du RB1, le SSR240612, renverse la plupart des complications diabtiques. Ces travaux nous mnent mettre lhypothse que la iNOS contribue aux effets dltres du RB1 chez le rat insulino-rsistant. Nous avons donc valu les effets dun traitement prolong dune semaine soit avec le 1400W (1 mg/kg x 2 fois/jour), un inhibiteur slectif de la iNOS, ou avec le Mergetpa (1mg/kg x 2 fois/jour), un inhibiteur non slectif de la carboxypeptidase M (CPM) qui supprime la formation dagonistes du RB1. Ces deux traitements devraient reproduire les effets bnfiques de lantagoniste du RB1 (SSR240612). En effet, le 1400W et le Mergetpa corrigent lhyperglycmie, la rsistance linsuline (lindice HOMA), lallodynie au froid et lexpression de plusieurs marqueurs de linflammation (Cox-2, iNOS, RB1, IL-1, anion superoxyde). Ces rsultats confirment la contribution de la iNOS dans les effets dltres du RB1 chez le rat insulino-rsistant. Dans un autre volet, ce mmoire vise mieux comprendre limpact de linhibition du RB1 par le SSR240612 (10 g/g/jour) combin ou pas avec le Pioglitazone (1.6 mg/g/jour) (un anti-diabtique de la famille des thiazolidinediones, le TZD) dans un modle de diabte de type 2 associ lobsit chez la souris C57BL/6J soumise une dite riche vi en gras pendant vingt semaines. Un traitement pendant deux semaines avec le TZD corrige lintolrance au glucose et rduit les taux plasmatiques dinsuline alors que le SSR na pas deffet. Les traitements combins du TZD avec le SSR corrigent davantage la perte de la sensibilit linsuline et rduisent les taux plasmatiques de leptine. Les rsultats obtenus suggrent que le SSR napporte pas leffet bnfique souhait, dans ce modle avanc de diabte de type 2, contrairement au modle des rats insulino-rsistants (pr-diabtiques).
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La douleur est une exprience multidimensionnelle comportant des aspects sensoriels, motionnels et cognitifs. Thoriquement, des mthodes de mesures comportementales, physiologiques, neurophysiologiques et sensorielles peuvent quantifier la douleur. Peu dtudes ont tudi la validation des mesures utilises en mdecine vtrinaire. La recherche combine les travaux de Matrise et de Doctorat, traite en partie de la validit de mthodes. Dans cet objectif, nos travaux de recherche tudiaient la validit de mthodes comportementales, physiologiques et neurophysiologiques usuelles pour la mesure de la douleur en comparant les expressions de douleur (vache et chien) chez des animaux contrle par comparaison des animaux sous analgsie prventive ou sous traitement curatif suivant une douleur induite par chirurgie (modles de douleur viscrale bovine ou orthopdique canine) ou cause par une maladie naturelle (arthrose canine). Une premire tude comparait les mesures de la douleur entre les vaches du groupe placebo et celles sous analgsie postopratoire sur une dure de 21 jours suivant linduction dune douleur viscrale chronique. Les vaches du groupe placebo ont prsent une plus forte sensibilit la douleur et une diminution de la noradrnaline et de la transthyrtine mesures dans le liquide crbro-spinal, une diminution de lactivit motrice (AM) (moindre que dans les groupes avec analgsie), de lagitation enregistre par vido-analyse et une augmentation du stress selon la mesure de lactivit lectrodermique (AED). Les mthodes dintrt identifies taient les marqueurs spinaux, la mesure de la sensibilisation, de comportements par vido-analyse et de lAM par bio-tlmtrie. En utilisant des mthodes semblables celles prcdemment dcrites, deux tudes exprimentales de douleur orthopdique ont t ralises afin de comparer les rponses la douleur entre des chiens traits avec une analgsie prventive (opiodes et anti-inflammatoires, tude #2) ou un biphosphonate (tiludronate, tude #3) par comparaison des chiens contrles. Seules les chelles de douleur taient diffrentes entre les tudes de recherche. Pour ltude #2, les ii chiens sous analgsie ont prsent de plus faibles scores de douleur mesurs avec lchelle de douleur nomme 4A-VET et ceci simultanment une faible rponse de lAED une heure aprs la chirurgie de trochloplastie. La frquence du comportement spontan de la marche avec plein appui de la patte opre mesure laide de la vido-analyse augmentait chez les chiens sous analgsie prventive 24 heures aprs la chirurgie. Ltude #3 dmontrait surtout lapparition de sensibilisation centrale ( la fois par lvaluation sensorielle quantitative et les marqueurs spinaux) chez les chiens contrle, 56 jours aprs linduction darthrose chirurgicale. Ainsi, les chiens traits avec le tiludronate ont prsent une diffrence sur la substance P et la transthyrtine crbro-spinale, une diminution de la sensibilisation priphrique, plus dappui de la patte opre lors de la marche selon la mesure du pic de force verticale (PFV), une augmentation de la frquence de la marche avec plein appui de la patte opre. La sensibilisation centrale tait associe la diminution de PFV, et une augmentation de lAED et du comportement spontan de la marche avec plein appui de la patte opre. Pour ltude #4, la validit et la sensibilit des mthodes ont t values dans une condition darthrose naturelle chez des chiens traits avec une dite enrichie en moule verte, un produit ayant des effets anti-inflammatoires et chondroprotecteurs attendus. Les chiens traits prsentaient une diminution des scores de douleur via lchelle nomme CSOM, une augmentation de PFV et une augmentation de lAM. Dans lensemble, les rsultats confirment que la vido-analyse valuait la douleur de faon objective et pour des modles diffrents de douleur et les marqueurs spinaux sont prometteurs. Le PFV tait spcifique de la douleur orthopdique. La sensibilisation tait prsente lors de douleur pathologique. LAED nest pas valide pour la mesure de la douleur. La baisse dAM suggrerait un comportement de douleur. Les tudes taient exploratoires pour les chelles de douleur en raison de leur niveau (dbutant) de dveloppement et du manque dinformations sur les qualits mtrologiques de ces mesures.
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Rapport acadmique prsent la Facult des arts et des sciences en vue de lobtention du grade de M. Sc. en criminologie, option intervention
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Les rsultats ont t analyss l'aide du logiciel SPSS
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Il est ce jour bien tabli que la rgulation de lexpression gnique dpend en grande partie des vnements post-transcriptionnels et que la traduction des ARNm tient un rle de premier plan dans ces processus. Elle est particulirement importante pour dfinir le protome, maintenir lhomostasie et contrler la croissance et la prolifration cellulaire. De nombreuses pathologies humaines telles que le cancer dcoulent de drglements de la synthse protique. Ceci souligne limportance dune meilleure comprhension des mcanismes molculaires contribuant au contrle de la traduction des ARNm. Le facteur dinitiation eIF4E est essentiel la traduction et son activit est rgule par ses partenaires protiques dont font partie les protines 4E-BP et 4E-T. Les voies de signalisation PI3K/mTOR et MAPK qui sont fortement impliques dans ltiologie du cancer, contrlent la traduction en modulant lactivit deIF4E via linhibition des protines 4E-BP et la localisation de 4E-T. Afin damliorer notre comprhension des mcanismes rgulant la traduction des ARNm, nous avons utilis plusieurs approches. Tout dabord, nous avons caractris les mcanismes par lesquels le complexe mTORC1 est activ en rponse aux facteurs de croissance et avons dtermin que la kinase RSK, en aval de la voie Ras/ERK, contrle directement lactivit de mTORC1 en phosphorylant Raptor, la sous-unit rgulatrice du complexe mTORC1. Par ailleurs, nous nous sommes intresss au rle jou par mTORC1 dans linitiation de la traduction. Pour cela, nous avons ralis un criblage protomique dans le but didentifier de nouveaux facteurs sous le contrle de mTORC1 qui participent activement la traduction. Ces travaux ont ainsi permis lidentification de la protine de liaison lARN LARP1 comme effecteur majeur de la traduction des ARNm et de la croissance cellulaire en aval de mTORC1. Finalement, notre tude de leffet du stress oxydant dans la rpression de la traduction nous a permis de montrer que la kinase JNK contrle la localisation du rpresseur 4E-T au sein des P-bodies, qui sont des granules cytoplasmiques concentrant des ARNm non traduits et des facteurs de la dgradation des ARNm. Nos travaux ont donc abouti la dcouverte de mcanismes molculaires cruciaux impliqus dans la rgulation de la traduction des ARNm et de la synthse protique. Ces derniers tant largement impliqus dans la prolifration cellulaire et la croissance tumorale, nos recherches ouvrent sur un champ dinvestigation plus large pour le dveloppement de nouvelles molcules anti-cancreuses.
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Une rcente thorie de la mmoire a propos que lorsqu'un souvenir dj bien consolid est ractiv, il redevient labile et susceptible aux modifications avant d'tre restabilis (reconsolid) en mmoire long terme. Ce nouveau modle rfute le modle classique de la consolidation qui propose qu'une fois consolids, les souvenirs soient permanents et donc rsistants aux effets des agents amnsiques. Les tudes validant la thorie de la reconsolidation abondent chez les animaux, mais encore peu d'tudes ont t ralises chez les humains. L'objectif de cette thse est de vrifier, dans une population de sujets sains et de sujets souffrant de trouble de stress post-traumatique (TSPT), l'efficacit d'un agent pharmacologique, le propranolol (un -bloquant noradrnergique) attnuer des souvenirs motionnels nouvellement acquis ou dj bien consolids. Plus spcifiquement, nous avons men un essai clinique contrl double insu chez des sujets sains en leur administrant du propranolol (vs du placebo) lors de l'acquisition d'un nouveau souvenir et une semaine plus tard, lors de sa ractivation. L'objectif du premier article tait d'valuer l'efficacit du propranolol diminuer la consolidation et la reconsolidation d'un souvenir motionnel. Par ailleurs, puisque les tudes chez les animaux ont dmontr que ces deux processus mnsiques s'effectuent l'intrieur d'une fentre temporelle prcise, le moment de l'administration du propranolol fut pris en considration. Les rsultats ont dmontr que le propranolol est en mesure de diminuer la consolidation et la reconsolidation d'une histoire motionnelle tel que dmontr par un pourcentage de bonnes rponses plus faible que le groupe contrle lors des rappels. Toutefois, pour que cet effet soit observ, le propranolol doit tre administr une heure avant la prsentation des stimuli, pour la consolidation et une heure avant leur ractivation, pour la reconsolidation. En outre, les tudes portant sur la consolidation et la reconsolidation chez les animaux et chez les humains obtiennent parfois des rsultats contradictoires. Ceci pourrait s'expliquer par le type de stimuli utilis. Ainsi, l'objectif du second article tait de prciser quel type d'information est le plus susceptible d'tre affect par le propranolol lors de son acquisition (consolidation) et lors de sa ractivation (reconsolidation). Pour ce faire, les lments de l'histoire motionnelle ont t diviss en fonction de leur valence (motionnel ou neutre) et de leur centralit (central ou priphrique). Les rsultats ont dmontr le propranolol affecte l'ensemble des informations centrales lors du blocage de la consolidation, mais qu'il affecte plus spcifiquement les lments motionnels centraux lors de la reconsolidation. Notre groupe ayant prcdemment dmontr que le traitement avec le propranolol est en mesure de rduire les symptmes de TSPT chez une population clinique, nous nous sommes interrogs sur son efficacit diminuer la mmoire implicite d'un vnement traumatique. Le propranolol a t administr aux participants 6 reprises (une fois par semaine sur une priode de 6 semaines) lors de la ractivation de leur trauma. Les rsultats ont rvl que le traitement avec le propranolol est en mesure de diminuer la rponse psychophysiologique des participants l'coute du compte rendu de leur trauma une semaine et 4 mois suivant la fin du traitement. En somme, cette thse dmontre que le propranolol est en mesure de bloquer la consolidation et la reconsolidation de souvenirs motionnels chez l'humain lorsqu'il est administr une heure avant l'acquisition ou la ractivation des souvenirs. Il arrive en outre attnuer un souvenir dclaratif motionnel chez des sujets sains, mais galement un souvenir implicite chez des sujets souffrant de TSPT. Ainsi, ces rsultats ouvrent la voie la cration de nouveaux traitements pour les psychopathologies ayant comme tiologie un souvenir motionnel intense.
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Problmatique : Depuis bientt deux dcennies, la Rpublique Dmocratique du Congo (RDC) est le territoire dun conflit arm qui, selon lInternational Rescue Commite, aurait occasionn plus de 3 millions de dcs et autant de dplacs internes. Plusieurs rapports font galement cas des nombreux actes de violence sexuelle (les viols, les mutilations, lesclavage, lexploitation sexuelle, etc.) commis envers les filles, les femmes et dans une moindre ampleur les hommes. Sil existe un consensus sur le ct barbare des actes de violence sexuelle lis aux conflits arms, rares sont les tudes qui ont valu leurs consquences sur la sant reproductive des survivantes surtout en termes dissues telles que les fistules, les douleurs pelviennes chroniques (DPC), le dsir de rapports sexuels, le dsir denfant et le dsir dinterruption de la grossesse issue de tels actes. Par ailleurs, mme si la sant mentale des populations en zones de conflit reprsente un sujet dintrt, limpact spcifique de la violence sexuelle lie au conflit sur la sant mentale des survivantes a t peu tudi. De plus, ces travaux sintressent aux effets de la violence sexuelle lie au conflit sur la sant mentale et sur la sant reproductive sparment et ce, sans valuer les relations qui peuvent exister entre ces deux dimensions qui, pourtant, sinfluencent mutuellement. Aussi, limpact social de la violence sexuelle lie au conflit, ainsi que la contribution des normes socioculturelles aux difficults que rencontrent les survivantes, a t peu tudi. Pourtant, limpact social de la violence sexuelle lie au conflit peut permettre de mieux comprendre comment lexprience dun tel acte peut affecter la sant mentale. Enfin, aucune tude na valu les effets de la violence sexuelle lie au conflit en la comparant la violence sexuelle non lie au conflit (VSNLC). Pourtant, il est reconnu qu de nombreux gards, la violence sexuelle lie au conflit est bien diffrente de la VSNLC puisquelle est perptre avec lintention de crer le maximum deffets adverses pour la victime et sa communaut. Objectifs : Les objectifs poursuivis dans cette thse visent : 1) valuer les effets de la violence sexuelle lie au conflit sur la sant reproductive; 2) valuer les effets de la violence sexuelle lie au conflit sur la sant mentale en termes de svrit des symptmes de stress posttraumatique (PTSD), de svrit des symptmes de dtresse psychologique et de probabilit de souffrir de troubles mentaux communs (TMC); 3) valuer la contribution des troubles physiques de sant reproductive, en particulier les fistules et les douleurs pelviennes chroniques (DPC), aux effets de la violence sexuelle lie au conflit sur la sant mentale; 4) valuer la contribution de ltat de sant mentale aux effets de la violence sexuelle lie au conflit sur le dsir de rapports sexuels et le dsir denfant; et 5) tudier limpact de la violence sexuelle lie au conflit sur le plan social ainsi que la contribution des normes socioculturelles ses effets adverses et la faon dont ces effets pourraient leur tour influencer la sant des femmes et leur relation avec lenfant issu de lacte de violence sexuelle subi. Mthodologie : Un devis mixte de nature convergente a permis de collecter des donnes quantitatives auprs de lensemble des participantes (tude transversale) et des donnes qualitatives sur un nombre plus restreint de femmes (tude phnomnologique). Une tude transversale populationnelle a t conduite entre juillet et aot 2012 auprs de 320 femmes ges de 15 45 ans habitant quatre (4) quartiers de la ville de Goma situe dans la province du Nord-Kivu en RDC. Les femmes ont t recrutes travers des annonces faites par les responsables des programmes dalphabtisation et de rsolution de conflits implants dans les diffrents quartiers par le Collectif Alpha Ujuvi, une ONG locale. Les issues de sant reproductive values sont : les fistules, les DPC, le dsir de rapports sexuels, le dsir denfant et le dsir dinterruption de la grossesse issue dun acte de violence sexuelle. Les variables de sant mentale dintrt sont : la svrit des symptmes de dtresse psychologique, la svrit des symptmes de PTSD et la probabilit de souffrir de TMC. Pour les analyses, lexposition a t dfinie en trois (3) catgories selon lexprience passe de violence sexuelle : les femmes qui ont vcu des actes de violence sexuelle lie au conflit, celles qui ont vcu des actes de VSNLC et celles qui ont dclar navoir jamais subi dacte de violence sexuelle au cours de leur vie. Les variables de confusion potentielles mesures sont : lge, le statut matrimonial, le nombre denfants, le niveau dducation le plus lev atteint et loccupation professionnelle. Les mesures dassociations ont t values laide de modles de rgressions logistiques et linaires simples et multiples. Des tests dinteraction multiplicative et des analyses stratifies ont t galement conduits pour valuer leffet potentiellement modificateur de quelques variables (ge, statut matrimonial, nombre denfants) sur la relation entre la violence sexuelle et les variables de sant reproductive ou de sant mentale. Ces tests ont galement t utiliss pour valuer la contribution dune variable de sant reproductive ou de sant mentale aux effets de la violence sexuelle sur lautre dimension de la sant dintrt dans cette tude. Une tude phnomnologique a t conduite dans le mme intervalle de temps auprs de 12 femmes ayant particip la partie quantitative de ltude qui ont vcu la violence sexuelle lie au conflit et ont eu un enfant issu dune agression sexuelle. Les sujets explors incluent : la perception de lacte de violence sexuelle lie au conflit vcu et de la vie quotidienne par les victimes; la perception de lacte de violence sexuelle lie au conflit par la famille et lentourage et leurs ractions aprs lagression; la perception de la grossesse issue de lacte de violence sexuelle par la victime; la perception de lenfant issu de la violence sexuelle lie au conflit par la victime ainsi que son entourage; les consquences sociales de lexprience de violence sexuelle lie au conflit et les besoins des victimes pour leur rhabilitation. Une analyse thmatique avec un codage ouvert a permis de ressortir les thmes cls des rcits des participantes. Par la suite, lapproche de thorisation ancre a t utilise pour induire un cadre dcrivant limpact social de lexprience de la violence sexuelle lie au conflit et les facteurs y contribuant. Rsultats : Le premier article de cette thse montre que, compares aux femmes qui nont jamais vcu un acte de violence sexuelle, celles qui ont vcu la violence sexuelle lie au conflit ont une probabilit plus leve davoir une fistule (OR=11.1, IC 95% [3.1-39.3]), des DPC (OR=5.1, IC 95% [2.4-10.9]), de rapporter une absence de dsir de rapports sexuels (OR=3.5, IC 95% [1.7-6.9]) et une absence de dsir denfant (OR=3.5, IC 95% [1.6-7.8]). Compares aux mmes femmes, celles qui ont vcu la VSNLC ont plus de probabilit de souffrir de DPC (OR=2.3, IC 95% [0.95-5.8]) et de rapporter une absence de dsir denfant (OR=2.7, IC 95% [1.1-6.5]). Compares aux femmes qui ont vcu la VSNLC, celles qui ont vcu la violence sexuelle lie au conflit ont galement une probabilit plus leve davoir une fistule (OR=9.5, IC 95% [1.6-56.4]), des DPC (OR=2.2, IC 95% [0.8-5.7]) et de rapporter une absence de dsir de rapports sexuels (OR=2.5, IC 95% [1.1-6.1]). En ce qui concerne les grossesses issues des viols, compares aux femmes qui ont vcu la VSNLC, celles qui ont vcu la violence sexuelle lie au conflit sont plus nombreuses souhaiter avorter (55% vs 25% pour celles qui ont vcu la VSNLC). Elles sont galement plus nombreuses dclarer quelles auraient avort si les soins appropris taient accessibles (39% vs 21% pour celles qui ont vcu la VSNLC). Le second article montre quen comparaison aux femmes qui nont jamais subi de violence sexuelle, celles qui ont vcu la violence sexuelle lie au conflit prsentent des symptmes de dtresse psychologique (moyennes de score respectives 8.6 et 12.6, p<0.0001) et des symptmes de PTSD (moyennes de score respectives 2.2 et 2.6, p<0.0001) plus svres et ont plus de probabilit dtre dpistes comme un cas de TMC (30% vs 76%, p<0.0001). De plus, compares aux femmes qui ont vcu la VSNLC, celles qui ont vcu la violence sexuelle lie au conflit prsentent des symptmes de dtresse psychologique (moyennes de score respectives 10.1 et 12.6, p<0.0001) et des symptmes de PTSD (moyennes de score respectives 2.2 et 2.6, p<0.0001) plus svres et ont plus de probabilit dtre dpistes comme un cas de TMC (48% vs 76%, p<0.001). Les valeurs minimales et maximales de score de svrit de symptmes de dtresse psychologique sont de 0/12 pour les femmes qui nont jamais vcu de violence sexuelle, 4/19 pour celles qui ont vcu la VSNLC et de 5/18 pour celles qui ont vcu la violence sexuelle lie au confit. En ce qui concerne la svrit des symptmes de PTSD, les scores minimal et maximal sont respectivement de 0.36/3.22, 0.41/3.41 et 0.95/3.45. Le fait davoir dvelopp une fistule ou de souffrir de DPC aprs lagression sexuelle augmente la force des associations entre la violence sexuelle et la sant mentale. Les femmes qui ont subi la violence sexuelle lie au conflit et qui ont souffert de fistules prsentent des symptmes de dtresse psychologique et de PTSD plus svres compares aux femmes qui ont subi la violence sexuelle lie au conflit mais nont pas de fistules. Les rsultats sont similaires pour les femmes qui ont subi la violence sexuelle lie au conflit et qui souffrent de DPC. Des rsultats complmentaires suggrent que le statut matrimonial modifie leffet de la violence sexuelle sur la svrit des symptmes de dtresse psychologique, les femmes divorces/spares et les veuves tant celles qui ont les moyennes de score les plus leves (respectivement 11.3 et 12.1 vs 9.26 et 9.49 pour les clibataires et les maries). Par ailleurs, la svrit des symptmes de dtresse psychologique modifie lassociation entre la violence sexuelle lie au conflit et le dsir denfant. Le troisime article montre que, sur le plan social, lexprience de violence sexuelle lie au conflit entraine galement de lourdes consquences. Toutes celles qui ont vcu ce type dacte dcrivent leur vie de survivante et de mre dun enfant issu dune agression sexuelle comme difficile, oppressive, faite de peines et de soucis et sans valeur. Plusieurs facteurs influencent la description que les victimes de violence sexuelle lie au conflit font de leur vie quotidienne, et ils sont tous relis aux normes socioculturelles qui font de la femme une citoyenne de seconde zone, ne font aucune diffrence entre un viol et un adultre, condamnent les victimes de violence sexuelle plutt que leurs agresseurs, rejettent et stigmatisent les victimes de tels actes ainsi que lenfant qui en est issu. En rponse au rejet et au manque de considration, les femmes victimes de violence sexuelle lie au conflit ont tendance sisoler pour viter les insultes et garder le silence sur leur agression. En plus, les ractions de leur entourage/communaut ont tendance leur faire revivre lagression sexuelle subie, autant dlments qui nuisent davantage leur rhabilitation. Dautres rsultats dmontrent que les enfants issus dactes de violence sexuelle lie au conflit sont galement rejets par leur communaut, leur famille adoptive ainsi que le conjoint de leur mre, ce qui affecte davantage les survivantes. Avec leurs mres, les relations dveloppes varient entre le rejet, la rsignation et laffection. Nanmoins, ces relations sont plus souvent tendues probablement cause de la stigmatisation de la communaut. Conclusion: La violence sexuelle lie au conflit a des effets adverses sur la sant reproductive, la sant mentale mais galement sur le plan social. Ces trois dimensions sont loin dtre isoles puisque cette tude a permis de dmontrer quelles sinfluencent mutuellement. Ceci suggre que la prise en charge des victimes de violence sexuelle lie au conflit ne doit pas se concentrer sur un aspect ou un autre de la sant mais prendre en compte lensemble des dimensions de la femme pour offrir une aide holistique, plus adapte et qui sera plus efficace long terme.
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Le transport actif de sodium par les cellules pithliales alvolaires est le principal mcanisme impliqu dans la rgulation du niveau de liquide dans le poumon distal. Le canal pithlial sodique (ENaC) exprim par les cellules pithliales alvolaires est essentiel la rsorption du liquide des poumons la naissance ainsi que la rsolution de l'dme pulmonaire chez l'adulte. L'activit et l'expression du canal ENaC sont modules par de nombreux stress pathophysiologiques. L'inflammation pulmonaire constitue un facteur important dans l'inhibition de l'expression du canal ENaC et pourrait favoriser la formation d'dme pulmonaire. Nous avons prcdemment dmontr que diffrentes cytokines pro-inflammatoires, ainsi que les lipopolysaccharides (LPS) de Pseudomonas aeruginosa, inhibent l'expression de l'ARNm ENaC par des mcanismes de rgulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle. Ces rsultats suggrent que les mcanismes qui modulent la stabilit des ARNm ENaC pourraient jouer un rle important dans la rgulation du niveau dexpression du transcrit en condition inflammatoire. Le principal objectif de mes travaux tait de caractriser les mcanismes de modulation de lARNm ENaC dans les cellules pithliales alvolaires lors de diffrents stress pathophysiologiques et dterminer si cette modulation pouvait sexpliquer en partie par une rgulation de la stabilit du transcrit. Mes travaux montrent que les LPS et la cycloheximide inhibent lexpression de lARNm ENaC de faon similaire via lactivation des voies de signalisation des MAPK ERK1/2 et p38. Cependant, les mcanismes de modulation de lexpression de l'ARNm ENaC sont diffrents puisque les LPS rpriment la transcription du gne, alors que la cycloheximide diminuerait la stabilit du transcrit via des mcanismes post-transcriptionnels impliquant la rgion 3' non traduite (3'UTR) de l'ARNm ENaC. Pour mieux tudier le rle du 3'UTR dans ce processus, nous avons dvelopp un modle Tet-Off nous permettant de mesurer la demi-vie de lARNm ENaC indpendamment de lutilisation dun inhibiteur de la transcription comme l'actinomycine D (Act. D). Nous avons montr que la demi-vie de lARNm ENaC tait de 100min, un temps beaucoup plus court que celui rapport dans la littrature. Nous avons dmontr que lAct. D a un effet stabilisateur important sur lARNm ENaC et quil ne peut tre utilis pour valuer la stabilit du transcrit. laide de diffrents mutants de dltion, nous avons entrepris de dterminer la nature des rgions du 3UTR impliques dans la modulation de la stabilit du transcrit. Nous avons trouv que le 3UTR joue un rle la fois de stabilisation (rgion 3UTR proximale) et de dstabilisation (rgion 3UTR distale) du transcrit. Notre systme nous a finalement permis de confirmer que la diminution de lARNm ENaC observe en prsence de TNF- sexpliquait en partie par une diminution importante de la stabilit du transcrit induite par cette cytokine. Enfin, nous avons identifi la nature des protines pouvant se lier au 3UTR de lARNm ENaC et dtermin lesquelles pouvaient moduler la stabilit du transcrit. Des trois protines candidates trouves, nous avons confirm que la surexpression de DHX36 et TIAL1 diminue le niveau de transcrit par un mcanisme impliquant la stabilit du messager. Les travaux prsents ici montrent la complexit des voies de signalisation induites par diffrents stress sur les cellules pithliales alvolaires et montrent comment la stabilit de lARNm ENaC et en particulier, les squences du 3UTR jouent un rle important dans la modulation du niveau de transcrit. Le modle Tet-Off que nous avons dvelopp permet destimer le temps de demi-vie rel de lARNm ENaC et montre que le 3UTR du messager joue un rle complexe dans la stabilisation du messager en condition de base ainsi quen condition pro-inflammatoire. Enfin, nous avons identifi deux protines liant lARNm qui pourraient jouer un rle important dans la modulation de la stabilit du transcrit.
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La snescence cellulaire, ou larrt irrversible de la prolifration, influence des processus physiologiques et pathologiques, comme le cancer. Parmi les caractristiques de la snescence, se retrouve le PSAS ou phnotype scrtoire associ la snescence. Le PSAS est compos dune varit de cytokines, facteurs de croissance et protases. Ses actions pro- et anti-tumorale sont connues, mais lon ignore laquelle prdomine. Mes travaux sattardent aux effets du PSAS sur linduction de la snescence dans les cellules environnantes et sa rgulation. Nous avons dmontr que le PSAS ne synergise pas avec la dysfonction tlomrique chronique ou aigue, afin de causer un arrt de croissance. galement, ltude du mcanisme responsable de linduction de la snescence par stress la chromatine, suggre que la kinase c-Abl nest pas requise pour cette voie, contrairement des publications antrieures. Mes travaux clairent les mcanismes daction et la rgulation du PSAS dans la snescence induite par dysfonction tlomrique et par stress la chromatine.
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Introduction: Les personnes ayant dvelopp un tat de stress post-traumatique (SPT) vitent systmatiquement daborder avec leurs proches le sujet du trauma ainsi que tout lment y tant associ. Cette forme dvitement peut entraver le processus naturel de rtablissement. Les hypothses suivantes peuvent tre nonces cet gard. Tout dabord, une discussion avec une personne proche et centre sur le trauma peut tre vcue comme tant anxiogne et, par consquent, provoquer une augmentation de la frquence du rythme cardiaque, dailleurs communment connue sous le nom de ractivit du rythme cardiaque. La ractivit provoque par une telle situation peut positivement varier en fonction de lintensit des symptmes dSPT. Cette association entre les symptmes et la ractivit peut, son tour, varier en fonction des perceptions de la personne anxieuse du soutien social de la part de son proche et/ou de son entourage. Il en va de mme pour les individus ayant dvelopp un trouble anxieux comparable, soit le trouble panique (TP). Toutefois, toutes ces hypothses nayant pas t jusqu maintenant vrifies empiriquement, la prsente thse a eu pour objectif de les tester. Mthodologie: Un total de 46 personnes avec un SPT et de 22 personnes avec un TP ont complt des entrevues diagnostiques et des questionnaires auto-rapports concernant leurs symptmes ainsi que leurs perceptions des interactions sociales soutenantes et non soutenantes ou ngatives avec leur proche significatif et leur entourage. Elles ont galement particip une interaction sociale avec une personne proche et centre sur leur trouble anxieux, situation qui incluait galement des mesures continues du rythme cardiaque. Rsultats: Les rsultats ont dmontr quune interaction sociale centre sur le trauma avec une personne proche provoquait une augmentation significative de la frquence du rythme cardiaque des participants en comparaison une interaction sociale non conflictuelle et non anxiogne avec cette mme personne. Cette ractivit du rythme cardiaque corrlait de faon significative et positive avec lintensit de leurs symptmes dSPT. Les rsultats ont galement permis de constater que lhypothse de modration concernant les perceptions dinteractions sociales positives tait partiellement confirme, soit pour les symptmes dvitement; les perceptions dinteractions sociales ngatives tant quant elles associes de faon significative et positive cette ractivit (c..d. suivant un effet principal). Quant aux personnes avec un TP, une attnuation significative dans la frquence de leur rythme cardiaque fut observe dans le contexte analogue, attnuation qui tait positivement lie la svrit de leurs attaques de panique. Certaines dimensions de leurs perceptions de soutien social taient significativement et ngativement lies cette attnuation (c..d. suivant un effet principal). Discussion: La prsente thse a notamment dmontr quil existait des liens entre les symptmes dSPT et la ractivit du rythme cardiaque dans le contexte dune interaction sociale avec un proche et centre sur le trauma. Elle a galement permis de constater que les symptmes dSPT et les perceptions dinteraction sociales positives et ngatives peuvent prdire cette ractivit. Dans lavenir, des devis longitudinaux pourront informer davantage propos de la direction des liens ici explors.
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La mthylation de l'ADN est l'une des modifications pigntiques au niveau des lots CpG. Cette modification pigntique catalyse par les ADN mthyltransfrases (DNMTs) consiste en la mthylation du carbone 5' dune cytosine ce qui aboutit la formation de 5-mthylcytosine. La mthylation de l'ADN est clairement implique dans l'inactivation des gnes et dans l'empreinte gntique. Elle est module par la nutrition, en particulier par les donneurs de mthyle et par une restriction protique. Ces modifications pigntiques persistent plus tard dans la vie et conduisent au dveloppement de nombreuses pathologies telles que le syndrome mtabolique et le diabte de type 2. En fait, de nombreux gnes cls subissent une modification de leur tat de mthylation en prsence des composants du syndrome mtabolique. Cela montre que la mthylation de l'ADN est un processus important dans l'tiologie du syndrome mtabolique. Le premier travail de ce doctorat a port sur la rdaction dun article de revue qui a examin le cadre central du syndrome mtabolique et analyser le rle des modifications pigntiques susceptibles d'influer sur l'apparition du stress oxydant et des complications cardiomtaboliques. Dautre part, les cellules intestinales Caco-2/15, qui ont la capacit de se diffrencier et dacqurir les caractristiques physiologiques de l'intestin grle, ont t utilises et traites avec du Fer-Ascorbate pour induire un stress oxydant. Le Fer-Ascorbate a induit une augmentation significative de linflammation et de la peroxydation des lipides (malondialdehyde) ainsi que des altrations de de la dfense antioxydante (SOD2 et GPx) accompagnes de modifications pigntiques. De plus, la pr-incubation des cellules avec de la 5-aza-2'-dsoxycytidine, un agent de dmthylation et/ou lantioxydant Trolox a normalis la dfense antioxydante, rduit la peroxydation des lipides et prvenu l'inflammation. Ce premier travail a dmontr que les modifications du redox et linflammation induites par le Fer-Ascorbate peuvent impliquer des changements pigntiques, plus particulirement des changements dans la mthylation de lADN. Pour mieux dfinir limpact du stress oxydant au niveau nutritionnel, des cochons dInde gs de trois jours ont t spars en trois groupes : 1) Tmoins: alimentation rgulire; 2) Nutrition parentrale (NP) 3) H2O2 : Tmoins + 350 uM H2O2. Aprs quatre jours, pour un groupe, les perfusions ont t stoppes et les animaux sacrifis pour la collecte des foies. Pour lautre groupe danimaux, les perfusions ont t arrtes et les animaux ont eu un accs libre une alimentation rgulire jusqu' la fin de ltude, huit semaines plus tard o ils ont t sacrifis pour la collecte des foies. Ceci a dmontr qu une semaine de vie, l'activit DNMT et les niveaux de 5'-mthyl-2'-dsoxycytidine taient infrieurs pour les groupes NP et H2O2 par rapport aux tmoins. A neuf semaines de vie, lactivit DNMT est reste basse pour le groupe NP alors que les niveaux de 5'-mthyl-2'-dsoxycytidine taient plus faibles pour les groupes NP et H2O2 par rapport aux tmoins. Ce travail a dmontr que l'administration de NP ou de H2O2, tt dans la vie, induit une hypomthylation de l'ADN persistante en raison d'une inhibition de l'activit DNMT. Finalement, des souris ayant reu une dite riche en gras et en sucre (HFHS) ont t utilises comme modle in vivo de syndrome mtabolique. Les souris ont t nourris soit avec un rgime standard chow (tmoins), soit avec une dite riche en gras et en sucre (HFHS) ou avec une dite HFHS en combinaison avec du GFT505 (30 mg/kg), un double agoniste de PPAR et de PPAR, pendant 12 semaines. La dite HFHS tait efficace induire un syndrome mtabolique tant donne laugmentation du poids corporel, du poids hpatique, des adiposits viscrales et sous-cutanes, de linsensibilit linsuline, des lipides plasmatiques et hpatiques, du stress oxydant et de linflammation au niveau du foie. Ces perturbations taient accompagnes dune dficience dans lexpression des gnes hpatiques PPAR et PPAR concomitant avec une hypermthylation de leurs promoteurs respectifs. Lajout de GFT505 la dite HFHS a empch la plupart des effets cardiomtaboliques induits par la dite HFHS via la modulation ngative de lhypermthylation des promoteurs, rsultant en laugmentation de lexpression des gnes hpatiques PPAR et PPAR. En conclusion, GFT505 exerce des effets mtaboliques positifs en amliorant le syndrome mtabolique induit par l'alimentation HFHS via des modifications pigntiques des gnes PPARs. Ensemble, les travaux de cette thse ont dmontr que le stress oxydant provenant de la nutrition induit dimportants changements pigntiques pouvant conduire au dveloppement du syndrome mtabolique. La nutrition apparait donc comme un facteur crucial dans la prvention de la reprogrammation ftale et du dveloppement du syndrome mtabolique. Puisque les mcanismes suggrent que le stress oxydant agit principalement sur les mtabolites du cycle de la mthionine pour altrer lpigntique, une supplmentation en ces molcules ainsi quen antioxydants permettrait de restaurer lquilibre redox et pigntique.
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Travail dirig prsent la Facult des sciences infirmires en vue de lobtention du grade de Matre s sciences (M.Sc.) en sciences infirmires option expertise-conseil en soins infirmiers
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Lencphalopathie hpatique (EH) est un syndrome neuropsychiatrique dcoulant des complications de l'insuffisance hpatique. Les patients souffrant d'une insuffisance hpatique chronique (IHC) prsentent frquemment une EH minimale (EHM) caractrise par des dysfonctions cognitives subtiles qui affectent leur qualit de vie. L'insuffisance hpatique entrane une hyperammonimie, le facteur central dans la pathogense de l'EH. Pourtant, les taux d'ammoniaque srique ne sont pas corrls avec la svrit de l'EH lors d'une IHC, suggrant que d'autres facteurs y contribuent. L'oedme crbral est une caractristique neuropathologique dcrite chez les patients souffrant d'une EHM et plusieurs facteurs dont le stress oxydatif, les altrations du mtabolisme nergtique et l'augmentation de la glutamine crbrale pourraient contribuer la pathogense de l'oedme crbral lors d'une EHM induite par une IHC. Les mcanismes sous-jacents exacts ainsi que les relations entre ces facteurs et l'ammoniaque ne sont pas connus. Prsentement, le seul traitement efficace de l'IHC est la transplantation hpatique, une option thrapeutique trs limite. Le but de cette thse est de contribuer l'avancement des connaissances sur les mcanismes sous-jacents lis au rle du stress oxydatif, de la glutamine et du lactate dans la pathogense de l'oedme crbral lors d'une EHM induite par une IHC afin d'envisager de nouvelles options thrapeutiques. Les objectifs prcis taient: 1. tablir le rle de lammoniaque et sa relation avec le stress oxydatif dans la pathogense de l'oedme crbral lors d'une EHM induite par une IHC. 2. tablir le rle du stress oxydatif dans la pathogense de l'oedme crbral, sa relation avec l'ammoniaque et l'effet du traitement avec des antioxydants. 3. Confirmer l'effet synergique entre l'ammoniaque et le stress oxydatif dans la pathogense de l'oedme crbral. 4. tablir le rle du lactate et de la glutamine dans la pathogense de l'oedme crbral et leur relation avec lammoniaque. Pour atteindre ces objectifs, 2 modles animaux d'EHM obtenus par microchirurgie chez le rat ont t utiliss: 1) la ligature de voie biliaire, un modle d'IHC et 2) l'anastomose porto-cave, un modle d'hyperammonimie induite par la drivation portosystmique. Nos rsultats dmontrent que l'ammoniaque et le stress oxydatif indpendamment n'induisent pas l'oedme crbral lors d'une EHM. Pourtant, lorsque les 2 facteurs agissent ensemble ils prsentent ii un effet synergique qui entrane le dveloppement de l'oedme crbral, le stress oxydatif tant une premire insulte, qui est suivie par l'hyperammonimie comme deuxime insulte. En plus, le stress oxydatif a t mis en vidence seulement au niveau systmique, et non au niveau central dans notre modle d'IHC en association avec l'oedme crbral, suggrant que le stress oxydatif systmique est une consquence de la dysfonction hpatique et que l'hyperammonimie ninduit pas le stress oxydatif ni systmique ni central. Nous avons dmontr quune augmentation du lactate crbral est une consquence directe de l'hyperammonimie et joue un rle important dans la pathogense de l'oedme crbral lors d'une EHM induite par une IHC, tandis quune augmentation de la glutamine au niveau crbral n'est pas un facteur cl. La comprhension de ces mcanismes a entran la proposition de 3 nouvelles stratgies thrapeutiques potentielles pour l'EHM. Elles ciblent la diminution de l'ammoniaque srique, la rduction du stress oxydatif et l'inhibition de la synthse du lactate.
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Les pyrthrinodes sont des insecticides largement utiliss. La population gnrale y est expose par lalimentation tandis que les travailleurs agricoles y sont exposs lors de tches diverses en champs. Leurs effets neurotoxiques, immunitaires et endocriniens potentiels en font des composs surveiller pour assurer la sant de la population. La mesure de biomarqueurs dexposition, qui consiste quantifier la concentration dans lorganisme dune substance ou de ses mtabolites, permet destimer les doses absorbes. Les biomarqueurs peuvent galement tre des molcules rpondant un stress physiologique, identifies comme des biomarqueurs deffets. Pour raffiner les stratgies de biosurveillance de lexposition, on se doit de bien connatre la toxicocintique dun xnobiotique; actuellement, les tudes de biosurveillance considrent rarement la variabilit temporelle, intra-invidivuelle et inter-individuelle, qui pourrait influencer lestimation de lexposition. Lobjectif de la thse est donc dappliquer une approche cintique pour lvaluation de lexposition aux pyrthrinodes en conditions contrles et en milieu de travail. Dans un volet exploratoire, leffet de cette exposition sur des changements mtaboliques prcoces a galement valu. Trois mtabolites finaux (cis-DCCA, trans-DCCA et 3-PBA) de deux pyrthrinodes les plus utiliss, soient la permthrine et la cypermthrine, ont t mesurs dans le plasma et lurine de six volontaires oralement exposs une dose quivalente la dose de rfrence. Une demi-vie moyenne (t) dlimination apparente du trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA dans le plasma de 5,1, 6,9 et 9,2 h, respectivement, a t obtenue aprs exposition orale la cypermthrine, comparativement 7,1, 6,2 et 6,5 h aprs exposition la permthrine. Dans lurine, la demi-vie d'limination apparente (t) tait de 6,3, 6,4 et 6,4 h pour le trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA, respectivement, aprs administration de la cypermthrine compar 5,4, 4,5 et 5,7 h aprs administration de la permthrine. Les profils temporels taient semblables suite lexposition la cypermthrine et permthrine. Ensuite, une tude en milieu agricole a t ralise avec la participation de travailleurs pour valuer leur exposition et raffiner les stratgies de biosurveillance. La variabilit intra-individuelle dans les niveaux de biomarqueurs dexposition chez plusieurs travailleurs tait plus importante que la variabilit inter-individuelle. Les chantillons urinaires ont galement t utiliss pour identifier des modifications du mtabolome pouvant fournir de nouveaux biomarqueurs deffets prcoces. Chez les travailleurs, une augmentation de l'hippurate urinaire (p <0,0001) a t observe aprs exposition aux pyrthrinodes, un biomarqueur de la conjugaison de lacide benzoque. En conclusion, cette tude a permis de mieux documenter la cintique de biomarqueurs dexposition aux pyrthrinodes dans des conditions contrles et relles afin de raffiner les stratgies de biosurveillance. Elle a aussi contribu renseigner sur les niveaux dexposition agricole qubcois et sur les paramtres professionnels associs une plus forte exposition. Ce projet sinsre dans une dmarche danalyse de risque en sant au travail.
