Pregnancy and newborns disorders followed by urine metabolomics

Chapter 1 introduces the scope of the work by identifying the clinically relevant prenatal disorders and presently available diagnostic methods. The methodology followed in this work is presented, along with a brief account of the principles of the analytical and statistical tools employed. A thorough description of the state of the art of metabolomics in prenatal research concludes the chapter, highlighting the merit of this novel strategy to identify robust disease biomarkers. The scarce use of maternal and newborn urine in previous reports enlightens the relevance of this work. Chapter 2 presents a description of all the experimental details involved in the work performed, comprising sampling, sample collection and preparation issues, data acquisition protocols and data analysis procedures. The proton Nuclear Magnetic Resonance (NMR) characterization of maternal urine composition in healthy pregnancies is presented in Chapter 3. The urinary metabolic profile characteristic of each pregnancy trimester was defined and a 21-metabolite signature found descriptive of the metabolic adaptations occurring throughout pregnancy. 8 metabolites were found, for the first time to our knowledge, to vary in connection to pregnancy, while known metabolic effects were confirmed. This chapter includes a study of the effects of non-fasting (used in this work) as a possible confounder. Chapter 4 describes the metabolomic study of 2nd trimester maternal urine for the diagnosis of fetal disorders and prediction of later-developing complications. This was achieved by applying a novel variable selection method developed in the context of this work. It was found that fetal malformations (FM) (and, specifically those of the central nervous system, CNS) and chromosomal disorders (CD) (and, specifically, trisomy 21, T21) are accompanied by changes in energy, amino acids, lipids and nucleotides metabolic pathways, with CD causing a further deregulation in sugars metabolism, urea cycle and/or creatinine biosynthesis. Multivariate analysis models´ validation revealed classification rates (CR) of 84% for FM (87%, CNS) and 85% for CD (94%, T21). For later-diagnosed preterm delivery (PTD), preeclampsia (PE) and intrauterine growth restriction (IUGR), it is found that urinary NMR profiles have early predictive value, with CRs ranging from 84% for PTD (11-20 gestational weeks, g.w., prior to diagnosis), 94% for PE (18-24 g.w. pre-diagnosis) and 94% for IUGR (2-22 g.w. pre-diagnosis). This chapter includes results obtained for an ultraperformance liquid chromatography-mass spectrometry (UPLC-MS) study of pre-PTD samples and correlation with NMR data. One possible marker was detected, although its identification was not possible. Chapter 5 relates to the NMR metabolomic study of gestational diabetes mellitus (GDM), establishing a potentially predictive urinary metabolic profile for GDM, 2-21 g.w. prior to diagnosis (CR 83%). Furthermore, the NMR spectrum was shown to carry information on individual phenotypes, able to predict future insulin treatment requirement (CR 94%). Chapter 6 describes results that demonstrate the impact of delivery mode (CR 88%) and gender (CR 76%) on newborn urinary profile. It was also found that newborn prematurity, respiratory depression, large for gestational age growth and malformations induce relevant metabolic perturbations (CR 82-92%), as well as maternal conditions, namely GDM (CR 82%) and maternal psychiatric disorders (CR 91%). Finally, the main conclusions of this thesis are presented in Chapter 7, highlighting the value of maternal or newborn urine metabolomics for pregnancy monitoring and disease prediction, towards the development of new early and non-invasive diagnostic methods.

Timing and mode of delivery in twins : the ongoing controversy

Tese de doutoramento, Medicina (Ginecologia e Obstetrícia), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2014

Estudo sobre a qualidade da autorregulação do bebé na situação face-to-face-still-face com o pai

Dissertação apresentada à Escola Superior de Educação de Lisboa para obtenção do grau de Mestre em Ciências da Educação Especialidade Intervenção Precoce

Comportamento da tibiotársica na sequência de movimento de sentar para de pé em crianças prematuras

Introdução: A prematuridade constitui um fator de risco para a ocorrência de lesões ao nível do sistema nervoso central, sendo que uma idade gestacional inferior a 36 semanas potencia esse mesmo risco, nomeadamente para a paralisia cerebral (PC) do tipo diplegia espástica. A sequência de movimento de sentado para de pé (SPP), sendo uma das aprendizagens motoras que exige um controlo postural (CP) ao nível da tibiotársica, parece ser uma tarefa funcional frequentemente comprometida em crianças prematuras com e sem PC. Objetivo(s): Descrever o comportamento dos músculos da tibiotársica, tibial anterior (TA) e solear (SOL), no que diz respeito ao timing de ativação, magnitude e co-ativação muscular durante a fase I e início da fase II na sequência de movimento de SPP realizada por cinco crianças prematuras com PC do tipo diplegia espástica e cinco crianças prematuras sem diagnóstico de alteração neuromotoras, sendo as primeiras sujeitas a um programa de intervenção baseado nos princípios do conceito de Bobath – Tratamento do Neurodesenvolvimento (TND). Métodos: Foram avaliadas 10 crianças prematuras, cinco com PC e cinco sem diagnóstico de alterações neuromotoras, tendo-se recorrido à eletromiografia de superfície para registar parâmetros musculares, nomeadamente timings, magnitudes e valores de co-ativação dos músculos TA e SOL, associados à fase I e inico da fase II da sequência de movimento de SPP. Procedeu-se ao registo de imagem de modo a facilitar a avaliação dos componentes de movimento associados a esta tarefa. Estes procedimentos foram realizados num único momento, no caso das crianças sem diagnóstico de alterações neuromotoras e em dois momentos, antes e após a aplicação de um programa de intervenção segundo o Conceito de Bobath – TND no caso das crianças com PC. A estas foi ainda aplicado o Teste da Medida das Funções Motoras (TMFM–88) e a Classificação Internacional da Funcionalidade Incapacidade e Saúde – crianças e jovens (CIF-CJ). Resultados: Através da eletromiografia constatou-se que ambos os grupos apresentaram timings de ativação afastados da janela temporal considerada como ajustes posturais antecipatórios (APAs), níveis elevados de co-ativação, em alguns casos com inversão na ordem de recrutamento muscular o que foi possível modificar nas crianças com PC após o período de intervenção. Nestas, verificou-se ainda que, a sequência de movimento de SPP foi realizada com menor número de compensações e com melhor relação entre estruturas proximais e distais compatível com o aumento do score final do TMFM-88 e modificação positiva nos itens de atividade e participação da CIF-CJ. Conclusão: As crianças prematuras com e sem PC apresentaram alterações no CP da tibiotársica e níveis elevados de co-ativação muscular. Após o período de intervenção as crianças com PC apresentaram modificações positivas no timing e co-ativação muscular, com impacto funcional evidenciado no aumento do score final da TMFM-88 e modificações positivas na CIF-CJ.

Análise Descritiva de Parturientes e Recém-Nascidos na Maternidade: Hospital Dona Estefânia entre 2005 e 2008

Entre 2005 e 2008, registaram-se 8413 nascimentos na maternidade do Hospital Dona Estefânia (HDE), aproximadamente 8% do total nacional no mesmo período. A mortalidade fetal (0,20%) atingiu os objectivos do Plano Nacional de Saúde (PNS) para 2010 e está aos melhores niveis da União Europeia. Contudo, a percentagem média de nascimentos prétermo (8,1%) e de cesarianas (31,9%) situam-se ainda acima das metas estabelecidas pelo PNS de, respectivamente, 4,9% e 24,8%. O odds ratio de ocorrência de um índice Apgar baixo aos 5 minutos por cada 100 g de peso a menos à nascença foi de 1,35 e por cada semana a menos de gestação foi de 1,33. As parturientes tiveram em média 30,4 anos de idade, sendo 3,8% adolescentes. Cerca de 22% eram estrangeiras, valor superior à média nacional de 9%. Registou-se variabilidade entre as principais nacionalidades quanto a percentagem de partos pré-termo e de cesarianas, sendo menor nas mães chinesas. Encontrou-se significado estatístico na relação do peso à nascença com a idade de gestação,tipo de gravidez (simples/gemelar), sexo, paridade e idade da mãe. Fixando as covariáveis,uma semana de gestação a mais correspondeu, em média, a mais 176 g; um recém-nascido(RN) gémeo teve, em média, menos 381 g que um não-gémeo e um RN do sexo feminino pesou, em média, menos 48 g que um masculino. Apresentam-se tabelas de percentis de peso por sexo e idade gestacional (36-41 semanas) para os RN do HDE.

Gravidez e Anticorpos Antifosfolípidos em Doentes com Lúpus Eritematoso Sistémico. Uma Avaliação do Prognóstico

Introdução e Objectivo: A presença de anticorpos antifosfolípidos (AAF) está associada a perdas embrionárias e fetais e a outras complicações obstétricas como pré-eclâmpsia, restrição de crescimento intra-uterino e parto pré-termo. Os doentes com lúpus eritematoso sistémico (LES) com frequência possuem AAF e síndroma antifosfolípidica (SAAF) secundária. O objectivo deste estudo é avaliar comparativamente o prognóstico da gravidez em mulheres com LES na presença e na ausência de AAF. Material e Métodos:Avaliação retrospectiva de 136 gestações em mulheres com diagnóstico prévio de LES cujo seguimento foi realizado na nossa instituição entre 1993 e 2007. As grávidas com e sem AAF foram consideradas separadamente. Dados relativos a idade materna, história obstétrica passada, actividade do LES no início da gravidez, existência de nefropatia, evolução da gravidez actual, idade gestacional no parto, tipo de parto, peso do recém-nascido e a existência de complicações hipertensivas na gravidez foram analisados. Resultados: 28% (38) das grávidas com LES apresentavam AAF. Deste grupo, 28,9% tinham história de perdas fetais do segundo e/ou terceiro trimestre, em oposição a 6,12% nas doentes sem AAF(p<0,05). A avaliação da actual gravidez demonstrou uma taxa de insucesso na gravidez significativamente mais elevada na população com AAF(8,1% versus 2,1%, p<0,05). Não se verificaram diferenças significativas no peso médio do recém-nascido e na taxa de restrição intra-uterina em função da presença de AAF. A idade gestacional media no parto foi de 36,9 semanas em ambos os grupos com uma taxa idêntica de parto pré-termo. O parto ocorreu por cesariana em 47% das doentes com AAF e em 44,1% das doentes sem AAF. Conclusões:Os antecedentes obstétricos de perda fetal do 2º e 3º trimestre e a probabilidade de aborto espontâneo são mais frequentes em grávidas com LES e AAF. Nos restantes parâmetros analisados não se verificaram diferenças significativas em função da presença de AAF.

Adaptação Cultural e Validação do Questionário: “Pregnancy Physical Activity Questionnaire” para a População Portuguesa

Introdução: A prática de atividade física tem vindo a ser incentivada por vários organismos nacionais e internacionais, visando a promoção de saúde. No entanto, não existe consenso em relação à influência e à intensidade ótima da atividade física durante a gravidez, tal facto pode dever-se à falta de instrumentos válidos que permitam a comparação entre os vários países do nível de atividade física das gestantes. Não foi identificado qualquer questionário válido que avaliasse a atividade física, durante a gravidez, para a população portuguesa. Objetivo: O objetivo deste estudo foi traduzir e adaptar o questionário PPAQ para a língua portuguesa e testar a fiabilidade e validade do mesmo. Métodos: A equivalência linguística foi obtida através da tradução e retrotradução e após a realização de um teste piloto a 6 mulheres grávidas. A fiabilidade foi obtida através do testereteste, com um intervalo de 7 dias, e analisada através do ICC, SEM e do método Bland Altman. A validade de critério foi testada, através dos resultados do PPAQ e do acelerómetro, pelo coeficiente de correlação de Pearson. Resultados: Os valores do ICC relativos à fiabilidade foram para o score total do PPAQ de 0,77, para as atividades sedentárias 0,87, para as atividade de baixa intensidade 0,76, para as atividades de intensidade moderada 0,76 e para as atividades de intensidade vigorosa 0,70. Na avaliação da validade obtivemos um valor de correlação de Pearson para atividade total de -0,030. Obtivemos correlação significante para as atividades de baixa intensidade (r=0,149; p=0,025), para as atividades de baixa intensidade em grávidas no 2º trimestre (r=0,256; p=0,010) e para as atividades de baixa intensidade e atividades vigorosas em mulheres no 3º trimestre gestacional (r=0,447; p=0,037 e r= 0,578; p=0,005, respetivamente). Conclusão: O PPAQ apresenta uma fiabilidade excelente e validade semelhante à versão original.

Surrogacy in Portugal

Surrogacy is the arrangement made by at least three people, in order for a surrogate or gestational mother to carry a pregnancy for the two intended parents, with the objective of the former party relinquishing all rights to the child, once the child is born. As it has only been in recent years that that same reproductive method has begun to be commonly accepted due to certain modern scientific developments that thus diminished ethical and moral negative stances, there is still an unsettling legal void (both at a national and international level) in regards to such subsidiary form of reproduction. As such, some countries have not only left their citizens with no choice but to travel abroad in order to enter a surrogacy arrangement (leading to private international law issues on establishing parenthood and nationality of the born child) or to resort to surrogacy within black market conditions. Unfortunately, one of those countries is Portugal as it has been considered, both by its political parties and experts in the area, and by its citizens as not dealing adequately with such theme and thus being poorly equipped to deal with surrogacy, at both a legal and social level. The present paper attempts to analyse Portugal’s current legal perspective by looking at the present efforts being made to contradict the current situation, and thus outline altruistic gestational surrogacy’s tangible future within such nation. In order to also become aware of possible improvements specifically regarding to the full protection of human rights and human dignity as a whole, the United Kingdom’s legal standpoint in relation to surrogacy was also studied. Via direct comparison of both social and legal perspectives, a new approach to altruistic surrogacy is thus proposed with view to suggest a harmonious solution for countries that have at least recognized that the present issue deserves to be duly noticed and that altruistic gestational surrogacy may exist in order to grant protection of human dignity and not to place it in check.

Predição precoce de risco de Pré-eclâmpsia na doença hipertensiva e diabetes na gravidez: Papel de fatores angiogénicos

RESUMO: A pré-eclâmpsia tem elevada morbi-mortalidade materna e perinatal. A sua etiologia multi-fatorial tem sido objeto de investigação, não sendo ainda totalmente conhecida. Não se conhece também a razão da diferente suscetibilidade individual e das diferentes expressões da doença. A hipertensão crónica e a diabetes são fatores de risco reconhecidos, e o adiamento da maternidade contribui para que estas duas patologias sejam atualmente mais prevalentes entre as mulheres grávidas. Uma vez que o seu quadro fisiopatológico precede em meses o quadro clínico, tem-se investigado a possibilidade de serem encontrados marcadores precoces e indicadores de risco. Em Portugal, os estudos relativos à hipertensão na gravidez são escassos, bem como a investigação sobre fatores de risco e marcadores para a mesma. No sentido de avaliar possíveis marcadores de risco para o desenvolvimento de préeclâmpsia ou complicações hipertensivas foi colhida, para esta dissertação, uma amostra de 1215 mulheres que frequentaram a consulta de Hipertensão ou de Diabetes na gravidez de um centro terciário, entre 2004 e 2013. Optou-se pela realização de três estudos independentes, abrangendo os dois primeiros um leque temporal de 9 e de 2 anos respetivamente. O primeiro, centrado na hipertensão, pesquisou, em 521 mulheres com hipertensão na presente ou em anterior gravidez, fatores de risco capazes de influenciar a progressão para pré-eclâmpsia. O segundo, direcionado para a diabetes gestacional, considerou uma amostra de 334 grávidas, parte das quais tinha também hipertensão crónica e procurou identificar fatores que contribuíram para o aparecimento de complicações hipertensivas. O terceiro estudo, realizado em 2012 e 2013, em três coortes de grávidas com hipertensão crónica, com diabetes gestacional, e sem estas patologias - procurou avaliar no 1º trimestre o comportamento de dois marcadores placentares obtidos no 1º trimestre - proteína plasmática A associada à gravidez (PAPP-A) e o fator de crescimento placentar (PlGF) - e o seu papel, quer como bio-marcadores isolados, quer em associação aos fatores de risco encontrados nos anteriores estudos, na construção de um modelo preditivo de préeclâmpsia. No primeiro estudo, a nuliparidade, a hipertensão gestacional, a fluxometria das artérias uterinas com IP superiores ao P95 entre as 20-22 semanas e a existência de restrição de crescimento fetal, foram os fatores que contribuíram para a construção de um modelo preditivo de pré-eclâmpsia. No segundo estudo, a coexistência de diabetes e hipertensão crónica agravou o prognóstico, associando-se as complicações hipertensivas à multiparidade, obesidade, idade materna e etnia negra. No terceiro estudo verificou-se uma redução da PlGf e da PAPP-A no 1º trimestre nas duas primeiras coortes, comparativamente à coorte sem patologia; na análise separada de cada coorte, quando se verificaram complicações hipertensivas ou pré-eclâmpsia, as concentrações de PlGf e PAPP-A também foram inferiores. Contudo, na elaboração de um modelo preditivo de pré-eclâmpsia, em conjunto com marcadores encontrados, apenas a PlGf pode ser integrada no modelo preditivo, o que se verificou na coorte com hipertensão crónica. Os marcadores bioquímicos em estudo tiveram valores inferiores nas coortes com patologia hipertensiva, demonstrando uma deficiente produção destas proteínas placentares nestas situações, podendo ser importante a sua pesquisa. Contudo, neste estudo, apenas na coorte de hipertensão crónica a PlGf teve participação como fator de risco, na construção de um modelo preditivo de pré-eclâmpsia.--------------------------------------------------------------------------------------------------ABSTRACT: Preeclampsia is associated with a great maternal and perinatal morbimortality. Its multifactorial etiology has been under investigation and is still insufficiently understood. The reason why there are differences in individual susceptibility and differences in expressions of the disease is still unknown. Chronic hypertension and diabetes are known risk factors for preeclampsia and maternity delay contributes to the great prevalence of these pathologies among pregnant women. As the physiopathological signs antedate by months the clinical course of the disease, early risk factors and biological markers are object of clinical research. In Portugal, scarce clinical studies were devoted to hypertension in pregnancy and to risk factors and markers of this pathology. This dissertation inquires 1215 pregnant women who were treated for hypertension or diabetes in a tertiary care center between 2004 and 2013, in order to find risk markers for hypertensive complications or preeclampsia. We conducted three independent studies for this purpose. In the first one we investigated which risk factors could influence the progression to preeclampsia in 521 pregnant women with present or past history of hypertension. The second one was conducted to find what factors were associated to hypertensive complications, with a sample of 334 pregnant women with gestational diabetes, some also with chronic hypertension, addressing the identification of the factors contributing to hypertensive complications. The third study was conducted between 2012 and 2013 with three cohorts of pregnant women, with chronic hypertension, gestational diabetes, and in the third one, pregnant women had a low risk pregnancy. The objective of the study was to evaluate the behavior of two placental markers – PAPP-A and PlGf – obtained in the first trimester, and the role of these markers as isolated biomarkers or in association with other risk factors, in order to define a predictive model of early preeclampsia. In the first study, nuliparity, gestational hypertension, uterine arteries doppler with PI above P95 between 20-22 weeks of gestation and the presence of fetal growth restriction were the markers involved in a predictive model for preeclampsia. In the second study the cohort with the coexistence of diabetes and hypertension had registered worse result and hypertensive complications were associated to multiparity, obesity, maternal age and black ethnicity. In the third study there was a reduction of the PlGf and a PAPP-A concentration for the first trimester in the two first cohorts comparatively to the low risk cohort; the separate analysis of each cohort showed that plGf and PAPP-A concentrations were reduced when hypertensive complications appeared. However, when trying to find a preeclampsia predictive model, only plGf gave significant results for being considered in the model and this was only possible in the chronic hypertension cohort. The biochemical markers investigated in this study were reduced in the cohorts when high blood pressure complications occurred, showing a defective production of these placenta proteins, and suggesting that they should be investigated as first trimester biomarkers. Nevertheless, for this research, in the cohort of chronic hypertension only PlGf had a significant result, when multivariate analysis of all the risk factors was considered for the construction of a preeclampsia predictive model.

Recueil de lettres et de pièces originales, et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit.

Contient : 1 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « duc de Montmorency,... A Amboyse, le XXVe jour de fevrier 1559 » ; 2 Lettre de « C[HARLES], cardinal DE LORRAINE », et de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monseigneur le duc de Montmorency,... D'Amboyse, le XXVe jour de fevrier 1559 » ; 3 Lettre de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monseigneur le duc de Montmorency,... D'Amboyse, le XIXe jour de mars 1559 » ; 4 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monsieur le duc de Guyse,... A Orleans, ce XXIIe de janvier 1562 » ; 5 Lettre du duc DE NEMOURS, « JAQUES DE SAVOYE,... à monseigneur de Momorancy, marechal de France » ; 6 Lettre de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monsieur le connestable... D'Amboyse, ce XXVe jour de fevrier 1559 » ; 7 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « duc de Montmorency,... A Amboyse, le XIXe jour de mars 1559 » ; 8 Lettre de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monseigneur le marechal de Montmorency,... Du camp de Messac, le dernier jour de janvier 1562 » ; 9 « Double de la lectre escripte aulx courtz de parlement, bailly et seneschaulx... pour le regard des sedicieux », lors de la conjuration d'Amboise ; 10 Lettre d'ODET DE COLIGNY, « cardinal DE CHASTILLON,... à monseigneur le duc de Montmorency,... D'Amboise, ce XXVe fevrier 1559 » ; 11 Lettre d'ODET DE COLIGNY, « cardinal DE CHASTILLON,... à monseigneur le duc de Montmorency,... D'Amboise, ce dernier fevrier 1559 » ; 12 Lettre de GASPARD DE COLIGNY, amiral DE « CHASTILLON,... à monseigneur le duc de Montmorency,... D'Amboise, ce premier jour de mars 1559 » ; 13 Lettre, sans date ni signature, concernant « le seigneur Pierre Strossy » ; 14 Lettre de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monsieur le connestable... A Amboise, ce XXVIIIme jour de mars 1559 » ; 15 Lettre de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monseigneur de Dampville,... A Villiers Costeretz, le VIe jour de septembre 1559 » ; 16 « Departement des compaignyes de la gendarmerye... Faict à Chantilly, le VIe jour d'avril, l'an mil V.C. cinquante neuf ». Signé : « Montmorency » ; 17 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « duc de Montmorency,... Au Plessis de Tours, le XIXe jour d'avril 1560 » ; 18 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « sire de Dampville,... A Chinon, le VIe jour de may 1560 » ; 19 Lettre de « CATERINE » DE MEDICIS au « sire de Montmorency,... De Sainct Germain en Laye, le XXVIIe jour de juillet 1560 » ; 20 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « duc de Montmorency,... A Fontainebleau, le dernier jour de juillet 1560 » ; 21 Lettre de « C[HARLES], cardinal DE LORRAINE,... à monsieur le duc de Montmorency,... A Fontainebleau, le dernier jour de juillet 1560 » ; 22 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « duc de Montmorency,... A Villeneufve St George, le VIIIe jour de septembre 1560 » ; 23 Lettre de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monsieur le duc de Montmorency,... A Villeneufve St George, le VIIIe jour de septembre 1560 » ; 24 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « duc de Montmorency,... A St Germain en Laye, le XXVIIe jour de septembre 1560 » ; 25 Lettre du roi « FRANÇOYS [II]... à... la connestable, duchesse de Montmorency,... A St Germain en Laye, le XXVIIe jour de septembre 1560 » ; 26 Lettre de « C[HARLES], cardinal DE LORRAINE,... à monsieur le duc de Montmorency,... A St Germain en Laye, le XXVIIe jour de septembre 1560 » ; 27 Lettre de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monsieur le duc de Montmorency,... De Madrit, le Xme jour d'octobre 1560 » ; 28 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « duc de Montmorency,... A Thorye, le XVe jour d'octobre 1560 » ; 29 Lettre de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monsieur le duc de Montmorency,... De Thoury, le XVe octobre 1560 » ; 30 Lettre du roi « FRANÇOYS » II aux « cardinal de Chastillon et duc de Montmorency,... A Orleans, le XXIIIIe jour de octobre 1560 » ; 31 Lettre de « CATERINE » DE MEDICIS aux « cardinal de Chastillon et duc de Montmorency,... A Orleans, le XXIIIe jour de octobre 1560 » ; 32 Lettre de « ROBERTET,... à monseigneur le duc de Montmorency,... D'Orleans, ce XXIIIIe jour d'octobre 1560 » ; 33 Lettre du « baillyf de Dijon, HUGUES LE MARLET,... à monseigneur de La Rochepot,... A Dijon, le vingt septiesme jour d'octobre mil cinq cens soixante ». Imprimé, avec signature autographe ; 34 Lettre de « CATERINE [DE MEDICIS]... à... monseigneur le connestable... D'Orleans, ce XXVIIIe jour de novembre 1560 » ; 35 Lettre de « C[HARLES], cardinal DE LORRAINE », et de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monsieur le duc de Montmorency,... A Orleans, le XXIIIIe jour de octobre 1560 » ; 36 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « Sr de Dampville,... A Orleans, le XXVe jour de octobre 1560 » ; 37 Lettre de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monsieur le connestable... D'Orleans, ce XIIIe jour de novembre 1560 » ; 38 Lettre de « C[HARLES], cardinal DE LORRAINE », et de « FRANÇOYS DE LORRAINE [duc DE GUISE]... à monsieur le duc de Montmorency,... D'Orleans, ce XXVIIIe jour de novembre 1560 » ; 39 Lettre de « ROBERTET,... à monseigneur le duc de Montmorency,... D'Orleans, ce XIIIe jour de novembre 1560 » ; 40 Arrêt du roi « FRANÇOYS » II concernant le « proces de messire Loys de Bourbon, prince de Condé... Faict à Orleans, le vingtme jour de novembre, l'an mil cinq cens soixante » ; 41 Lettre de « CATERINE [DE MEDICIS]... à... monsieur le conestable » ; 42 Nouvelles de la cour de France ; 43 Lettre de « CATERINE [DE MEDICIS]... à... monsyeur le conestable » ; 44 Bref, en italien, de « PIUS papa IIII,... Annae, regni Franciae conestabili... Di Roma, a li otto de genaro 1561 » ; 45 Lettre de « CATERINE [DE MEDICIS]... à... monsieur le connestable » ; 46 Lettre de « SAINCT ANDRE,... à monseigneur le duc de Montmorency,... A Sainct Germain, ce XXVIe febvrier » 1560 ; 47 Mémoire contre « la deliberation prinse de donner audiance publicque en plain parlement à ceulx qui veulent faire leur plaincte » ; 48 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « duc de Montmorency,... D'Orleans, le XIIIe jour de novembre 1560 » ; 49 Lettre du roi « FRANÇOYS » II au « duc de Montmorency,... D'Orleans, ce XIXe jour de novembre 1560 » ; 50 Lettre de « CATERINE » DE MEDICIS au « duc de Montmorency,... A Orleans, le cinqme jour de decembre 1560 » ; 51 Lettre d'« E[MMANUEL] PHILIBERT [duc DE SAVOIE]... à... monsieur le duc de Montmorency,... De Thurin, le VIIe de juillet 1560 » ; 52 Ordonnance « de par le roy et monseigneur le conte de Villars,... lieutenant general de Sa Majesté en ce païs et gouvernement de Languedoc », contre ceux qui favorisent les « ministres predicantz de Geneve » ; 53 Lettre de « SAINCT ANDRE,... à monseigneur le duc de Montmorency,... De Bloys, ce XVIIe de novembre » 1559 ; 54 « Coppie de lettre missive envoyée au roy de Navarre de la part de monseigneur le connestable... De Paris, ce XXVIe septembre » 1560 ; 55 Lettre de « C[HARLES], cardinal DE LORRAINE,... à monsieur le duc de Montmorency,... De Trente, ce XXIIIIe novembre 1562 » ; 56 Lettre, en italien, du « cardinale DI SERMONETO,... a... monsor il connestabil di Franza... Di Roma, il di XVIIII di novembre 1560 » ; 57 Lettre, en espagnol, de « RUY GOMEZ DE SILVA,... conte DE MELLITE », au « condestable de Francia... De Toledo, a XXVIII de majo 1560 » ; 58 Bref, en italien, de « PIUS papa IIII,... Annae, regni Franciae connestabili... Romae, die XXVIII julii M.D.LX° » ; 59 Lettre, en espagnol, « del duque DE ALVA al... monseigneur de Momoranci,... Di Madrid, a primero de enero 1561 » ; 60 Lettre de « SAINCT ANDRE,... à monseigneur le duc de Montmorency,... De Villiers Costeretz, ce VIIe jour de septembre » ; 61 Lettre, en espagnol, de « RUY GOMEZ DE SILVA [comte DE MELITO]... al... señor el condestable de Francia... De Madrid, a VII de hebrero 1560 » ; 62 Lettre au roi des « depputés des eglises... qui desirent vivre selon la pureté de l'Evangille » ; 63 Fragment d'une lettre, sans adresse ni signature, sur la cour de France. « Faict à Paris, le XIXe jour de septembre 1563 » ; 64 Lettre des « prevostz, conseillers et senateurs d'Ausbourg, Noremberg et Ulme... à... monseigneur Anne de Montmorency » ; 65 Lettre du comte DE « VILLARS,... à monsigneur le duc de Montmorenci,... De Beocayre, ce 12 d'octobre » ; 66 Lettre du comte DE « VILLARS,... à monseigneur le duc de Montmorency,... A Aigues Mortes, ce XVe novembre 1560 » ; 67 Mémoire en chiffre « du XIIe decembre 1560 » ; 68 « Double de ce que MARILLAC a escript à monseigneur le connestable » Anne de Montmorency ; 69 Lettre du comte DE « VILLARS,... à monseigneur le duc de Montmorency,... A Percigny, ce premier jour de decembre 1559 » ; 70 Poésies françaises touchant l'assemblée des prélats à Poissy, en 1561 ; 1° « Aux evesques et prelats » ; 2° « Confessions de plusieurs prelats quand les ministres de la parolle se presenterent pour disputer avec eux » ; 3° « De la Dispute entre les prelats papistes et les ministres de la parolle de Dieu » ; 4° « A la reine mere et roy de Navarre » ; 5° « A la reine de Navarre » ; 6° « Pour quelle cause les prelats nyerent seullement ce qu'avoit esté dict par Beze, sans vouloir disputer par l'Escriture » ; 71 Lettre du comte DE « VILLARS,... à monseigneur le duc de Montmorency,... A Lyon, le VIIIme jour de fevrier 1560 » ; 72 Lettre du comte DE « VILLARS,... à monseigneur le duc de Montmorency,... A Aigues Mortes, le XIe novembre 1560 » ; 73 Lettre du comte DE « VILLARS,... à monseigneur le duc de Montmorency,... A Montpellier, le XVIIIme jour de novembre 1560 »

Caractérisation et étude d'un élément régulateur du gène codant pour le récepteur à la vasopressine de type 2

Thèse réalisée en cotutelle avec l'Université Pierre et Marie Curie, Paris VI, France

Le grenadier tunisien (Punica granatum) stimule le transport de glucose dans les cellules musculaires C2C12 via la voie insulino-dépendante de l’Akt et la voie insulino-indépendante de l’AMPK

Le diabète est reconnu comme un problème majeur de santé publique causant des conséquences humaines et économiques redoutables. La phytothérapie s’offre comme une nouvelle avenue thérapeutique pour le contrôle de la glycémie. Le grenadier, Punica granatum, a servi de remède contre le diabète dans le système Unani de la médecine pratiquée en Inde et au Moyen Orient. Des études ont démontré un effet hypoglycémiant des extraits de grenadier via divers mécanismes notamment par une amélioration de la sensibilité à l’insuline et la régénération des cellules béta-pancréatiques. Cependant, aucune étude n’a démontré à ce jour, l’effet de grenadier sur le transport de glucose dans le muscle, étape cruciale dans la régulation de l’homéostasie glucidique postprandiale. De plus, l’effet de la maturation sur le potentiel antidiabétique du fruit de grenadier n’a pas été étudié. Ainsi, le but de ce projet est d’évaluer l’effet antidiabétique des extraits de grenadier sur le transport de glucose dans les cellules musculaires C2C12 en fonction de la variété et du stade de maturation du fruit et d’élucider les mécanismes d’action. Le choix des variétés du grenadier tunisien (Espagnoule [EP] et Gabsi [GB]) a été orienté pour leur pouvoir antioxydant et leur consommation locale. Deux parties de la plante ont été utilisées, les fleurs et les fruits à 3 stades de maturation soit 2, 4 et 6 mois. Les résultats ont montré que seule la variété du grenadier Gabsi stimule significativement le transport de glucose par rapport au contrôle (DMSO), et ceci sans être toxique. Cet effet est plus prononcé au stade de fruit mûr (à 6 mois) que celui de la fleur. De plus, l’extrait de fleurs stimule la voie insulino-indépendante de l’AMPK et augmente le niveau d’expression des transporteurs spécifiques de glucose (GLUT-4). Par contre, l’extrait de fruits mûrs, en plus de ces deux mécanismes, active fortement aussi la voie insulino-dépendante de l’AKT. En conclusion, cette étude présente un nouveau mécanisme d’action antidiabétique de grenadier (plus particulièrement du fruit mûr) qui est dépendant de la variété.

Rôle et régulation de la protéine kinase AMPK au niveau intestinal

réalisé en cotutelle avec l'Université Claude Bernard Lyon 1

ALPHA2 Adrenergic and High Affinity Serotonergic Receptor Changes in the Brain Stem of Streptozotocin induced Diabetic Rats

The brain stems (13S) of streptozotocin (STZ)-diabetic rats were studied lo see the changes in neurotransmitter content and their receptor regulation. The norepinephrine (NE) content determined in the diabetic brain stems did ^ control. an E showed la while PI turnover hri content increased significantly compared N^r eNveFa o the recep significant increase. The alpha2 adrenergic receptor IneP utisoulinntreat d ratsetheNE contentt dec^ sled was significantly reduced during diabetes. in versedcto reanorm sed ulcrea e tK reatment the state. while EPI content remained increased as in die diabetic B,, for a]pha2 adrenergic receptors slw^nificantly while Unlabelled clonidine inhibited [31-I]NE binding in BS of control, diabetic and insulin treated ulations bindi diabetic rats showed that alpha2 adrenergicre^ punks cojnidiabetic animal the ligand bound sites with Hill slopes significantly away from unity. weaker to the low affinity site than in controls. Insulin treatment reversed[ this allumbmn to control levels. The displacement analysis using (-)-epinephrine age in control and diabetic animals revealed two populations of receptor affinidtyo=tat ss. In control animals, when GTP analogue added with epinephrine, the curve nagnlde caofnfitnroit yS model; but in the diabetic BS this effect `not aobserved. In bintact oth the diabetic data thus showlthat the effects of monovalent cations on affinity alphaz adrenergic receptors have a reduced affinity v due in stem ialtered Itscppeomson(5- regulation. The serotonin (5-HT) coat hydroxy) tryptophan (5-HTP) showed an increase and its breakdown metabolite (5-hydroxy) indoleacetic acid (5-I{IAA) showed a significant decrease. This showed that in serotonergic which l nerves there is a disturbance in both synthetic and breankduomwnbers pretma'med ana increased 5-HT. The high affinity serotonin receptor um ese serotonerg decrease in the receptor affinity. The insulin ^treatmentsturtiy showsha decreased serotonergic receptor kinetic parameters to control level. receptor function. These changes in adrenergic and serotonergic receptor function were suggested to be important in insulin function during STZ diabetes.

Utilidad de la patología placentaria en el diagnóstico de sepsis temprana en recién nacidos pretermino

Antecedentes : la incidencia de sepsis neonatal tempana en prematuros es del 40% en nuestro medio, con mortalidad entre el 15-50% de los casos, el cual aumenta exponencialmente con la prematurez y se relaciona con secuelas neurológicas y pulmonares. Hasta la fecha no se han dado conclusiones definitivas en cuanto a la mejor prueba diagnóstica en este tópico, por lo anterior es de vital importancia encontrar el mejor método para su detección precoz. Objetivo: evaluar la utilidad de la histopatología placentaria en el diagnóstico de sepsis neonatal temprana de los recién nacidos menores de 36 semanas de edad gestacional, de la Fundación Santa Fe de Bogotá. Metodología: estudio de prueba diagnóstica donde se describieron los resultados obtenidos del análisis de la histopatología placentaria de los recién nacidos pretermino con sospecha de sepsis temprana comparados con el diagnostico de sepsis temprana probada. Resultados : se analizaron 114 pacientes con factores de riesgo para sepsis temprana de los cuales 74 tuvieron diagnóstico de sepsis probable confirmándose en cinco casos, encontrándose así para la histopatología placentaria sensibilidad del 100% IC 95% (90%-100%), especificidad 78.9% (IC 95% 70.7-87.0), índice de validez 79.8% (IC 95% 72%-87.6%), VPP 17.7 (IC 95%: 1.89%-33.8%) y VPN 100% (IC:98.7%-100%). Conclusión La corioamnionitis histológica es un biomarcador relevante en el diagnóstico oportuno de sepsis temprana probada en recién nacidos pretermino, ofreciendo una opción de ayuda diagnostica, no invasiva, con resultados definitivos en 24 horas.