Caractérisation du rôle de l’amyline (IAPP) dans le diabète de type 2 : études de dérivés peptidiques et de composés inhibiteurs de la formation d’amyloïde

L’amyloïdose, une maladie progressive et incurable, implique une vaste panoplie de pathologies et de pathogénèses, qui est expliquée par la grande variabilité biologique et structurale des protéines responsables de la formation des dépôts d’amyloïde. L’amyline (polypeptide amyloïde des îlots pancréatiques, IAPP) est une protéine très susceptible de subir des changements de conformation impliquant les feuillets bêta et conférant aussi des propriétés physicochimiques distinctes. Cette protéine prend alors une forme fibrillaire et se dépose dans les îlots de Langerhans chez les humains atteints de diabète de type 2 ou d’insulinome. Ces dépôts d’amyloïde pancréatique (AIAPP) ont été décrits chez certaines espèces animales telles que les félins domestiques, les grands félins, le raton laveur et les primates non humains. La formation de dépôts d’amyloïde contribue à la pathogénèse du diabète de type 2, mais les mécanismes qui induisent la conversion de l’amyline (IAPP) en amyloïde (AIAPP) ne sont pas complètement compris. Les hypothèses du projet sont que certaines variations présentes dans les séquences peptidiques de l’IAPP provenant de différentes espèces animales jouent un rôle critique pour la formation de fibrilles et que plusieurs composés chimiques aromatiques/phénoliques sont capables d’abroger la formation de dépôts d’amyloïde. Le projet de recherche consiste donc à caractériser la propension des différentes isoformes animales d’IAPP à former de l’amyloïde in vitro afin d’identifier les acides aminés jouant un rôle clé dans cette transformation structurale et ultimement d’inhiber la formation d’amyloïde pancréatique. Le projet se divise en deux volets principaux. Le premier consiste à identifier les différentes séquences peptidiques de l’IAPP retrouvées chez les espèces animales. L’objectif est d’identifier les acides aminés jouant un rôle clé dans la formation d’amyloïde. Le gène de l’IAPP a été séquencé chez plus d’une quarantaine d’espèces. Le potentiel d’agrégation des séquences obtenues a été simulé à l’aide d’outils bioinformatique. Une librairie de 23 peptides a été commandée afin de procéder à des analyses physicochimiques in vitro permettant d’évaluer le potentiel amyloïdogénique (test fluorimétrique à la thioflavine T, essai de liaison au rouge Congo, dichroïsme circulaire, microscopie électronique à transmission) et cytotoxique (sur une lignée cellulaire provenant d’insulinome : INS-1). Les analyses effectuées à partir de la librairie constituée de 23 peptides ont permis d’identifier trois séquences ne formant pas d’amyloïde et qui proviennent des espèces animales suivantes : le tamarin lion doré (Leontopithecus rosalia), le grand dauphin (Tursiops truncatus) et l’alpaga (Vicugna pacos). Un site potentiellement critique est le segment 8-20 présentant le motif NFLVH qui ne forme plus d’amyloïde lorsqu’il est remplacé par le motif DFLGR ou KFLIR. Les acides aminés 29P, 14K et 18R sont également impliqués dans l’inhibition de la transformation structurale en fibrille. La dernière partie du projet consiste à inhiber la formation de l’amyloïde en utilisant des composés chimiques commercialisés (hypoglycémiants, anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou nouvellement synthétisés dans notre laboratoire (les aryles éthyles urées). Un criblage d’une soixantaine de composés chimiques a été conduit dans cette étude. Leur efficacité a été testée sur l’IAPP humaine, qui possède un fort potentiel amyloïdogénique. Les techniques utilisées sont les mêmes que celles exploitées précédemment. L’essai de liaison croisée photo-induite ("photo-induced cross-linking of unmodified proteins", PICUP) a été réalisé afin d’étudier les formes intermédiaires (monomères, oligomères). Un total de 11 composés chimiques a démontré un potentiel à inhiber l’agrégation des fibrilles. Pour la classe des hypoglycémiants, le glyburide, le répaglinide et la troglitazone ont montré l’activité thérapeutique la plus élevée pour retarder et réduire la formation de fibrilles. Les anti-inflammatoires antiamyloïdogènes actifs incluaient le diclofenac, le méloxicam, le phénylbutazone, le sulindac et le ténoxicam. Les aryles étyles urées les plus intéressantes étaient la EU-362 et la EU-418. Tous ces composés ont conféré une protection cellulaire contre l’activité cytotoxique des fibrilles. Les molécules actives possèdent des éléments structuraux communs tels des substituants donneurs d’électrons (alcool, amine, halogène) sur un noyau benzène. En conclusion, ce projet de recherche a permis de caractériser l’IAPP chez diverses espèces animales, dont plusieurs chez lesquelles elle n’avait pas encore été décrite, de déterminer les sites jouant un rôle clé dans sa transformation en amyloïde et, ultimement, de tester le potentiel thérapeutique de nouveaux agents antiamyloïdogènes dans le diabète de type 2. Nous espérons que ce projet ouvrira ainsi la porte à de nouvelles stratégies de traitement.

Rôle de la PKC delta dans la fonction plaquettaire en réponse à la thrombine via le récepteur GPIb alpha

La famille des protéines kinases C (PKC) est essentielle pour la fonction plaquettaire en réponse à la thrombine qui signale et active les plaquettes via les proteases activated receptors (PAR-1 et PAR-4) et le GPIbα. Ces derniers constituent les récepteurs de moyenne/faible et de hautes affinités pour la thrombine, respectivement. L’isoforme PKCδ régule positivement ou négativement la fonction des plaquettes tout dépendamment de la nature du stimulus. Cependant, son importance dans la fonction plaquettaire en réponse à la thrombine en aval de la GPIbα reste inconnue. L’objectif principal de ce projet de doctorat était de déterminer l'implication de l'axe thrombine/GPIbα/PKCδ dans la fonction plaquettaire et d’évaluer le rôle de cet axe dans la régulation de la thrombose. Dans les plaquettes humaines, le prétraitement avec l'inhibiteur spécifique de la PKCδ δ(V1-1)TAT, a significativement potentialisé l'activation et l’agrégation des plaquettes en réponse à de faibles concentrations de α-thrombine, mais pas en réponse à la γ-thrombine ou aux agonistes des PARs. Ce phénomène de potentialisation a été associé à une sécrétion accrue de granules, de génération de thromboxane A2 (TXA2) et une phosphorylation de la PKCδ sur la Tyr311, qui ont toutes été prévenues par l’inhibition spécifique du GPIbα à l’aide d’un anticorps monoclonal bloquant. En outre, l'inhibition de la p38 MAPK, ERK1/2 et le TXA2 a inversé ce processus de potentialisation. Les plaquettes murines déficientes en PKCδ étaient aussi plus réactives à la thrombine et ont montré une augmentation significative de l'agrégation, alors qu’une étude menée in vivo chez la souris PKCδ- /- a montré, suite à une stimulation par α-thrombine, une réaction thrombotique accrue caractérisée par une diminution significative du temps de saignement ainsi qu’une formation de thrombo-embolies pulmonaires. En bloquant le GPIbα, ces effets ont été renversés. Cette étude ouvre de nouvelles perspectives quant au rôle de la PKCδ dans les plaquettes en aval de GPIbα, où elle régule négativement la fonction plaquettaire en réponse à la thrombine. Ainsi, l'axe thrombine/GPIbα/PKCδ dans les plaquettes pourrait représenter un régulateur critique de la fonction plaquettaire et l'hémostase, et le dysfonctionnement de cette voie pourrait conduire à des événements thrombotiques.

Relation entre les caractéristiques des armes à feu et les violences associées à ces armes: un portrait de la situation au Québec

Travail dirigé présenté à la Faculté des arts et des sciences en vue de l’obtention du grade de Maîtrise (M. Sc.) en criminologie, option criminalistique et information

L’origine du grammatical selon le projet husserlien d’une généalogie de la logique

Cette étude examine la thèse soutenant la présence d’une structure syntaxique au sein de l’expérience antéprédicative, développée par Husserl dans Expérience et jugement, relativement au projet de la grammaire pure logique élaborée dans la IV e Recherche logique. L’idée défendue est que le dernier Husserl réhabilite ou réévalue certaines thèses de cette IV e Recherche dans le cadre de la théorie de l’expérience antéprédicative dont il est fait état dans la I ère section d’Expérience et jugement. Il s’agit alors pour Husserl de réussir à penser la façon dont les principes syntaxiques régissant le jugement constituent la réplique de la structure propre à l’expérience antéprédicative.

Lettres sur la philosophie kantienne : l’apport de Reinhold à la querelle du panthéisme

Cet article est l’occasion d’explorer le sens que l’on peut accorder aux Lettres sur la philosophie kantienne de K. L. Reinhold dans le cadre de la querelle du panthéisme. Pour mieux comprendre l’apport ambivalent du philosophe à ce débat, l’argumentation de Reinhold est mise en dialogue avec celle d’un autre intervenant « secondaire » de la dispute, Thomas Wizenmann. La confrontation entre les deux philosophes révèle, malgré un constat commun de la vanité d’une prise de position radicale, pour ou contre la raison, la complexité inhérente à toute solution intermédiaire, ou « de troisième voie », et donc le risque permanent de rechute dans le dogmatisme ou l’irrationalisme.

La crítica a la democracia liberal en la obra de Nicolás Gómez Dávila

En la disertación se hace un análisis y una exposición de la crítica a la democracia de Nicolás Gómez Dávila.

O sistema educacional e uma prática viabilizada em escolas de 1. grau

O presente trabalho resulta de questionamentos sucessivos que, durante o desempenho da função de professora, foram-se avolumando. Entre os problemas destacam-se o da evasão e da repetência, responsáveis pela exclusão de um contingente elevado de alunos do sistema escolar. Esta problemática converteu-se em ob jeto de estudo desta dissertação. O estudo realizado baseou-se na reflexão sobre a posição teórica dos seguintes autores: Gramsci, Bourdieu, Passeron, Baudelot e Establet. A razão da escolha destes teóricos prende-se ao fato de que, apesar de diferirem em muitos aspectos, aproximam-se em outros. Assim, entre os pontos que convergem, está o fato de remeterem seus estudos a um tipo de sociedade, cujas relações entre as classes sociais existentes, são relações de oposição. Foi utilizada a metodologia dialética para tratar os acontecimentos sociais, buscando explicitá-los não como se apresentam aos homens à primeira vista, em seu aparente, mas através de uma movimentação profunda que se oculta sob a movimentação superficial, onde as partes se relacionam internamente, estando em conexão entre si e com o todo. A pesquisa realizou-se em duas etapas: a primeira constou de leitura critica de vários documentos elaborados pela Secretaria de Educação com vistas a estudar a normatividade que deles decorre e como norteiam as práticas educativas; a segunda etapa desenvolveu-se em duas escolas públicas da rede estadual na cidade de são Luís, com vistas a analisar como essas práticas são viabilizadas nas escolas. Para tanto, foram utilizadas técnicas de observação participante e entrevistas, a fim de se estudar o problema numa abordagem qualitativa. Foram aplicados questionários aos seguintes profissionai s: ao corpo docente, com o objetivo de verificar como as práticas educativas se desenvolvem na sala de aula; às diretoras, com vistas a detectar como as escolas se relacionam com a instância superior à qual estão ligadas; às supervisoras, com o objetivo de verificar como desenvolvem seu trabalho junto às escolas e aos pais dos alunos, com o intuito de inferir suas espectativas, ou seja, o que eles esperam que a escola propicie a seus filhos. Conclui-se que o processo educacional desenvolvido nessas escolas nao se realiza no vazio, e nem isoladamente. Sua ação é um reflexo da realidade social mais ampla, razão por que é determinada pelo contexto sócio-político do qual faz parte. A inexistência de uma proposta de currículo pleno , de uma avaliação em nível de realidade regional e de uma reflexão crítica sobre a pedagogia aplicada, faz da lnstituição escolar uma estrutura de poder que está a serviço, sobretudo , de determinados interesses. Nesse contexto, as igualdades de na legislação entrechocam-se com as oportunidades desigualdades sócio-econômicas e culturais da maioria desses alunos , resultando num ensino anti-democrático. As sugestões propostas visam minorar a situação de precariedade com que se desenvolve o processo educacional nas escolas públicas da cidade de são Luís , ligadas a Secretaria de Educação do Estado do Maranhão.

Théorie du roman et théorie de la révolution dans la pensée de sartre

En redonnant vie au problème de la transformation des formes tout au long de l'itinéraire de la pensée de Sartre - de la "philosophie pure" à la "monographie historique concrète" -, cette étude essaie de reconstituer quelques moments du processus de gestation de la synthèse sartrienne entre Philosophie, Roman et Révolution. La "monographie historique concrète" aurait-elle chez Sartre la fonction de succédané pour la "Philosophie Traditionnelle" et pour le "Roman Traditionnel"? Ce qui semble conduire l'itinéraire sartrien - de L'être et le néant à L'idiot de la famille -, c'est la recherche d'une forme philosophique, littéraire et historique qui présuppose, sous-jacente, une Théorie du Roman indissolublement liée à une Théorie de la Révolution, plus précisément, à une théorie de la temporalité révolutionnaire qui recèle en elle-même la marque décisive de l'expérience politique de la Guerre, de Occupation et de la Résistance.

Le Clézio e a aventura do narrar: um estudo de La Quarantaine

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Interdiscursividade em Ovídio: recorrências expressivas entre Amores II, 4; Pônticas III, 8 E Tristes I, 11

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Física Moderna e Contemporânea no ensino médio e a formação de professores: desencontros com a ação comunicativa e a ação dialógica emancipatórias

Taking into consideration various argumentation perspectives, the introduction of Modern and Contemporary Physics at High School level has been defended by various researchers. In the present qualitative nature research, we heard and interpreted ten High School physics teachers’ discourses, aiming to analyze how their initial education, regarding to Modern and Contemporary Physics, was based in a rationality which matches with the communicative and the dialogical actions. Teachers of our sample were individually interviewed and, at that time, they had finished their initial undergraduate program at least five years before. Teachers’ discourses interpretation was supported by some French school discourse analysis’ concepts, Jürgen Habermas’ communicative action, Freire’s dialogical action, as well as teachers’ education research critical referential. The discourses interpretations evidenced that these teachers’ education, with respect to Modern and Contemporary Physics, was mainly based in technical-instrumental rationality basis. This perspective did not help teachers’ autonomy construction in order to work these subjects in their classes, mainly in a perspective coherent with the teachers’ emancipation, producing reflexes in classroom physics teaching. The study evidenciates the necessity of future teachers’ professors revise theirs teaching practice, as well studying other curricular structures, regarding to Modern and Contemporary Physics teaching.

A "mão pronta" e a divina: manifestações da justiça em contos rosianos

Pós-graduação em Estudos Literários - FCLAR

A "mão pronta" e a divina: manifestações da justiça em contos rosianos

Pós-graduação em Estudos Literários - FCLAR

La ville picaresque

Cet extrait (le début du projet) peut être essentiellement considéré comme un travail de synthèse, de traduction et d’argumentation concernant un des textes de référence parmi les plus importants au sujet de la littérature picaresque : “La literatura picaresca desde la historia social” écrit par Jose Antonio Maravall. Mon but en développant ce projet était de me focaliser sur les idées principales contenues dans ce volume et en particulier sur la relation existante entre la littérature picaresque et le concept de ville, en termes urbanistiques. Je tiens à souligner le fait que ce travail a été longuement approfondi dans mes nombreuses activités d’étude et de recherche et en me référant, volontairement, au texte lui-même. La raison fondamentale de mon désir de rester près du texte se justifie par le fait que je venais de commence ce qui seraient mes futures activités de recherche de doctorat. J’ai utilisé ces idées à propos de la littérature picaresque, idées qui sont aujourd’hui universellement acceptées, afin de m’orienter moi-même dans ce genre littéraire. Les autres idées que j’ai étudiées et décrites au cours de mes activités de recherche successives sont plus personnelles, car j’avais eu l’occasion de les analyser auparavant. Ce travail n’inclut pas seulement des activités de recherche , mais il s’est agi aussi d’un projet de traduction puisque j’ai dû traduire de l’espagnol(texte original) en italien, pour ensuite concevoir et puis rédiger ma synthèse et mon argumentation en langue française. En conclusion, je peux affirmer que j’ai été capable de construire de solides bases pour élaborer et planifier ma thèse de Doctorat, avec les typiques thèmes de la littérature picaresque, pour exemple la recherche de la nourriture dans la ville.