Predicting response and survival in chemotherapy-treated triple-negative breast cancer.

BACKGROUND In this study, we evaluated the ability of gene expression profiles to predict chemotherapy response and survival in triple-negative breast cancer (TNBC). METHODS Gene expression and clinical-pathological data were evaluated in five independent cohorts, including three randomised clinical trials for a total of 1055 patients with TNBC, basal-like disease (BLBC) or both. Previously defined intrinsic molecular subtype and a proliferation signature were determined and tested. Each signature was tested using multivariable logistic regression models (for pCR (pathological complete response)) and Cox models (for survival). Within TNBC, interactions between each signature and the basal-like subtype (vs other subtypes) for predicting either pCR or survival were investigated. RESULTS Within TNBC, all intrinsic subtypes were identified but BLBC predominated (55-81%). Significant associations between genomic signatures and response and survival after chemotherapy were only identified within BLBC and not within TNBC as a whole. In particular, high expression of a previously identified proliferation signature, or low expression of the luminal A signature, was found independently associated with pCR and improved survival following chemotherapy across different cohorts. Significant interaction tests were only obtained between each signature and the BLBC subtype for prediction of chemotherapy response or survival. CONCLUSIONS The proliferation signature predicts response and improved survival after chemotherapy, but only within BLBC. This highlights the clinical implications of TNBC heterogeneity, and suggests that future clinical trials focused on this phenotypic subtype should consider stratifying patients as having BLBC or not.

Lethal skeletal dysplasia in mice and humans lacking the golgin GMAP-210.

BACKGROUND: Establishing the genetic basis of phenotypes such as skeletal dysplasia in model organisms can provide insights into biologic processes and their role in human disease. METHODS: We screened mutagenized mice and observed a neonatal lethal skeletal dysplasia with an autosomal recessive pattern of inheritance. Through genetic mapping and positional cloning, we identified the causative mutation. RESULTS: Affected mice had a nonsense mutation in the thyroid hormone receptor interactor 11 gene (Trip11), which encodes the Golgi microtubule-associated protein 210 (GMAP-210); the affected mice lacked this protein. Golgi architecture was disturbed in multiple tissues, including cartilage. Skeletal development was severely impaired, with chondrocytes showing swelling and stress in the endoplasmic reticulum, abnormal cellular differentiation, and increased cell death. Golgi-mediated glycosylation events were altered in fibroblasts and chondrocytes lacking GMAP-210, and these chondrocytes had intracellular accumulation of perlecan, an extracellular matrix protein, but not of type II collagen or aggrecan, two other extracellular matrix proteins. The similarities between the skeletal and cellular phenotypes in these mice and those in patients with achondrogenesis type 1A, a neonatal lethal form of skeletal dysplasia in humans, suggested that achondrogenesis type 1A may be caused by GMAP-210 deficiency. Sequence analysis revealed loss-of-function mutations in the 10 unrelated patients with achondrogenesis type 1A whom we studied. CONCLUSIONS: GMAP-210 is required for the efficient glycosylation and cellular transport of multiple proteins. The identification of a mutation affecting GMAP-210 in mice, and then in humans, as the cause of a lethal skeletal dysplasia underscores the value of screening for abnormal phenotypes in model organisms and identifying the causative mutations.

On the use of the likelihood ratio for forensic evaluation: response to Fenton et al.

This letter to the Editor comments on the article When 'neutral' evidence still has probative value (with implications from the Barry George Case) by N. Fenton et al. [[1], 2014].

ILS-ESP An efficient, simple, and parameter-free algorithm for solving the permutation flow-shop problem

From a managerial point of view, the more effcient, simple, and parameter-free (ESP) an algorithm is, the more likely it will be used in practice for solving real-life problems. Following this principle, an ESP algorithm for solving the Permutation Flowshop Sequencing Problem (PFSP) is proposed in this article. Using an Iterated Local Search (ILS) framework, the so-called ILS-ESP algorithm is able to compete in performance with other well-known ILS-based approaches, which are considered among the most effcient algorithms for the PFSP. However, while other similar approaches still employ several parameters that can affect their performance if not properly chosen, our algorithm does not require any particular fine-tuning process since it uses basic "common sense" rules for the local search, perturbation, and acceptance criterion stages of the ILS metaheuristic. Our approach defines a new operator for the ILS perturbation process, a new acceptance criterion based on extremely simple and transparent rules, and a biased randomization process of the initial solution to randomly generate different alternative initial solutions of similar quality -which is attained by applying a biased randomization to a classical PFSP heuristic. This diversification of the initial solution aims at avoiding poorly designed starting points and, thus, allows the methodology to take advantage of current trends in parallel and distributed computing. A set of extensive tests, based on literature benchmarks, has been carried out in order to validate our algorithm and compare it against other approaches. These tests show that our parameter-free algorithm is able to compete with state-of-the-art metaheuristics for the PFSP. Also, the experiments show that, when using parallel computing, it is possible to improve the top ILS-based metaheuristic by just incorporating to it our biased randomization process with a high-quality pseudo-random number generator.

Análise e Desenvolvimento Institucional do Sector de Ambiente em Cabo Verde

Tendo em conta a importância do ambiente qualificado como um elemento crítico no desenvolvimento em Cabo Verde, o pais vem implementando esforços no sentido da definição e implementação de uma política de ambiente compreensiva. Encontra-se na fase de finalização do Plano de Acção Nacional para o Ambiente 2004 – 2014 (PANA II). O PANA II caracteriza-se pela elaboração participativa de planos de acção municipais e intersectoriais numa perspectiva integrada. Trata-se pois de uma acção que deve dar um impulso novo ao sector do ambiente por introduzir uma abordagem inter-sectorial e descentralizada ao nível dos municípios. O PANA II, na sua totalidade, será um documento orientador de um processo contínuo caracterizado por uma dinâmica própria. Será o instrumento que, nos próximos 10 anos, servirá de base de trabalho permitindo que os diversos sectores directa ou indirectamente relacionados com as questões ambientais se desenvolvam de forma harmoniosa, garantindo um ambiente sadio. Nesta âmbito é necessário analisar os requisitos institucionais para uma implementação sucedida da estratégia e das políticas ambientais no contexto de Cabo Verde. Em conformidade com os métodos aplicados para a elaboração do PANA II, procurou-se a participação dos vários parceiros visando assegurar o envolvimento deles no processo de realização de um diagnóstico qualitativo do sector do ambiente e a compreensão e a apropriação das propostas. O presente estudo sobre a análise e o desenvolvimento institucional do sector do ambiente foi elaborado no período de 28 de julho a 22 de Setembro pelo consultor internacional Ben van Baren e o consultor nacional Edgard Pinto. Os Termos de Referência indicam como elementos que devem ser identificados e analisados no âmbito da consultoria: A clarificação do quadro institucional necessário e desejável para o processo de implementação do PANA II; A definição clara e sistematizada das funções, regras de procedimento e responsabilidades de cada estrutura orgânica envolvida na implementação do PANA II; A capacidade - em termos dos meios humanos, técnicos e logísticos - das estruturas orgânicas existentes (p.e. da Direcção Geral do Ambiente) para assumir essas responsabilidades; A afectação adequada dos meios financeiros, técnicos e humanos nas várias estruturas. A abordagem utilizada foi então a análise de documentos, a realização de entrevistas e a colheita de informações através da realização de um inquérito. Os consultores animaram três sessões de trabalho e um atelier para aprofundar o entendimento das questões e a avaliação das alternativas para o enquadramento institucional do sector do ambiente. As sessões de trabalho foram realizadas com a equipa de Coordenação de PANA II, o Núcleo Municipal, criado no quadro da elaboração dos Planos Ambientais Municipais pela Associação Nacional dos Municípios de Cabo Verde, e com o Comité de Pilotagem, composto por os directores de estruturas directamente envolvidas nas questões de ambiente. O atelier com um grupo alargado, incluindo os parceiros como representantes da administração central, do poder local, do sector privado e da sociedade civil. O modelo do inquérito realizado, a lista dos encontros e entrevistas efectuados, os termos de referência bem como a lista dos documentos consultados encontram-se nos Anexos 1, 2, 3 e 4. Os consultores deixam expresso o seu agradecimento pela colaboração e as informações prestadas por essas diversas entidades, muito particularmente o Director do GEP, Eng.º. Jorge Fernando Leal Andrade e os membros da equipa de coordenação, Dr. Isildo Gomes, Dr.ª Maria Helena Santa Rita Vieira, Engª Oumar Barry, Engª. Margarida Varela e Engª Petra Penninkhoff, bem como a Sra. Paula Bettencourt, pelo apoio logístico.

Plano Ambiental Inter-Sectorial Ambiente e Agricultura, Silvicultura e Pecuária

Cabo Verde é um país ecologicamente frágil e de fracos recursos naturais. A satisfação das necessidades básicas do Homem exige que sejam bem definidas orientações estratégicas de aproveitamento e uma aplicação optimizada dos recursos naturais a favor do desenvolvimento de actividades económicas. Desde a independência, os sucessivos Governos Cabo-verdianos têm-se mostrado preocupados com a questão da preservação dos ecossistemas e com o enquadramento dos organismos vocacionados para a gestão ambiental. Na estratégia expressa nas Grandes Opções para do Desenvolvimento (2002), o ambiente é um dos temas mais importantes. Projecta-se uma sociedade dotada de um sentimento profundo para o ambiente e de uma consciência ecológica desenvolvida sendo as medidas de preservação encaradas de forma sistémica e transversal, pretendendo-se que sejam equitativas. O segundo Plano de Acção Nacional para o Ambiente (PANA II) constitui a concretização destas políticas e define as orientações estratégicas de aproveitamento dos recursos naturais bem como os seus efeitos sobre a gestão sustentável das actividades económicas. É um documento orientador de um processo continuo caracterizado por uma dinâmica própria e que nos próximos 10 anos (2004-2014), servirá de base de trabalho, permitindo um desenvolvimento Cabo-verdiano sustentável e harmonioso, garantindo um ambiente sadio. A elaboração do PANA II foi um processo complexo com o objectivo de assegurar o envolvimento dos parceiros e estabelecer as respectivas interligações entre os vários níveis. Incluído neste processo esteve a elaboração dos nove Planos Ambientais Inter-sectoriais (PAIS). Esses PAIS incluem as preocupações e planos de todos os ministérios e agências envolvidas em sub-sectores específicos. Assim resultarão em programas e actividades coerentes, transversais e com uma visão clara sobre o desenvolvimento sustentável. Este documento apresenta os resultados dos trabalhos e planificação dos parceiros no sector Ambiente e Agricultura.

Avaliação do projeto Final - Recursos Hídrico do Tarrafal – Cabo Verde

A avaliacão do projecto do recursos hidricos do Tarrafal (Cabo Verde ) tem por base dois objectivos: 1) Cumprir as obrigag8es do contrato, o qual roquor uwa avaliação.o final, a 2) Sujeitar-se aon requisitos da CID pars a avaliação final. Desta formal a extenslo deta avaliaqlo 6 male quo ura simples rovialo, reopondendo a obrigaqos do contracto. Esta avaliagKot tern por fim estimar a forma coo o projecto atinglu ou doixou do atingir os objectivos propostos. An recomendaga4s quo safram desta avalia qio dovem sorvir para melhorar os projectos om andamento quo integram no sistema da CID. Ambos o fundos da CID o do contracto foram utilizados nesta avaliaqlo Os pontos apresentados nests documento slo da equipe do avaliaqlo o n~o representan necessariamente 0s da Administraqlo o/ou do Executivo da CID. B. A.VLICrUi)Z DA Ai1ALIAj!O Todo o projecto do Recurnos Hfdricos do Tarrafal eat inserido dontro do pris1m desta avalia.lo. Zbora outrou relatdrios tenham servido do fontes do infor=qlo, a proeantj oxamina o projecto dead. o porfodo da preparaqEo at o trmino C. EQU!!' DE AYALIACKO A equioe roi Joloeada polo Dean ( tipo do reitor do faculdads )# Director da Cemara don Adminintradoras da CID Dr. drnont Briskoyp o polo Director do Executivo, Dr. John L. Fiecher. A avaliaqgo foi orientada pole repartiglo do Executivo da CID. 0 Dr. Barry Re. Baintonp agents director do projectop coordenou o processo do avaliaqEo. 0 Dr. Gerald 3stlockq director do programus Internacionais do agricultura na Universidade do Arizonap foi selocionado coo lider da equips . 0 Dr. Howard Peterson, professor do agriculture • ongenharia do irrgaqIo da Universidade do Utah, foi selecionado coma segundo mumbro da equips. 0 Dr. Peterson ji tinha cumprido dues misses no projecto em Cabo Verde. 0 Dr. Jean Ruley Kearns, conselheiro director da CID no poriodo do 1982-83p fot selecionado comc sondo o tarceiro membro da equipe. D. ATODO DE AVALIAQXO Os pianos proliminares para conduzir a avaliaqo foram feitos numa rounibo inicial em Tucson ( Arizona ) a 5 do novembro do 1982. Nessa rounilo foi deci dido quo o Dr. Matlock visitaria o projecto durante o afs do novembro do 1982. A visita fot planojada do forma a coincidir com a presenga do Kern Stutlor, director coordenador do projectop quo devoria astar am Cabo lirde nessa data co.mpletando os trabalho a preparando o relat6rio final. Uma c6pia do Procasio do Avaliaglo pola AID assim como cdpias do relatdrios anteriores a outros docunontos rolevantea foram diatribufdos aos membros da equips duranto a reunigo inicial. Oa docu ientos examinados polos membros da equip. encontram-se listados na secção /III, Referiencias

Predicting the potential for lightning activity in mediterranean storms based on the WRF model dynamic and microphysical fields

A new parameter is introduced: the lightning potential index (LPI), which is a measure of the potential for charge generation and separation that leads to lightning flashes in convective thunderstorms. The LPI is calculated within the charge separation region of clouds between 0 C and 20 C, where the noninductive mechanism involving collisions of ice and graupel particles in the presence of supercooled water is most effective. As shown in several case studies using the Weather Research and Forecasting (WRF) model with explicit microphysics, the LPI is highly correlated with observed lightning. It is suggested that the LPI may be a useful parameter for predicting lightning as well as a tool for improving weather forecasting of convective storms and heavy rainfall.

Efficient photodynamic therapy of cancer using chemotherapeutic porphyrin-ruthenium metalla-cubes.

Two cationic octanuclear metalla-cubes [Ru(8)(η(6)-C(6)H(5)Me)(8)(tpp-H2)(2)(dhbq)(4)](8+) and [Ru(8)(η(6)-p-iPrC(6)H(4)Me)(8)(tpp-H2)(2)(dhbq)(4)](8+) were prepared and evaluated as dual photosensitizers and chemotherapeutics in cancer cells. In the dark, the complexes presented high cytotoxicity towards only melanoma and ovarian cancer cells. However, the complexes exhibited good phototoxicities toward all cancer cells (1μM concentration, LD(50)=2-7J/cm(2)), thus suggesting a dual synergistic effect with good properties of both the arene ruthenium chemotherapeutics and the porphyrin photosensitizers.

Community-wide plasmid gene mobilization and selection.

Plasmids have long been recognized as an important driver of DNA exchange and genetic innovation in prokaryotes. The success of plasmids has been attributed to their independent replication from the host's chromosome and their frequent self-transfer. It is thought that plasmids accumulate, rearrange and distribute nonessential genes, which may provide an advantage for host proliferation under selective conditions. In order to test this hypothesis independently of biases from culture selection, we study the plasmid metagenome from microbial communities in two activated sludge systems, one of which receives mostly household and the other chemical industry wastewater. We find that plasmids from activated sludge microbial communities carry among the largest proportion of unknown gene pools so far detected in metagenomic DNA, confirming their presumed role of DNA innovators. At a system level both plasmid metagenomes were dominated by functions associated with replication and transposition, and contained a wide variety of antibiotic and heavy metal resistances. Plasmid families were very different in the two metagenomes and grouped in deep-branching new families compared with known plasmid replicons. A number of abundant plasmid replicons could be completely assembled directly from the metagenome, providing insight in plasmid composition without culturing bias. Functionally, the two metagenomes strongly differed in several ways, including a greater abundance of genes for carbohydrate metabolism in the industrial and of general defense factors in the household activated sludge plasmid metagenome. This suggests that plasmids not only contribute to the adaptation of single individual prokaryotic species, but of the prokaryotic community as a whole under local selective conditions.