In silico prediction of human carboxylesterase-1 (hCES1) metabolism combining docking analyses and MD simulations.

Metabolic problems lead to numerous failures during clinical trials, and much effort is now devoted in developing in silico models predicting metabolic stability and metabolites. Such models are well known for cytochromes P450 and some transferases, whereas little has been done to predict the hydrolytic activity of human hydrolases. The present study was undertaken to develop a computational approach able to predict the hydrolysis of novel esters by human carboxylesterase hCES1. The study involves both docking analyses of known substrates to develop predictive models, and molecular dynamics (MD) simulations to reveal the in situ behavior of substrates and products, with particular attention being paid to the influence of their ionization state. The results emphasize some crucial properties of the hCES1 catalytic cavity, confirming that as a trend with several exceptions, hCES1 prefers substrates with relatively smaller and somewhat polar alkyl/aryl groups and larger hydrophobic acyl moieties. The docking results underline the usefulness of the hydrophobic interaction score proposed here, which allows a robust prediction of hCES1 catalysis, while the MD simulations show the different behavior of substrates and products in the enzyme cavity, suggesting in particular that basic substrates interact with the enzyme in their unprotonated form.

Ecologia de les Invasions Ecològiques

La paradoxa de les invasions planteja com és possible que algunes espècies siguin capaces d'envair regions a les que no han evolucionat i, fins i tot, arribar a ser més abundants que espècies autòctones que han tingut més oportunitat d’adaptars’hi. Comprendre l’ecologia de les invasions és especialment interessant perquè algunes d’aquestes espècies causen greus impactes ecològics i econòmics arreu del món. Per intentar resoldre la paradoxa en aquest treball s’ha seguit dues aproximacions. Per una banda, mitjançant anàlisis comparatius s’ha volgut identificar aquelles característiques que afecten el resultat de les introduccions d’ocells, i utilitzar-les com a predictors en protocols d’avaluació de riscos per prevenir futures invasions. Seguint en aquest nivell d’aproximació també s’ha volgut validar si, tal com prediu la teoria ecològica, les estratègies vitals de les espècies afecten l'èxit en l'establiment de poblacions d'ocells exòtics. D'altra banda, a través d'aproximacions descriptives i experimentals, s’ha volgut investigar els mecanismes d’invasió en un cas d’estudi concret, el del Rossinyol del Japó (Leiothrix lutea) als boscos de Collserola (Barcelona). Els anàlisis comparatius han mostrat que és possible de predir la probabilitat d’establiment de les espècies introduïdes a partir d’unes poques característiques amb notable precisió. Altrament, l’anàlisi sobre l’efecte de les estratègies vitals sobre el resultat de les invasions sembla indicar que hi ha un biaix en el registre històric d’introduccions que impedeix descobrir la naturalesa d’aquesta relació i suggereixen buscar una aproximació alternativa per al problema. Respecte el cas del Rossinyol del Japó, els resultats preliminars suggereixen que les raons del seu èxit als boscos de Collserola podrien ser que ha trobat un nínxol ecològic que està poc aprofitat per les espècies natives. Aquest treball vol mostrar com a través de la integració de diferents aproximacions podem ser capaços d’aportar una visió més completa per comprendre la paradoxa de les invasions.

Generalized descriptive set theory and classification theory

Descriptive set theory is mainly concerned with studying subsets of the space of all countable binary sequences. In this paper we study the generalization where countable is replaced by uncountable. We explore properties of generalized Baire and Cantor spaces, equivalence relations and their Borel reducibility. The study shows that the descriptive set theory looks very different in this generalized setting compared to the classical, countable case. We also draw the connection between the stability theoretic complexity of first-order theories and the descriptive set theoretic complexity of their isomorphism relations. Our results suggest that Borel reducibility on uncountable structures is a model theoretically natural way to compare the complexity of isomorphism relations.

Comparative genetic analyses point to HCP5 as susceptibility locus for HCV-associated hepatocellular carcinoma.

BACKGROUND & AIMS: Recently, genetic variations in MICA (lead single nucleotide polymorphism [SNP] rs2596542) were identified by a genome-wide association study (GWAS) to be associated with hepatitis C virus (HCV)-related hepatocellular carcinoma (HCC) in Japanese patients. In the present study, we sought to determine whether this SNP is predictive of HCC development in the Caucasian population as well. METHODS: An extended region around rs2596542 was genotyped in 1924 HCV-infected patients from the Swiss Hepatitis C Cohort Study (SCCS). Pair-wise correlation between key SNPs was calculated both in the Japanese and European populations (HapMap3: CEU and JPT). RESULTS: To our surprise, the minor allele A of rs2596542 in proximity of MICA appeared to have a protective impact on HCC development in Caucasians, which represents an inverse association as compared to the one observed in the Japanese population. Detailed fine-mapping analyses revealed a new SNP in HCP5 (rs2244546) upstream of MICA as strong predictor of HCV-related HCC in the SCCS (univariable p=0.027; multivariable p=0.0002, odds ratio=3.96, 95% confidence interval=1.90-8.27). This newly identified SNP had a similarly directed effect on HCC in both Caucasian and Japanese populations, suggesting that rs2244546 may better tag a putative true variant than the originally identified SNPs. CONCLUSIONS: Our data confirms the MICA/HCP5 region as susceptibility locus for HCV-related HCC and identifies rs2244546 in HCP5 as a novel tagging SNP. In addition, our data exemplify the need for conducting meta-analyses of cohorts of different ethnicities in order to fine map GWAS signals.

Efficacité des analyses de Gumbel pour déterminer les précipitations journalières extrêmes en Suisse

Les précipitations journalières extrêmes centennales ont été estimées à partir d'analyses de Gumbel effectuées sur des séries de mesures pluviométriques à 151 endroits en Suisse pour 4 périodes de 30 ans différentes. Ces estimations ont été comparées avec les valeurs journalières maximales mesurées durant les 100 dernières années (1911-2010) afin de tester l'efficacité de ces analyses. Cette comparaison révèle que ces dernières aboutissent à de bons résultats pour 50 à 60% des stations de ce pays à partir des séries de mesures pluviométriques de 1961-1990 et de 1981-2010. Par contre, les précipitations journalières centennales estimées à partir des séries de mesures de 1931-1960 et surtout de 1911-1940 sont sous-estimées pour la plupart des stations. Cette sous-estimation résulte de l'augmentation des précipitations journalières maximales mesurées de 1911 à 2010 pour 90% des stations en Suisse.

Stomach content analyses of Simulium perflavum Roubaud 1906 (Diptera: Simuliidae) larvae from streams in Central Amazônia, Brazil

Stomach contents of Simulium perflavum Roubaud larvae were analyzed and compared with plankton and periphyton collected in five streams, in Central Amazonia (Manaus and Presidente Figueiredo counties), in Sep./Oct.1996 (dry season) and Feb./Mar. 1997 (rainy season). A total of 1,400 last-instar larvae were dissected; the stomach contents were analyzed using different methods: fresh and after oxidation. A total of 87 taxa (algae, diatoms and rotifers) were found in the stomach contents. In each stream, qualitative samples of plankton and periphyton were collected; these were mounted between slides and cover slips. A total of 94 taxa of plankton and 54 taxa of periphyton were collected. One species of Rotifera was present in the stomach contents, plankton and periphyton. Cluster analysis based on species composition of the organisms present in the stomach contents grouped the streams into two major groups, each belonging to a different drainage area. Correlations based on presence/absence of species of microalgae in the stomach contents, plankton and periphyton indicated significant associations (p<0.05) between stomach contents and plankton and between plankton and periphyton (z test); the Sorensen coefficient and cluster analysis corroborate the same associations.

Predictors of HIV-protection behaviour in HIV-positive men who have sex with casual male partners: a test of the explanatory power of an extended Information-Motivation-Behavioural Skills model.

This prospective study applies an extended Information-Motivation-Behavioural Skills (IMB) model to establish predictors of HIV-protection behaviour among HIV-positive men who have sex with men (MSM) during sex with casual partners. Data have been collected from anonymous, self-administered questionnaires and analysed by using descriptive and backward elimination regression analyses. In a sample of 165 HIV-positive MSM, 82 participants between the ages of 23 and 78 (M=46.4, SD=9.0) had sex with casual partners during the three-month period under investigation. About 62% (n=51) have always used a condom when having sex with casual partners. From the original IMB model, only subjective norm predicted condom use. More important predictors that increased condom use were low consumption of psychotropics, high satisfaction with sexuality, numerous changes in sexual behaviour after diagnosis, low social support from friends, alcohol use before sex and habitualised condom use with casual partner(s). The explanatory power of the calculated regression model was 49% (p<0.001). The study reveals the importance of personal and social resources and of routines for condom use, and provides information for the research-based conceptualisation of prevention offers addressing especially people living with HIV ("positive prevention").

Descriptive epidemiology of skin cancer in the Swiss Canton of Vaud.

Incidence registration and survival data for non-melanocytic skin neoplasms and cutaneous melanoma have been abstracted from the population-based system of the Cancer Registry of the Swiss Canton of Vaud, which has been operating in a particularly favourable environment, since the large majority of cutaneous lesions resected in the area are examined by a pathologist. Among the 5,712 cases registered, 66.7% were basal-cell carcinomas, 20.6% squamous-cell cancers, 9.3% cutaneous melanomas and 3.4% other miscellaneous histological types. The distribution by histological type did not differ appreciably in the 2 sexes, but there were marked inter-sex differences as regards anatomical site. In both sexes, head and neck was by far the commonest localization for non-melanomatous neoplasms (69 to 81% of all incident cases), followed by trunk for basal-cell cancers (18% in males, 15% in females) and upper limb for squamous-cell (10% in males, 17% in females). The distribution of skin melanomas differed considerably between the 2 sexes, by far the commonest site being the trunk for males (45% of cases) and lower limbs for females (40%), followed by head and neck (22% in both sexes). Incidence rates for both basal- and squamous-cell cancers increased with age, and rates were higher in males for each localization except the lower limb. In contrast, incidence for melanoma was higher in females, and incidence rates did not increase with age above 55 years for all sites except head and neck. This can be interpreted in terms of cohort effect, since mortality from melanoma has substantially increased in Switzerland across subsequent birth cohorts. Although this study is essentially descriptive, accurate inspection of these data provides some support for the major aetiological hypotheses of skin carcinogenesis, i.e., the observation that the large majority of basal- and squamous-cell cancers arise on the head and neck confirms the importance of long-term ultraviolet exposure; the relative excess of squamous-cell as compared to basal-cell neoplasms on the upper limb may suggest the role of exposure to other (chemical) carcinogens; and the proportional excess of melanomas on the trunk in males and lower limb in females further indicates that intermittent exposure to sunlight is probably the relevant aetiologic factor for melanocytic skin neoplasms.

Analyse de facteurs déterminants de la substitution par des médicaments génériques en Suisse

Cadre de l'étude La part des dépenses de santé dans les budgets des pays occidentaux est importante et tend à croître depuis plusieurs décennies. Une des conséquences, notamment pour la Suisse, est une augmentation régulière des primes d'assurance maladie, dont l'impopularité incite les responsables politiques à trouver des stratégies de frein à la croissance des coûts de la santé. Les médicaments, qui contribuent notablement à l'augmentation de ces coûts, constituent l'une des cibles classiques d'interventions visant à une réduction des dépenses de santé. Le niveau de coûts des médicaments représente plus de 20% des dépenses de soins du domaine ambulatoire à la charge de l'assurance obligatoire des soins (AOS), soit une dépense annuelle de plus de 4 milliards de francs. Différentes mesures peuvent être utilisées par le gouvernement pour contenir cette facture à charge de la collectivité : baisse du prix des médicaments, limitation du nombre de produits remboursés par l'assurance de base et incitations à la concurrence sur les prix en autorisant les importations parallèles. Depuis que de plus en plus de brevets pour des médicaments sont arrivés à échéance, un autre angle d'attaque s'est concrétisé avec l'incitation à la prescription de médicaments génériques. Les génériques sont définis comme des produits thérapeutiques chimiquement identiques à des composés déjà utilisés, appelés médicaments originaux. En principe, une économie substantielle devrait pouvoir être réalisée sur les coûts totaux des médicaments si tous les génériques disponibles sur le marché étaient systématiquement prescrits par les professionnels et acceptés par les patients. Les résultats publiés par les caisses maladie et les offices fédéraux sont des estimations globales et les montants publiés par l'industrie pharmaceutique concernent l'ensemble du marché, incluant les médicaments utilisés dans les séjours hospitaliers, sont par ailleurs exprimés en prix de fabrique. De plus, aucune étude n'a tenu compte de la substituabilité des produits d'un point de vue pharmaceutique. L'objectif général de la thèse est d'évaluer aussi précisément que possible l'économie pouvant être encore réalisée dans le secteur ambulatoire en substituant aux médicaments originaux les produits génériques présents sur le marché et de caractériser plusieurs facteurs qui influencent la substitution générique. Pour cette étude, nous avons pu disposer de l'ensemble des factures pharmaceutiques de la caisse maladie CSS, pour tous ses assurés des cantons d'Argovie, du Tessin et de Vaud, soit plus de 169'000 assurés représentant les trois régions linguistiques de la Suisse. Les 1'341'197 prescriptions médicales qui ont été analysées concernent l'année 2003. C'est un moment critique dans l'histoire des génériques en Suisse, approprié pour établir un premier bilan après l'entrée en vigueur de la première mesure relative au droit de substituer octroyé en 2001 aux pharmaciens et, pour identifier idéalement les principaux déterminants de la substitution par les praticiens avant l'introduction de la quote-part différenciée en 2006. La présence d'un même principe actif n'est pas une condition suffisante pour permettre une substitution et pour ce travail des critères tenant compte des caractéristiques pharmaceutiques des produits ont été établis et appliqués pour valider la substituabilité des originaux par les génériques disponibles sur le marché. Ces critères concernent notamment le mode d'administration, le dosage et le nombre de doses dans l'emballage. L'étude a été réalisée selon deux approches, d'abord par une analyse descriptive sur l'ensemble de la population source pour estimer le marché des génériques et ensuite par une analyse statistique (régression logit multivariée) sur 173'212 prescriptions agrégées, qui concernent spécifiquement soit un générique soit un original substituable, pour caractériser les facteurs déterminants de la substitution générique. Résultats Dans l'ensemble de la population source, les génériques et les originaux substituables représentent 17,4% du marché en termes de coûts facturés, avec 3,4% de génériques et 14,0% d'originaux substituables ce qui correspond à un taux de substitution de 19,5%. En termes de dépenses, les substitutions génériques réalisées représentent une économie de 1,3% du total du marché étudié alors qu'il reste un potentiel notable d'économie par la substitution de 4,6%. Les taux de substitution sont très variables selon les cantons : 10,1% au Tessin, 29,0% pour le canton de Vaud et 35,8% pour Argovie. L'analyse univariée des 173'212 prescriptions de génériques ou d'originaux substituables, montre des taux de substitution plus élevés chez les patients jeunes et lorsqu'il y a d'importantes différences de prix entre les originaux et les génériques. Des taux de substitution peu élevés sont observés chez les patients les plus âgés et pour ceux qui ont des traitements médicamenteux complexes. Les patients ayant plus de 10 médicaments différents durant la même année, présentent une probabilité relative de substituer inférieure (-24%) par rapport aux patients ayant 6 à 10 médicaments différents dans l'année. Cependant, l'analyse multivariée montre que l'effet négatif sur le taux de substitution de l'âge combiné à la complexité des traitements n'excède pas 3%. Bien que le niveau de franchises et la participation financière à la quote-part soient liées à une augmentation de la prescription de génériques, leurs effets sont modérés pour les patients avec des franchises supérieures à 300 francs (effet marginal de 1%) et pour les patients qui n'ont pas atteint le plafond de participation (effet marginal de 2%). La différence de taux substitution entre les médecins hospitaliers et les spécialistes est diminuée de façon notable (effet marginal de -13%) et elle est cependant moins marquée avec les médecins généralistes (effet marginal de -3%). Les facteurs associés au marché ont une influence notable sur la substitution générique et des effets positifs sont observés avec l'augmentation de la taille du marché, du nombre de génériques pour un même original substituable et de l'économie relative entre l'original et le générique. Par contre, la diversification des formes galéniques et des tailles d'emballages au niveau de l'offre des médicaments originaux a des effets fortement négatifs sur la substitution générique (-7%). Le canton de domicile a aussi un impact notable sur la substitution et le canton du Tessin présente un taux plus bas (-26%) que le canton d'Argovie. Conclusion et perspectives Ce travail a montré qu'il y a encore un important potentiel d'économies à réaliser par la substitution générique, calculé à plus de 4% des dépenses pharmaceutiques prises en charge par l'AOS en ambulatoires. Une extrapolation à l'ensemble du marché suisse, qui doit être faite avec prudence, fait apparaître un potentiel d'économies de 127 millions pour les médicaments délivrés par les pharmacies en 2003. L'étude a mis en évidence un certain nombre de déterminants qui freinent la substitution générique, notamment la prescription par un médecin hospitalier. Sur ce point la prescription en DCI (dénomination commune internationale) pourrait favoriser la dispensation de génériques moins chers. Un taux de substitution plus faible est observé chez les patients âgés avec des traitements complexes. Ce constat peut être mis en relation avec la crainte d'avoir un traitement moins efficace ou moins bien supporté et les risques de confusion lors du passage d'un original substituable à un générique ou d'un générique à un autre générique. Sur ces éléments, l'indication claire et précise du nom de la substance, aussi bien sur les emballages des originaux substituables que sur ceux des génériques, pourrait rassurer les patients et diminuer les risques d'erreurs dans la prise des médicaments. Certaines précautions à prendre lors de la prescription de génériques sont reconnues, notamment pour les médicaments à faible marge thérapeutique, et des informations sur la bioéquivalence, régulièrement mises à jour et à disposition des professionnels, pourraient augmenter la confiance dans l'utilisation des génériques. Les industries pharmaceutiques préservent par différentes tactiques leurs parts de marché et notamment avec succès en introduisant de nouvelles formes galéniques juste avant l'expiration des brevets. Des directives complémentaires sur la fixation des prix pour le remboursement, en particulier l'introduction d'un prix de référence quelle que soit la forme galénique, pourraient diminuer l'effet de barrage des médicaments originaux. Les incitations économiques, telles que la franchise et les participations sont efficaces si l'on considère l'impact sur les taux de substitution. Leur effet global reste toutefois modeste et il serait nécessaire de mesurer concrètement l'impact de l'introduction en 2006 de la quote-part différenciée. Les différences de prix entre les originaux et les génériques exigées à 50% pour les gros marchés, c'est-à-dire de plus de 16 millions, devraient aussi avoir un impact qu'il serait opportun de mesurer.

Post-adopció i resiliència: l'ajust psicosocial i vivència de l'adopció en infants adoptats internacionalment

Antecedents. Cada cop són més els nens i nenes adoptats internacionalment que creixen en la nostra societat, i el seu ajust psicosocial s’ha convertit en un assumpte d’especial interès i rellevància. Objectius. Estudiar l'ajust psicosocial i la vivència de l'adopció en els infants adoptats internacionalment. Els objectius específics són: 1) estudiar els nivells d’adaptació personal i social en nens i nenes adoptats/des internacionalment, en comparació amb els estàndards de la població normativa; 2) estudiar la vivència de l’adopció en nens i nenes adoptats internacionalment i la percepció que mares i pares en tenen al respecte; 3) analitzar el paper de las variables estrés i estratègies d’afrontament en l’ajust psicosocial dels infants adoptats. Material i Mètode. La mostra està formada per 103 infants adoptats a l’estranger, d’entre 8 i 12 anys, i els seus respectius pares i mares. Els participants completaren les següents proves: BASC (Behavior Assessment System for Children (BASC; Reynolds & Kamphaus, 1992), Qüestionari de punts forts i febles (SDQ; Goodman, 1997, 1999), Escala de la vivència adoptiva (Reinoso, 2008), Kidcope (Spirito, Stara y Williams, 1988). En realitzen anàlisis estadístics de tipus descriptiu, comparatiu, correlacional i exploratori. Resultats. La majoria dels menors adoptats internacionalment presenta bons nivells de funcionament, si bé un 25% d’ells presenta dificultats adaptatives bàsiques. En general s’observa un elevat nivell de convergència en la visió de l’experiència adoptiva entre nens/es i mares i pares. Els infants puntuen més alt en identitat cultural i més baix en discriminació percebuda que els seus pares/mares. Principalment esmenten problemes interpersonals de relació i de salut, malalties i accidents i utilitzen predominantment estratègies d’afrontament aproximatives. Els estressors vinculats amb l’experiència adoptiva són escassament mencionats. Conclusions. L’especificitat de la condició adoptiva requereix d’intervencions ajustades a la realitat d’aquests les necessitats d’aquests nens i les seves families.

La recherche au sein des hautes écoles spécialisées 2012: descriptions, analyses, conclusions

Résumé Contexte et objectifs Les activités de recherche appliquée et développement (Ra&D) font partie du mandat de prestations des hautes écoles spécialisées (HES) prescrit par la loi. Néanmoins la tradition, le type et l'importance de la recherche varient fortement en fonction des domaines d'études. Il en va de même pour les liens avec les autres domaines de prestations que sont l'enseignement, la formation continue et les prestations de services. Les activités de Ra&D dans chaque HES s'inscrivent dans la tension entre l'orientation pratique (qui signifie le plus souvent une orientation vers le marché économique) et l'orientation vers la science (signe de leur rattachement au système scientifique). Il en découle des conflits d'intérêts entre les critères de qualité du « succès sur le marché » et de la « réputation scientifique ». En 2005, sur mandat de la Commission pour la technologie et l'innovation (CTI), B. Lepori et L. Attar (2006) ont mené une étude visant à examiner plus particulièrement les stratégies de recherche et l'organisation de la recherche au sein des hautes écoles spécialisées. Aujourd'hui, six ans plus tard, la phase de mise sur pied est en grande partie terminée. En lançant une nouvelle étude, l'Office fédéral de la formation professionnelle et de la technologie (OFFT) et la Commission fédérale des hautes écoles spécialisées (CFHES) souhaitaient faire le point sur les activités de recherche des HES, c'està- dire examiner les résultats des stratégies et de l'organisation de cette phase. Cette étude s'articule principalement autour de l'état actuel de la recherche, de ses problèmes et de ses perspectives. Structure de l'étude La recherche dans les HES se caractérise par différents facteurs d'influence (cultures disciplinaires, traditions, ancrage dans les régions linguistiques, structures organisationnelles, gouvernance, stratégies de positionnement, personnel, etc.). Dans la présente étude, ces facteurs sont systématiquement examinés selon deux dimensions: le « domaine d'études » et la « haute école spécialisée». L'analyse repose notamment sur l'exploitation de documents et de données. Mais cette étude se fonde principalement sur les entretiens menés avec les représentants des HES à différents niveaux de responsabilités. Les hautes écoles spécialisées (HES) Les entretiens avec les directions des HES ainsi que l'exploitation des données et des documents mettent en évidence la grande diversité des sept HES suisses de droit public dans leur structure, leurs combinaisons de domaines d'études et leurs orientations. Les modes de financement de la recherche varient fortement entre les HES. Concrètement, les sources de financement ne sont pas les mêmes d'une HES à l'autre (contributions des organes responsables, fonds de tiers, etc.). Les degrés et formes du pilotage concernant les contenus de la recherche diffèrent également dans une large mesure (définition de pôles de recherche, soutien cumulatif à l'acquisition de fonds de tiers), de même que les stratégies en matière de recrutement et d'encouragement du personnel. La politique de chaque HES implique des tensions et des problèmes spécifiques. Les domaines d'études Sur les dix domaines d'études, quatre ont été choisis à titre d'exemples pour des études approfondies : Technique et technologies de l'information (TI), Economie et services, Travail social, Musique, arts de la scène et autres arts. Chaque domaine d'études a été examiné à chaque fois dans deux HES. Cette méthode permet de relever les différences et les similitudes. Les résultats confirment qu'il existe des différences importantes à bien des égards entre les domaines d'études évalués. Ces différences concernent la position dans le système des hautes écoles, le volume des activités de recherche, l'importance de la recherche au sein des HES, la tradition, l'identité et l'orientation. Elles se retrouvent par ailleurs dans les buts et la place de la Ra&D dans les domaines d'études concernés. Il ressort toutefois qu'il n'y a pas lieu de parler d'une dichotomie entre les « anciens » et les « nouveaux » domaines d'études : Technique, économie et design (TED) d'une part et Santé, social et arts (SSA) d'autre part. Il semble plus pertinent de désigner le domaine d'études 4/144 Technique et TI comme le domaine dominant auquel se référent le pilotage et le financement des HES, que ce soit implicitement ou explicitement. Cadre homogène et espaces hétérogènes Le pilotage et le financement de la Ra&D au sein des hautes écoles spécialisées s'inscrivent dans un modèle-cadre fixé à l'échelle fédérale et principalement axé sur le domaine d'études Technique. Ce modèle-cadre se caractérise par un apport élevé de fonds de tiers (notamment les subventions de la CTI et les fonds privés) et des incitations en faveur de ce mode de financement, par une orientation vers le marché et par un haut degré d'autonomie des établissements partenaires/départements et instituts. Par comparaison avec les hautes écoles universitaires, les HES affichent notamment un faible niveau de financement de base dans le secteur Ra&D. Cet état de fait est certes compatible avec la forme actuelle du financement par la CTI, mais pas avec les règles de financement du Fonds national suisse (FNS). Un financement principalement basé sur les fonds de tiers signifie par ailleurs que l'orientation du contenu de la recherche et la définition de critères de qualité sont confiées à des instances externes, notamment aux mandants et aux institutions d'encouragement de la recherche. Il apparaît en dernier lieu qu'un tel modèle-cadre ne favorise pas les politiques visant à la constitution de pôles de recherche, l'obtention d'une taille critique, et la mise en place d'une coordination. Ces résultats concernent tous les domaines d'études sans avoir pour autant les mêmes conséquences : les domaines d'études se prêtant dans une faible mesure à l'acquisition de fonds de tiers sur des marchés économiques (dans cette étude, il s'agit essentiellement de la Musique, arts de la scène et autres arts, mais également du Travail social dans certains cas) ont plus de difficultés à répondre aux attentes énoncées en termes de succès et de profit. Les HES modifient plus ou moins le modèle-cadre en élaborant elles-mêmes des modèles d'organisation qui prennent en compte leur combinaison de domaines d'études et soutiennent leurs propres orientations et positionnements stratégiques. La combinaison de domaines d'études hétérogènes et de politiques différentes au sein des HES se traduit par une complexité du système des HES, beaucoup plus importante que ce que généralement supposée. De plus, au regard des connaissances lacunaires sur les structures « réelles » de gouvernance des HES, il n'est quasiment pas possible de comparer directement les hautes écoles spécialisées entre elles. Conclusions et recommandations Le principal constat qui ressort d'un ensemble de conclusions et de recommandations des auteurs est que le secteur Ra&D dans les HES doit être plus explicitement évalué en fonction des spécificités des domaines d'études, à savoir du rôle de la recherche pour l'économie et la société, des différences entre les marchés (économiques) correspondants et de l'importance de la Ra&D pour les objectifs visés. L'étude montre clairement qu'il n'y a pas à proprement parler une seule et unique recherche au sein des hautes écoles spécialisées et que la notion de « recherche appliquée » ne suffit ni comme description ni, par conséquence, comme critère d'identité commun. Partant de ce constat, nous recommandons de revoir le mode de financement de la recherche dans les HES et d'approfondir le débat sur les structures de gouvernance sur l'orientation de la Ra&D (et notamment sur les critères de qualité appliqués), de même que sur l'autonomie et la coordination. Les recommandations constituent des points de discussion et n'engagent aucunement l'OFFT ou la CFHES.

Genetic Analyses Reveal a Role for Vitamin D Insufficiency in HCV-Associated Hepatocellular Carcinoma Development.

BACKGROUND: Vitamin D insufficiency has been associated with the occurrence of various types of cancer, but causal relationships remain elusive. We therefore aimed to determine the relationship between genetic determinants of vitamin D serum levels and the risk of developing hepatitis C virus (HCV)-related hepatocellular carcinoma (HCC). METHODOLOGYPRINCIPAL FINDINGS: Associations between CYP2R1, GC, and DHCR7 genotypes that are determinants of reduced 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D3) serum levels and the risk of HCV-related HCC development were investigated for 1279 chronic hepatitis C patients with HCC and 4325 without HCC, respectively. The well-known associations between CYP2R1 (rs1993116, rs10741657), GC (rs2282679), and DHCR7 (rs7944926, rs12785878) genotypes and 25(OH)D3 serum levels were also apparent in patients with chronic hepatitis C. The same genotypes of these single nucleotide polymorphisms (SNPs) that are associated with reduced 25(OH)D3 serum levels were found to be associated with HCV-related HCC (P = 0.07 [OR = 1.13, 95% CI = 0.99-1.28] for CYP2R1, P = 0.007 [OR = 1.56, 95% CI = 1.12-2.15] for GC, P = 0.003 [OR = 1.42, 95% CI = 1.13-1.78] for DHCR7; ORs for risk genotypes). In contrast, no association between these genetic variations and liver fibrosis progression rate (P>0.2 for each SNP) or outcome of standard therapy with pegylated interferon-α and ribavirin (P>0.2 for each SNP) was observed, suggesting a specific influence of the genetic determinants of 25(OH)D3 serum levels on hepatocarcinogenesis. CONCLUSIONSSIGNIFICANCE: Our data suggest a relatively weak but functionally relevant role for vitamin D in the prevention of HCV-related hepatocarcinogenesis.