Intérêt pronostique du grade histologique FNLCC dans les tumeurs stromales gastro-intestinales : étude anatomo-clinique et immunohistochimique de 68 cas

Résumé Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont des tumeurs conjonctives de malignité variable du tube digestif. Leur évolution est souvent difficilement prévisible, certaines tumeurs d'aspect histologique rassurant pouvant parfois donner des métastases. Plusieurs systèmes de grade histologique ont été développés pour essayer de prédire au mieux l'évolution de ces tumeurs. Aucun d'entre eux, n'a, jusqu'à présent, fait preuve d'une valeur universellement reconnue. Le but de notre étude était d'évaluer la valeur pronostique du système de grade histologique de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (« grade français FNCLCC») au sein d'une population de patients porteurs d'une tumeur gastro-intestinale à potentiel de malignité significatif (GIST maligne). Ce système qui a été initialement développé pour les sarcomes des tissus mous de l'adulte, est actuellement reconnu comme le plus performant et le plus discriminant pour séparer les sarcomes de bas grade de malignité de ceux de haut grade. La valeur pronostique de ce système n'a jamais été foimellement examinée dans les GIST malignes. Soixante-huit tumeurs stromales gastro-intestinales malignes ont été étudiées sur le plan anatomo-clinique et immunohistochimique. Elles ont fait l'objet d'un immunomarquage par des anticorps dirigés contre les épitopes suivants : c-kit (anti-CD117), CD34, protéine S100, actine musculaire lise, desmine, énolase spécifique des neurones (NSE), cycline A et cycline D3. Seules les GIST malignes qui exprimaient le CD117, et dont la taille était ≥ 5 cm ou bien qui comportaient un nombre de mitoses ≥ 5 pour 50 champs microscopiques au fort grossissement ont été sélectionnées pour cette étude. Les analyses univariées ont montré que les patients qui présentaient une GIST localisée au moment du diagnostic avaient un pronostic nettement meilleur que ceux qui présentaient une extension péritonéale de la maladie, quelle que soit son étendue, et/ou une GIST extradigestive ( 72% versus 14% de survie à 5 ans ; p<0.0001). Ainsi, ces derniers patients doivent être tous considérés comme métastatiques d'emblée. Pour les patients avec une GIST localisée au départ (n=48), un grade histologique élevé (grade 3) et une expression partielle ou une absence d'expression du CD34 étaient les seuls facteurs associés à une réduction significative de la survie globale et à une réduction significative de la survie sans récidive de la maladie. Un indice de marquage nucléaire par la cycline D3 ≤50% était aussi associé à une réduction significative de la survie sans récidive de la maladie. La valeur pronostique du grade FNCLCC a été comparée à celles des autres systèmes actuellement utilisés et notamment à celle du système consensuel de Fletcher et coll. Les études univariées et multivariées ont montré que le grade FNCLCC permettait de mieux 111 sélectionner les patients à haut risque (p=0.048, n=48), c'est à dire ceux qui pourraient potentiellement tirer bénéfice d'un traitement adjuvant par imatinib mésylate. En conclusion, le grade ENCLCC est applicable aux tumeurs stromales gastro-intestinales «malignes ». Comparativement aux autres systèmes de grading et notamment au système consensuel de Fletcher et coll., il semble être celui qui sélectionne le mieux les patients à haut risque, qui seraient potentiellement candidats à un traitement adjuvant par imatinib mésylate (Glivec?). Une absence d'expression ou une expression seulement focale du CD34 par les G1ST semble être un facteur additionnel de mauvais pronostic. Le marquage par la cycline D3 est inversement proportionnel à l'agressivité tumorale.

Expression and role of BORIS/CTCFL in human cancer stem cells

Le cancer est défini comme la croissance incontrôlée des cellules dans le corps. Il est responsable de 20 % des décès en Europe. Plusieurs expériences montrent que les tumeurs sont issues et se développent grâce à un petit nombre de cellules, que l'on appelle cellules souches cancéreuses (CSC). Ces CSC sont également responsables de l'apparition de métastases et de la résistance aux médicaments anticancéreux. De ce fait, l'identification des gènes qui contribuent aux propriétés de ces CSC (comme la survie des tumeurs, les métastases et la résistance aux médicaments) est nécessaire pour mieux comprendre la biologie des cancers et d'améliorer la qualité des soins des patients avec un cancer. A ce jour, de nombreux marqueurs ont été proposés ainsi que de nouvelles thérapies ciblées contre les CSC. Toutefois, et malgré les énormes efforts de la recherche dans ce domaine, la quasi-totalité des marqueurs de CSC connus à ce jour sont aussi exprimés dans les cellules saines. Ce projet de recherche visait à trouver un nouveau candidat spécifique des CSC. Le gène BORIS (pour Brother of Regulator of Imprinted Sites), nommé aussi CTCFL (CTCF-like), semble avoir certaines caractéristiques de CSC et pourrait donc devenir une cible prometteuse pour le traitement du cancer. BORIS/CTCFL est une protéine nucléaire qui se lie à l'ADN, qui est exprimée dans les tissus normaux uniquement dans les cellules germinales et qui est réactivée dans un grand nombre de tumeurs. BORIS est impliqué dans la reprogrammation épigénétique au cours du développement et dans la tumorigenèse. En outre, des études récentes ont montré une association entre l'expression de BORIS et un mauvais pronostic chez des patients atteints de différents types de cancers. Nous avons développé une nouvelle technologie basée sur les Molecular Beacon pour cibler l'ARNm de BORIS et cela dans les cellules vivantes. Grâce à ce système expérimental, nous avons montré que seule une toute petite sous-population (0,02 à 5%) de cellules tumorales exprimait fortement BORIS. Les cellules exprimant BORIS ont pu être isolées et elles présentaient les caractéristiques de CSC, telles qu'une forte expression de hTERT et des gènes spécifiques des cellules souches (NANOG, SOX2 et OCT4). En outre, une expression élevée de BORIS a été mise en évidence dans des populations enrichies en CSC ('side population' et sphères). Ces résultats suggèrent que BORIS pourrait devenir un nouveau et important marqueur de CSC. Dans des études fonctionnelles sur des cellules de cancer du côlon et du sein, nous avons montré que le blocage de l'expression de BORIS altère largement la capacité de ces cellules à former des sphères, démontrant ainsi un rôle essentiel de BORIS dans l'auto- renouvellement des tumeurs. Nos expériences montrent aussi que BORIS est un facteur important qui régule l'expression de gènes jouant un rôle clé dans le développement et la progression tumorale, tels le gène hTERT et ceux impliqués dans les cellules souches, les CSC et la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). BORIS pourrait affecter la régulation de la transcription de ces gènes par des modifications épigénétiques et de manière différente en fonction du type cellulaire. En résumé, nos résultats fournissent la preuve que BORIS peut être classé comme un gène marqueur de cellules souches cancéreuse et révèlent un nouveau mécanisme dans lequel BORIS jouerait un rôle important dans la carcinogénèse. Cette étude ouvre de nouvelles voies pour mieux comprendre la biologie de la progression tumorale et offre la possibilité de développement de nouvelles thérapies anti-tumorales et anti-CSC avec BORIS comme molécule cible. - Cancer is defined as the uncontrolled growth of cells in the body. It causes 20% of deaths in the European region. Current evidences suggest that tumors originate and are maintained thanks to a small subset of cells, named cancer stems cells (CSCs). These CSCs are also responsible for the appearance of metastasis and therapeutic resistance. Consequently, the identification of genes that contribute to the CSC properties (tumor survival, metastasis and therapeutic resistance) is necessary to better understand the biology of malignant diseases and to improve care management. To date, numerous markers have been proposed to use as new CSC- targeted therapies. Despite the enormous efforts in research, almost all of the known CSCs markers are also expressed in normal cells. This project aimed to find a new CSC-specific candidate. BORIS (Brother of Regulator of Imprinted Sites) or CTCFL (CTCF-like) is a DNA binding protein involves in epigenetic reprogramming in normal development and in tumorigenesis. Recent studies have shown an association of BORIS expression with a poor prognosis in different types of cancer patients. Therefore, BORIS seems to have the same characteristics of CSCs markers and it could be a promising target for cancer therapy. BORIS is normally expressed only in germinal cells and it is re-expressed in a wide variety of tumors. We developed a new molecular beacon-based technology to target BORIS mRNA expressing cells. Using this system, we showed that the BORIS expressing cells are only a small subpopulation (0.02-5%) of tumor cells. The isolated BORIS expressing cells exhibited the characteristics of CSCs, with high expression of hTERT and stem cell genes (NANOG, SOX2 and OCT4). Furthermore, high BORIS expression was observed in the CSC-enriched populations (side population and spheres). These results suggest that BORIS might be a novel and powerful CSCs marker. In functional studies, we observed that BORIS knockdown significantly impairs the capacity to form spheres in colon and breast cancer cells, thus demonstrating a critical role of BORIS in the self-renewal of tumors. The results showed in the functional analysis indicate that BORIS is an important factor that regulates the expression of key-target genes for tumor development and progression, such as hTERT, stem cells, CSCs markers and EMT (epithelial mesenchymal transition)-related marker genes. BORIS could affect the transcriptional regulation of these genes by epigenetic modification and in a cell type dependent manner. In summary, our results support the evidence that BORIS can be classified as a cancer stem cell marker gene and reveal a novel mechanism in which BORIS would play a critical role in tumorigenesis. This study opens new prospective to understand the biology of tumor development and provides opportunities for potential anti-tumor drugs.

Sibling rivalry and vocal negotiation in the barn owl Tyto alba

Chez les animaux, les jeunes dépendant des parents durant leur développement sont en compétition pour obtenir la nourriture, qu'ils quémandent par des cris et postures ostentatoires et se disputent physiquement. Les frères et soeurs n'ont pas la même compétitivité, en particulier s'ils diffèrent en âge, et leur niveau de faim fluctue dans le temps. Comme dans tout type de compétition, chacun doit ajuster son investissement aux rivaux, c'est à dire aux besoins et comportements de ses frères et soeurs. Dans le contexte de la famille, selon la théorie de sélection de parentèle, les jeunes bénéficient de leur survie mutuelle et donc de la propagation de la part de gènes qu'ils ont en commun. L'hypothèse de la « négociation frères-soeurs » prédit que, sous certaines conditions, les jeunes négocient entre eux la nourriture, ce qui réduit les coûts de compétition et permet de favoriser les frères et soeurs les plus affamés. La littérature actuelle se focalise sur les signaux de quémande entre enfants et parents et les interactions compétitives frères-soeurs sont étudiées principalement au sein de paires, alors que les nichées ou portées en comprennent souvent de nombreux. Cette thèse vise à mieux comprendre comment et jusqu'à quel point plusieurs jeunes ajustent mutuellement leurs signaux de besoin. C'est une question importante, étant donné que cela influence la répartition de nourriture entre eux, donc la résolution du conflit qui les oppose et à terme leur valeur évolutive. Le modèle d'étude est la chouette effraie (Tyto alba), chez laquelle jusqu'à neufs poussins émettent des milliers de cris chacun par nuit. Ils négocieraient entre eux la prochaine proie indivisible rapportée au nid avant que les parents ne reviennent : un poussin affamé crie plus qu'un autre moins affamé, ce qui dissuade ce dernier de crier en retour et par la suite de quémander la nourriture aux parents. L'investissement optimal correspondrait donc à écarter son frère en permanence vu que l'arrivée des parents est imprévisible, mais à moindre coût. Dans un premier axe, nous avons exploré au sein de dyades les mécanismes acoustiques permettant aux poussins de doser leur effort vocal durant les heures de compétition où ils sont laissés seuls au nid. Nous avons trouvé que les poussins évitent de crier simultanément, ce qui optimiserait la discrimination du nombre et de la durée de leurs cris, lesquels reflètent de façon honnête leur niveau de faim et donc leur motivation. L'alternance des cris paraît particulièrement adaptée au fait que les poussins se fient à des variations temporelles subtiles dans le rythme et la durée de leurs vocalisations pour prendre la parole. En particulier, allonger ses cris tout en criant moins dissuade efficacement le rival de répondre, ce qui permet de monopoliser la parole dans de longs « monologues ». Ces règles seraient universelles puisqu'elles ne dépendent pas de la séniorité, de la faim, ni de la parenté et les poussins répondent à un playback de façon similaire à un vrai frère. Tous ces résultats apportent la première preuve expérimentale que les juvéniles communiquent de façon honnête sur leurs besoins, ajustent activement le rythme de leurs cris et utilisent des composantes multiples de leurs vocalisations d'une façon qui réduit le coût de la compétition. De plus, il s'agit de la première démonstration que des règles de conversation régissent de longs échanges vocaux chez les animaux de façon comparable aux règles basiques observées chez l'Homme. Dans un second axe, nous avons exploré les stratégies comportementales que les poussins adoptent pour rivaliser avec plusieurs frères et soeurs, par le biais d'expériences de playback. Nous avons trouvé que les poussins mémorisent des asymétries de compétitivité entre deux individus qui dialoguent et répondent plus agressivement au moins compétitif une fois qu'ils sont confrontés à chacun isolément. Dans la même ligne, quand ils entendent un nombre variable d'individus criant à un taux variable, les poussins investissent le plus contre des rivaux moins nombreux et moins motivés. En accord avec les prédictions des modèles théoriques, les poussins de chouette effraie escaladent donc les conflits pour lesquels leur chance de gagner contrebalance le plus l'énergie dépensée. Nous révélons ainsi que 1) les jeunes frères et soeurs 'espionnent' les interactions de leurs rivaux pour évaluer leur compétitivité relative, ce qui est sans doute moins coûteux qu'une confrontation directe avec chacun, et 2) dosent leur investissement vocal en fonction du nombre de rivaux actuellement en compétition et de leur motivation de façon concomitante. Ces résultats montrent que les interactions entre frères et soeurs au nid reposent sur des mécanismes similaires à ceux observés, mais encore de façon anecdotique, chez les adultes non apparentés qui se disputent les territoires et partenaires sexuels. Cette thèse souligne donc combien il est crucial de considérer dorénavant la famille comme un réseau de communication à part entière pour mieux comprendre comment les jeunes résolvent les conflits autour du partage des ressources parentales. Plus généralement, elle révèle l'importance de la dynamique temporelle des vocalisations dans les conflits et la communication des animaux. A la lumière de nos résultats, la chouette effraie apparaît comme un modèle clé pour de futures recherches sur la résolution des conflits et la communication acoustique. - In species with parental care, offspring contest priority access to food by begging through conspicuous postures and vocalisations and by physically jockeying. Siblings differ in their competitiveness, especially in the case of age and size hierarchies, and their hunger level fluctuates in time. As in competition in general, each individual should adjust its investment to opponents that is to say to its siblings' needs and behaviours. In the particular context of family, according to kin selection theory, siblings derive extra fitness benefits from their mutual survival and hence the spreading of the genes they share. The "sibling negotiation" predicts that, under certain conditions, young would negotiate among them priority access to food, which reduces competition costs and enables promoting the most hungry siblings. To date, the literature focuses on signals of need between parents and offspring and competitive interactions (in particular among siblings) are mostly studied within pairwise interactions, yet they commonly involve more numerous rivals. This PhD aims at better understanding how and the extent to which several young siblings compete through signalling. This is important since this influences how food is allocated among them, thus the outcome of sibling rivalry and ultimately their fitness. I use the barn owl (Tyto alba) as a model, in which the one to nine nestlings emit a simple noisy call thousands of times per night. Thereby, they would negotiate among them priority access to the indivisible food next delivered prior to parents' feeding visits. A hungry nestling emits more calls than a less hungry sibling, which deters it to call in return and ultimately beg food at parents. The optimal investment thus corresponds to constantly deterring the rival to compete, given that parents' arrival is unpredictable, but at the lowest costs. In the first axis of my thesis, we explored within dyads the acoustic mechanisms by which owlets dose vocal effort when competing during the hours they are left alone. We found that owlets avoid overlapping each other's calls. This would enhance the discrimination of both call number and duration, which honestly reflect individuals' hunger level and hence motivation to compete. Such antiphony seems best adapted to the fact that siblings actually use subtle temporal variations in the rhythm and duration of their calls to take or give their turn. Owlets alternate monologs, in which lengthening calls efficiently deters the rival to respond while reducing call number. Such rules depend neither on seniority, hunger level nor kinship since nestlings responded similarly to a live sibling and an unrelated playback individual. Taken together, these findings provide the first experimental proof that dependent young honestly communicate about their need, actively adjust the timing of their calls and use multicomponent signals in a way that reduces vocal costs. Moreover, this is the first demonstration of conversational rules underlying animal long-lasting vocal exchanges comparable to the basic turn-taking signals observed in humans. In the second axis, we focused on the behavioural strategies owlets adopt to compete with more than one sibling, using playback experiments. We found that singleton bystanders memorised competitive asymmetries between two playback individuals dialoguing and responded more aggressively to the submissive one once they later faced each of both alone. Moreover, when hearing a varying number of nestlings calling at varying rates, owlets vocally invested the most towards fewer and less motivated rivals. In line with predictions from models on conflict settlement, barn owls thus escalate contests in which their chance of winning best counterbalances the energy spent. These results reveal that young socially eavesdrop on their siblings' interactions to assess their relative competitiveness at likely lower costs than direct confrontation, and dose vocal effort relative to both their number and motivation. This shows that young siblings' interactions imply mechanisms similar to those observed, yet still anecdotally, in unrelated adults that contest mates and territories. This PhD therefore highlights how crucial it is to further consider family as a communication network to better understand how siblings resolve conflicts over the share of parental resources. More generally, it provides important insights into the role of the temporal dynamics of signalling during animal contests and communication. In the light of our findings, the barn owl emerges as a key model for future research on conflict resolution and acoustic communication in animals.

¶ LE DOVBLE DES LETTRES || Que le || grant Turc Escript a mõsieur le grãt mai || stre de Rodes Enuiron la sainct Iehan/ lã mil || ccccc. xxij Auec vne. epistre de la Cite de Rodes || enuoyee A la Saincte foy Catolicque. — [A la fin :] ¶ Compose par songeur dit bethune, herault darmes || de lempereur Charles daustrice pour Anthoine mẽ || bre libraire qui fait le libraire. || Cum Preuilegio. In-4 goth. de 4 f. non chiffr. dont la page la plus pleine a 31 lignes, impr. en grosses lettres de forme, sans sign., mar. r. jans., tr. dor. (Trautz-Bauzonnet.)

Ladam (Nicaise). Epistre de la cité de Rodes (1522)

Gene expression profiling of human glioblastomas for the identification of predictive factors and characterisation of molecular mechanism implicated in response to therapy and outcome

ABSTRACT Poor outcome for glioblastoma patients is largely due to resistance to chemoradiation therapy. While epigenetic inactivation of MGMT mediated DNA repair is highly predictive for benefit from the alkylating agent therapy Temozolomide, additional mechanisms for resistance associated with molecular alterations exist. Furthermore, new concepts in cancer suggest that resistance to treatment may be linked to cancer stem cells that escape therapy and act as source for tumour recurrence. We determined gene expression signatures associated with outcome in glioblastoma patients enrolled in a phase II and phase III clinical trial establishing the new combination therapy of radiation plus concomitant and adjuvant Temozolomide. Correlating stable gene clusters emerging from unsupervised analysis with survival of 42 treated patients identified a number of biological processes associated with outcome. Most prominent, a gene cluster dominated by HOX genes and comprising PROM1, was associated with resistance. PROM1 encodes CD133, a marker for a subpopulation of tumour cells enriched for glioblastoma stem- like cells. The core of this correlated HOX cluster was comprised in the top genes of a "self-renewal signature" defined in a mouse model for MLL-AF9 initiated leukaemia. The association of the HOX gene cluster with tumour resistance was confirmed in two external data sets of 146 malignant glioma As additional resistance factors we identified over-expression of the epidermal growth factor receptor gene, EGFR, while increased gene expression related to biological features of tumour host interaction, including markers for tumour vascular and cell adhesion, and innate immune response, were associated with better outcome. The "self-renewal" signature associated with resistance to the new combination chemoradiation therapy provides first clinical evidence that glioma stem like cells may implicated in resistance in a uniformly treated cohort of glioblastoma patients. This study underlines the need to target the tumour stem cell compartment, and provides some testable hypothesis for biological mechanisms relevant for malignant behaviour of glioblastoma that may be targeted in new treatment approaches. Résumé Le glioblastome, tumeur cérébrale primaire maligne la plus fréquente, est connue pour son mauvais pronostique. Des avancées chimiothérapeutiques récentes avec des agents alkylants comme le témozolomide (TMZ), ont permis une amélioration notable dans la survie de certains patients. Les bénéficiaires ont la caractéristique commune de présenter une particularité génétique, la methylation du MGMT (methylguanine methyltransferase). Néanmoins, d'autres mécanismes de résistance en fonction des aberrations moléculaires existent. Nous avons établi les profils d'expressions génétiques des patients traités par irradiation et TMZ dans des études cliniques de phase II et III. En combinant des méthodes non-supervisées et supervisées, de l'étude de la cohorte des patients traités nous avons découvert des groupes de gènes associés à la survie. Un ensemble de gènes contenant les gènes Hox semble lié au mécanisme de résistance au traitement. Récemment, les gènes Hox ont été décrits comme faisant partie d"une signature d'autorenouvellement (self-renewal) des cellules souches cancéreuses de la leucémie. L'autorenouvellement est un processus grâce auquel les cellules souches se maintiennent tout au long de la vie. Cette association à la résistance est confirmée dans deux autres études indépendantes. Un autre facteur de résistance au traitement est la surexpression du gène EGFR. D'autre part, deux groupes de gènes associés à la relation entre hôte-tumeur tels que les marqueurs des vaisseaux tumoraux et de la réponse immunitaire innée s'avèrent avoir un effet positif sur la survie des patients traités. La découverte de la signature d'autorenouvellement comme facteur de résistance à la nouvelle chimio-radiothérapie offre une preuve clinique que les cellules souches cancéreuses sont impliquées dans la résistance au traitement. If est donc logique de penser que le traitement ciblé contre des cellules souches cancéreuses va dans l'avenir permettre des thérapies anticancéreuses plus performantes.

Approche sémantique de l'affixation dans la perspective du TAL

Cette recherche pluridisciplinaire se situe dans le domaine de la linguistique mais a une orientation computationnelle. Son objectif est de proposer un cadre conceptuel de la formalisation du processus de l'affixation. Les questions qui sont traitées dans ce travail sont : Est-ce qu'il serait possible d'automatiser le processus de dérivation par affixation ? Lors de la dérivation, comment sélectionne-t-on un affïxe particulier parmi toutes les possibilités ? Comment arrive-t-on à dégager le sens d'un dérivé qu'on n'a jamais entendu ou même celui d'un néologisme ? Le travail a parcouru les étapes suivantes : l'analyse linguistique, voire sémantique du processus de l'affixation a été suivie de la formalisation mathématique, qui a conduit au traitement automatique des formalismes proposés dans le but de construire un système prototypique afin de fournir la preuve de leur validité. L'analyse sémantique des données comprenait l'extraction du sens des affixes (préfixes et suffixes français) dans les dérivés provenant d'un corpus informatisé (Lexique 3,5). La prochaine étape comprenait la catégorisation sémantique des affixes en fonction de leur sens dans un classement hiérarchique à deux niveaux. Cette catégorisation a aidé à établir les représentations formelles (vectorielles et matricielles) des affixes et des bases. Ces formalismes ont permis de construire deux systèmes prototypiques : le système d'analyse sémantique des dérivés et le système de synthèse des dérivés. Le présent travail présente comme perspective d'avenir les possibilités dans les domaines touchés. L'analyse approfondie des affixes pourrait aider à raffinement des catégorisations et des formalismes. Les systèmes proposés ici feront partie d'un écosystème plus large de systèmes d'analyse et de génération des langues naturelles, à l'aide des systèmes auxiliaires qui les complémentent.

Fracture network characterization using hydrological and geophysical data

Les décisions de gestion des eaux souterraines doivent souvent être justiffées par des modèles quantitatifs d'aquifères qui tiennent compte de l'hétérogénéité des propriétés hydrauliques. Les aquifères fracturés sont parmi les plus hétérogènes et très difficiles à étudier. Dans ceux-ci, les fractures connectées, d'ouverture millimètrique, peuvent agir comme conducteurs hydrauliques et donc créer des écoulements très localisés. Le manque général d'informations sur la distribution spatiale des fractures limite la possibilité de construire des modèles quantitatifs de flux et de transport. Les données qui conditionnent les modèles sont généralement spatialement limitées, bruitées et elles ne représentent que des mesures indirectes de propriétés physiques. Ces limitations aux données peuvent être en partie surmontées en combinant différents types de données, telles que les données hydrologiques et de radar à pénétration de sol plus commun ément appelé géoradar. L'utilisation du géoradar en forage est un outil prometteur pour identiffer les fractures individuelles jusqu'à quelques dizaines de mètres dans la formation. Dans cette thèse, je développe des approches pour combiner le géoradar avec les données hydrologiques affn d'améliorer la caractérisation des aquifères fracturés. Des investigations hydrologiques intensives ont déjà été réalisées à partir de trois forage adjacents dans un aquifère cristallin en Bretagne (France). Néanmoins, la dimension des fractures et la géométrie 3-D des fractures conductives restaient mal connue. Affn d'améliorer la caractérisation du réseau de fractures je propose dans un premier temps un traitement géoradar avancé qui permet l'imagerie des fractures individuellement. Les résultats montrent que les fractures perméables précédemment identiffées dans les forages peuvent être caractérisées géométriquement loin du forage et que les fractures qui ne croisent pas les forages peuvent aussi être identiffées. Les résultats d'une deuxième étude montrent que les données géoradar peuvent suivre le transport d'un traceur salin. Ainsi, les fractures qui font partie du réseau conductif et connecté qui dominent l'écoulement et le transport local sont identiffées. C'est la première fois que le transport d'un traceur salin a pu être imagé sur une dizaines de mètres dans des fractures individuelles. Une troisième étude conffrme ces résultats par des expériences répétées et des essais de traçage supplémentaires dans différentes parties du réseau local. En outre, la combinaison des données de surveillance hydrologique et géoradar fournit la preuve que les variations temporelles d'amplitude des signaux géoradar peuvent nous informer sur les changements relatifs de concentrations de traceurs dans la formation. Par conséquent, les données géoradar et hydrologiques sont complémentaires. Je propose ensuite une approche d'inversion stochastique pour générer des modèles 3-D de fractures discrètes qui sont conditionnés à toutes les données disponibles en respectant leurs incertitudes. La génération stochastique des modèles conditionnés par géoradar est capable de reproduire les connexions hydrauliques observées et leur contribution aux écoulements. L'ensemble des modèles conditionnés fournit des estimations quantitatives des dimensions et de l'organisation spatiale des fractures hydrauliquement importantes. Cette thèse montre clairement que l'imagerie géoradar est un outil utile pour caractériser les fractures. La combinaison de mesures géoradar avec des données hydrologiques permet de conditionner avec succès le réseau de fractures et de fournir des modèles quantitatifs. Les approches présentées peuvent être appliquées dans d'autres types de formations rocheuses fracturées où la roche est électriquement résistive.

Témoigner de son pâtir et de l'agir de Dieu. Les épreuves d'une communauté charismatique

On tentera de montrer, à partir de l'analyse d'un culte dominical survenu dans une communauté (évangélique) charismatique de Genève, comment les témoignages d'individus atteints par la souffrance viennent reconfigurer la compréhension que la communauté ecclésiale se fait d'elle-même et de ses rapports à la divinité. Pour la plupart, ces personnes sont atteintes de maux auxquels les prières de guérison, les impositions des mains ou les onctions d'huile n'ont pu remédier. Parallèlement aux souffrances de ces individus, la communauté traverse une série d'épreuves. De sorte que la présence des uns pousse les autres à s'interroger : « Pourquoi Dieu n'intervient-il pas ? Les aurait-il abandonnés ? Pour quelles raisons nos prières sont-elles inefficaces ? Et s'ils les a abandonnés, nous aurait-il également délaissés ? ». L'analyse des prises de paroles et de la configuration liturgique de la célébration constitue le corps de l'article. Au terme du culte, le déplacement des auditeurs dans l'espace de la salle dit, au propre et au figuré, le rassemblement de le communauté autour de ceux des siens qui souffrent, ainsi que la reconnaissance que cette souffrance participe de celle qui affecte la communauté dans son ensemble. Il y a lieu d'y voir la réponse à un appel formulé par le pasteur et relayé par les témoins. Les témoignages et la prière disent premièrement le lien qui unit une communauté de croyants avec le divin, soit la manière dont elle se reconnaît habitée par la divinité. Il y a une continuité entre les corps - sains, malades ou guéris - des fidèles et les façons qu'a le corps ecclésial de s'envisager et de concevoir ses limites.

La Manie épistolaire : d'une analyse textuelle à une poétique des lettres asilaires conservées à la Collection de l'Art Brut

Relevant globalement de l'analyse de discours, cette thèse se propose en deux temps (questions de méthode, puis analyses) d'étudier dans le détail et d'interpréter des lettres asilaires initialement gardées au sein d'archives médicales de différents hôpitaux psychiatriques de Suisse romande et désormais conservées à la Collection de l'Art Brut, à Lausanne. Ce transfert institutionnel noue le problème central posé par le corpus recueilli : quelle lecture accorder à ces productions qui, dans ces conditions, semblent échapper à toute catégorisation générique a priori ou, en reformulant l'interrogation, en quoi est-ce que les oeuvres d'art brut dépassent-elles leur statut de documents cliniques? Pour répondre à cette ample question, il faut une théorie du langage qui conceptualise des modalités de réception. En l'occurrence, les textes retenus sont abordés à partir de la théorie de Yénonciation, élaborée au moins depuis Emile Benveniste, qui implique de saisir le langage non à partir de la perspective de l'interprété mais depuis celle de l'interprétant.¦Une fois ce fondement énonciatif posé, de nombreux problèmes peuvent être posés et permettent d'architecturer le travail. L'énonciation installe en premier lieu l'univers du discours, qui implique de tenir globalement compte du primat de l'interdiscursivité, autant dans le geste raisonné de constitution du corpus que dans la conduite de son interprétation. En l'occurrence, la thématique de la folie est ici centrale : les production retenues ont en effet d'abord fait l'objet du diagnostic psychiatrique et y ont eu valeur de symptômes ; elles ont ensuite intégré les rangs de la Collection de l'Art Brut, dont les principaux artisans (Jean Dubuffet et Michel Thévoz en tête) ont beaucoup insisté sur le renouvellement du regard à apporter sur la folie, celle-ci y étant considérée pour ses vertus créatrices et contestatrices.¦Le cadrage (doublement) dialogique du corpus implique à grands traits de lier la folie et le langage ou, plus spécifiquement, de faire de la folie non plus une pathologie mais un problème de (théorie du) langage. Pour conceptualiser ce passage, les notions de manie et de manière (Dessons) sont primordiales. La première est dotée d'une mémoire psychiatrique et fait de la folie une maladie mentale dont souffre un individu doté de son empirie et d'une psycho-biologie. La seconde, en revanche, est énonciative et concerne la subjectivation d'un langage, si spécifique qu'il implique de sortir des catégories linguistiques conventionnelles pour le désigner et le décrire, inaptes à le rationaliser. La manière rejoint donc la folie parce qu'elle rend, littéralement, fou (elle déstabilise nos grilles préformatées de lecture). En ce sens, elle implique, dans le discours, de passer d'une énonciation qui n'est pas une simple interlocution (où le langage permet à un sujet de communiquer à propos de quelque chose à un autre sujet) à une énonciation dont la réception fait problème.¦Pour saisir cette énonciation dans le discours, il importe de se débarrasser d'une rhétorique des genres pour passer, radicalement, à une poétique de Γénonciation. La rhétorique ne peut appréhender la spécificité des textes retenus ou, autrement dit, leur mode propre de signifier, pour plusieurs raisons : elle se centre sur les effets provoqués par le discours sur un « auditoire » en vue de certaines visées préalables, elle instrumentalise le langage à des fins uniquement communicatives, elle repose sur un réalisme linguistique (le rapport presque naturel entre le signifiant et le concept qu'il est censé transcrire de façon transparente), elle n'a pas de théorie du sujet (sinon un bien trop flou « locuteur »).¦Une poétique de l'énonciation offre « au contraire » (l'opposition est caricaturale ici) l'avantage de traiter dans le discours d'une énonciation qui n'est pas pensée à partir de modèles collectifs (genres, signe linguistique, ...). Dans ce dernier cas, l'appréhension du discours ne peut considérer que des variations (quand ce n'est pas des « déviances » ou des symptômes) internes à tel ou tel modèle générique, pas remis en cause comme tel. En somme, une poétique renverse la pensée du langage : elle ne l'appréhende plus à partir de catégories qui lui sont externes, mais s'intéresse à des « procédés » indésignables a priori, ou, plus globalement, à un mode spécifique de signifier, c'est-à-dire qu'il ne « fait sens » que pour un seul langage - et pas un autre.¦Le langage est alors si subjectivé qu'il confond son statut d'objet avec celui de sujet. Pour preuve, on ne le désigne plus dans le discours à partir d'une catégorie sociale générique (« c'est une lettre »), mais à partir d'un « nom d'auteur » ou, plus spécifiquement, une manière (« c'est un Aloïse », par exemple pour le cas d'une oeuvre apparentée à l'art brut), sujet théorique de l'énonciation artistique. Cette forme-sujet, comme la nommait Henri Meschonnic dans sa théorie dite du poème, se reconnaît dans l'unité (sémantique) du texte et ouvre dans le discours à un système-sujet d'organisation identifiable à l'échelle élargie d'une oeuvre. Elle permet d'inscrire pleinement la démarche dans le cadre englobant non seulement de l'analyse du discours mais aussi d'une anthropologie linguistique.¦En somme, l'objet au centre de nos préoccupations fait de ce passage (d'une rhétorique à une poétique) un problème épistémologique. Les oeuvres d'art brut impliquent de passer d'une discursivité à une autre, d'une folie psychiatrique à une folie artistique, déplaçant la folie dans le champ social. Le langage dessine bel et bien la société. Ce travail permet finalement de comprendre la contribution du langage à la construction des réalités sociales, dans l'élaboration du sens qui s'y fabrique. Son orientation herméneutique aboutit à identifier une nouvelle figure de l'altérité, inscrite au sein même de la pensée linguistique.

La Geografia política en Vidal de la Blanche: la France de l'Est

En 1979 Y. Lacoste a publié dans la revue "Hérodote" un article surprenant intitulé "A bas Vidal ... Viva Vidal" qui exhumait la dernière œuvre de Vidal de la Blache: La france de I'Est (Loraine-Alsace) (1917). Dans cet article, Lacoste faisait l'éloge de certains aspects économiques, sociaux et surtout géopolitiques, non traités dans le traditionnel modèle vidalien. Nous tenterons d'approfondir dans cet essai l'une des questions qu'a induite l'article de Lacoste, a savoir la place qu'occupe la Géographie Politique dans l'école vidalienne. Les différents travaux et actions des disciples de Vidal ont fait preuve d’un grand intérêt pour la Géographie Politique en abandonnant provisoirement le schéma descriptif prope à la géographie régionale française. À la fin de la première guerre mondiale, le problème frontalier de l'Alsace-Loraine devient l'axe central de La France de I'Est; On a fait ressortir les éléments géopolitiques de cette œuvre a fin de démontrer que l'aspect géopolitique de l'école vidalienne est méconnu

"V.N. Volochinov en contexte: essai d'épistémologie historique"

Cette thèse de doctorat porte sur la pensée de Valentin Volochinov (1895-1936) et le contexte intellectuel russe du début du XXe siècle dans lequel elle a été élaborée. Le cadre spatial de l'étude est la Russie. Le cadre temporel correspond aux années 1890-1920. Fait dans le cadre des « études bakhtiniennes », ce travail propose une démarche inverse de celle utilisée jusqu'à présent dans ce domaine. Son objectif est d'explorer les conséquences pratiques de trois hypothèses : 1) Valentin Volochinov (et non pas Mikhaïl Bakhtine) est l'auteur des textes parus sous son nom dans les années 1920 ; 2) Valentin Volochinov est un chercheur indépendant de Mikhaïl Bakhtine et de Pavel Medvedev (et non pas seulement un des membres du « Cercle de Bakhtine » ou du « groupe B.M.V. » dont le projet scientifique serait incompréhensible sans le recours aux textes bakhtiniens et/ou de Medvedev) ; 3) la connaissance du contexte intellectuel général dans lequel a travaillé Valentin Volochinov (c'est-à-dire l'ensemble des textes et des discussions scientifiques qui se sont déroulées dans les revues et les institutions scientifiques autour des thèmes abordés dans les textes signés dans les années 1920 par Volochinov) joue un rôle de premier plan dans l'interprétation de sa conception. L'analyse de la terminologie utilisée dans les travaux de Volochinov (en particulier de la notion d'« idéologie » et de méthode « marxiste »), ainsi que l'examen des idées ayant trait à la philosophie du langage (la réception des idées de Saussure, la polémique avec Rozalija Chor sur des principes de la science du langage « marxiste », la critique de la conception du «mot» de Gustav Chpet), psychologiques (la critique de la théorie psychanalytique de Sigmund Freud, l'élaboration de la notion de conscience, la recherche des bases de la psychologie « marxiste ») et sociologiques (l'analyse de l'interaction socio-verbale et l'élaboration de la théorie de l'énoncé) amènent à la conclusion que les hypothèses avancées sont justes et le mode de lecture adopté dans le travail est rentable : il suscite des interprétations différentes de celles proposées jusqu'à présent. Il permet, par exemple, de mettre en évidence les particularités du marxisme russe des années 1920 considéré par les intellectuels de l'époque, d'une part, comme une méthode des recherches dont les principes fondamentaux sont le matérialisme, le monisme, le déterminisme (y compris social), la dialectique et, d'autre part, comme une doctrine sociologique. Compris en ce sens, le marxisme fait partie de l'histoire de la sociologie russe qui comprend également des conceptions dites « bourgeoises » ou « positivistes » comme, par exemple, celle d'Eugène de Roberty, qui insiste dans ses travaux sur le primat du social sur l'individuel, autrement dit qui met en avant le principe du déterminisme social souvent associé uniquement au «sociologisme marxisant». L'oeuvre de Volochinov ne contient pas, par conséquent, d'éléments de «sociologisme vulgaire», elle s'inscrit dans l'histoire des idées sociologiques russes où il n'y a pas de rupture nette entre les conceptions dites «bourgeoises» et marxistes. Le marxisme de Volochinov n'est pas révolutionnaire. Il ne peut pas non plus être associé aux idées psychanalytiques. La preuve est le refus radical de l'existence de l'inconscient (ou plutôt d'une force inconsciente) qui déterminerait le comportement des individus sans qu'ils s'en rendent compte. Le projet scientifique de Volochinov consiste à analyser la conscience (les faits psychiques), ainsi que le langage, l'énoncé et les structures syntaxiques dans lesquelles l'énoncé se réalise en tant qu'éléments constitutifs de l'échange social et/ou verbal, qui se trouve au centre de vives discussions menées à la charnière des XIXe-XXe siècles par les chercheurs russes d'orientation marxiste et non marxiste. Pour comprendre ce projet il n'est pas nécessaire de faire appel aux idées de Bakhtine et de Medvedev : la lecture en contexte des textes signés dans les années 1920 par Volochinov met ainsi en doute l'idée qui domine actuellement dans le monde francophone que Bakhtine serait leur véritable auteur.

Les destins du recours à l'agir : parcours psychodynamique des agirs transgressifs à l'adolescence

Ce travail s'appuie sur une recherche qualitative s'articulant autour d'études de cas. Il vise à interroger les facteurs de l'engagement, du renforcement et du renoncement aux agirs transgressifs à la période de latence d'une part puis au cours du processus adolescent d'autre part. La proposition du terme agir transgressif permettra d'explorer les contours de la problématique des pathologies de l'agir dans les registres psychodynamique, intrapsychique et intersubjectif. Dans ce cadre, les épreuves de la méthode projective (Hand-Test, Rorschach, TAT) constituent, associés à l'entretien, des analyseurs privilégiés, au regard de leur potentialité à mettre à l'épreuve notamment les processus de symbolisation propres à rendre compte de l'investissement de ce type d'agirs (des prises de position narcissiques-identitaires et objectales-identificatoires). La proposition de trois modes de compréhension des agirs transgressifs de la latence à l'adolescence ouvre des perspectives d'appréhension d'un mode d'accompagnement spécifique pour l'accueil de ces adolescents et de travail à des propositions singulières de prises en charge afin de contribuer à l'amélioration des modalités de prise en charge tant éducatives que psychologiques.

A new electrocardiographic criteria for discriminating between Brugada types 2 and 3 patterns and incomplete right bundle branch block

Le syndrome de Brugada, une affection rythmique du sujet jeune potentiellement fatale, se manifeste sur l'ECG par un bloc de branche droit (BBD) complet, avec sus-décalage majeur du segment ST et inversion des ondes Τ de V1 à V3 appelé pattern de type 1. Cette présentation peut être intermittente. Les manifestations incomplètes du syndrome de Brugada sont appelées patterns de types 2 ou 3, et sont caractérisées par un BBD incomplet et un sus-décalage ST plus ou moins prononcé dans les dérivations V-, et V2 de l'ECG. Cette description, cependant, est aussi celle du BBD incomplet fréquemment rencontré chez les sujets jeunes, de moins de 40 ans, et présent dans 3% de la population. Bo nombre de ces sujets sont donc référés pour une recherche de syndrome de Brugada. Le but de cette thèse est donc d'évaluer de nouveaux critères permettant de discriminer les BBD incomplets, banals, des sujets porteurs d'un syndrome de Brugada de types 2 ou 3. Trente-huit patients avec un pattern de Brugada de types 2 et 3, référés pour un test médicamenteux utilisant un antiarythmique révélant un pattern de type 1 chez les sujets porteurs, ont été inclus dans l'étude. Avant le test médicamenteux, deux angles ont été mesurés sur les dérivations Vi et/ou V2 : a, l'angle entre une ligne verticale et la descente de l'onde r', et β, l'angle entre la montée de l'onde S et la descente de l'onde r'. Les mesure à l'état basai des deux angles, seules ou combinées avec la durée du QRS, on été comparées entre les patients avec une épreuve pharmacologique positive et ceux dont l'épreuve s'est révélée négative (i.e. servant de groupe contrôle car porteur d'un véritable BBD incomplet). Des courbes ROC ont été établies afin de déterminer les valeurs d'angles les plus discriminantes. La moyenne des angles β était significativement plus petite chez les 14 patients avec un test pharmacologique négatif comparé aux 24 patients avec un test positif. La valeur optimale pour l'angle β était de 58°, ce qui donnait une valeur prédictive positive de 73% et une valeur prédictive négative de 97% pour une conversion en pattern de type 1 lors du test pharmacologique. L'angle α était un peu moins sensible et spécifique que β. Quand les angles étaient combinés à la durée du QRS, on observait une discrète amélioration de la discrimination entre les deux populations. Notre travail permet donc, chez des patients suspects d'un syndrome de Brugada, de discriminer entre un BBD incomplet et les patterns de Brugada types 2 et 3 en utilisant un critère simple basé sur l'ECG de surface potentiellement applicable au lit du patient