Étude fonctionnelle et génétique d'une population de lymphocytes T CD4-CD8- impliquée dans la résistance au diabète auto-immun chez la souris

Le diabète auto-immun résulte de la destruction des cellules bêta pancréatiques sécrétrices d’insuline par les lymphocytes T du système immunitaire. Il s’ensuit une déficience hormonale qui peut être comblée par des injections quotidiennes d’insuline d’origine exogène, toutefois il demeure à ce jour impossible de guérir les patients atteints de la maladie. De façon générale, un système immunitaire sain reconnaît une multitude d’antigènes différents et assure ainsi notre défense à l’égard de différents pathogènes ou encore de cellules tumorales. Il arrive cependant que, pour des raisons génétiques et/ou environnementales, les lymphocytes T puissent s’activer de façon aberrante suite à la reconnaissance d’antigènes provenant du soi. C’est ce bris de tolérance qui mène au développement de pathologies auto-immunes telles que le diabète auto-immun. Afin de limiter l’auto-immunité, des mécanismes de sélection stricts permettent d’éliminer la majorité des lymphocytes T présentant une forte affinité envers des antigènes du soi lors de leur développement dans le thymus. Certains de ces lymphocytes réussissent toutefois à échapper à l’apoptose et migrent en périphérie afin d’y circuler en quête d’un antigène spécifiquement reconnu. Il est alors primordial que des mécanismes périphériques assurent le maintien de la tolérance immunitaire en faisant obstacle à l’activation et à la prolifération des lymphocytes T auto-réactifs. L’une des avenues afin d’inhiber le développement de réponses immunitaires aberrantes est la génération de lymphocytes T régulateurs. Ces cellules, d’origine thymique ou périphérique, peuvent arborer différents phénotypes et agissent via de multiples mécanismes afin d’inactiver et/ou éliminer les cellules impliquées dans l’apparition de pathologies auto-immunes. L’utilisation de modèles murins transgéniques a permis la mise en évidence d’une population peu caractérisée de lymphocytes T au potentiel régulateur. En effet, la proportion de ces cellules T n’exprimant pas les corécepteurs CD4 et CD8 (double négatives, DN) a été inversement corrélée à la prédisposition à l’auto-immunité chez ces ii souris. L’objectif principal de cette thèse est de démontrer la fonction immuno-régulatrice des lymphocytes T DN, tout en investiguant les facteurs génétiques responsables du maintien de cette population cellulaire. Nous avons observé que les lymphocytes T DN exercent une activité cytotoxique à l’égard des lymphocytes B de façon spécifique à l’antigène, via la libération de granules cytolytiques contenant du granzyme B et de la perforine. Par ailleurs, nous avons établi qu’un unique transfert adoptif de ces cellules est suffisant afin d’inhiber le développement du diabète auto-immun chez des hôtes transgéniques prédisposés à la maladie. Le recours à des souris déficientes pour l’expression du gène CD47 a permis de constater que la voie de signalisation CD47-Sirp est essentielle dans le maintien de la proportion des lymphocytes T DN. De plus, le locus murin de prédisposition au diabète auto-immun Idd13, qui contient le gène Sirp, a été identifié pour son rôle dans la régulation de la proportion de ces cellules. Finalement, une analyse génétique a révélé que d’autres intervalles génétiques sont impliqués dans le contrôle de la population des lymphocytes T DN. Parmi ceux-ci, un locus situé en région proximale du chromosome 12 a été validé grâce à la création de souris congéniques. Grâce aux résultats présentés dans cette thèse, notre compréhension de la biologie ainsi que de la régulation des lymphocytes T DN est approfondie. Ces connaissances constituent un pas important vers la création de thérapies cellulaires novatrices permettant de prévenir et de guérir diverses pathologies auto-immunes.

Interleukin-15 in the pathogenesis of multiple sclerosis and its animal models

L'interleukine-15 (IL-15) contribue au développement et à l’activation des lymphocytes T CD8, des cellules immunes qui ont été impliquées dans plusieurs maladies auto-immunes telle la sclérose en plaques. Des niveaux élevés de l'IL-15 ont été trouvés chez les patients atteints de cette maladie comparativement aux témoins, mais aucune étude n'a examiné les effets de tels niveaux élevés sur les lymphocytes T CD8. Les objectifs de notre étude étaient 1- de caractériser l’expression de l'IL-15 par des lymphocytes B humains et de déterminer ses effets sur les fonctions des lymphocytes T CD8, et 2- d’évaluer l'expression in vivo de l'IL-15 dans des modèles murins de la sclérose en plaques. Nous avons établi que les cellules B humaines augmentaient leur expression de l'IL-15 suite à une stimulation via le CD40. De plus, les fonctions effectrices des lymphocytes T CD8 ont été significativement augmentées lors des co-cultures avec des cellules B alloréactives exprimant l'IL-15. Dans les modèles murins de la sclérose en plaques, nous avons détecté au sein du système nerveux central des cellules immunes exprimant l’IL-15 ainsi que des cellules T CD8 exprimant le récepteur pour cette cytokine à différents stades de la maladie. Nous avons démontré que les cellules B modulent des réponses des lymphocytes T CD8 via l’IL-15, ce qui suggère un rôle pour les cellules B dans la pathogenèse de la sclérose en plaques. Nous avons aussi mis en évidence la présence de cellules exprimant l’IL-15 dans le système nerveux central dans des modèles murins de cette maladie.

L’association entre la marche utilitaire et le diabète : une étude transversale des adultes montréalais

Contexte: Le diabète de type 2 est un problème de santé publique important. La pratique régulière de l’activité physique contribue à la prévention de cette maladie chronique. Toutefois, peu de recherches portent sur l’association entre l’activité physique de transport, notamment la marche utilitaire, et le diabète. Objectif : L’objectif de cette étude est d’examiner l’association entre la présence d’un diagnostic de diabète de type 2 et les pratiques de marche utilitaire dans un échantillon transversal. Méthode : Cette étude est une analyse secondaire de données provenant d’un projet de recherche sur l’implantation d’un système de vélos libre-service. 7012 adultes ont été recrutés par téléphone au printemps 2009, à l’automne 2009 et à l’automne 2010. La marche utilitaire a été mesurée en utilisant des questions adaptées du International Physical Activity Questionnaire (IPAQ). L’association entre la marche utilitaire et le diabète auto-rapporté a été examinée au moyen d’analyses de régression logistique multivariées. L’influence des variables socio- démographiques, du niveau d’activité physique autre et de l’indice de masse corporelle a été contrôlée. Des analyses de sensibilité ont aussi été faites, utilisant un seuil différent pour le temps de marche utilitaire. Résultats : Dans le modèle final, la marche utilitaire est associée à une prévalence du diabète plus faible (RC=0,721; IC 95% : 0,547-0,950). Conclusion: La pratique de la marche utilitaire est associée à une prévalence plus faible de diabète auto-rapporté. La promotion de ce type d’activité physique aurait sa place dans la prévention du diabète dans une perspective de santé publique.

Investigations on the Dynamics of Combination Maps and the Analysis of Bifurcation in a Discontinuous Logistic Map

This thesis is a study of discrete nonlinear systems represented by one dimensional mappings.As one dimensional interative maps represent Poincarre sections of higher dimensional flows,they offer a convenient means to understand the dynamical evolution of many physical systems.It highlighting the basic ideas of deterministic chaos.Qualitative and quantitative measures for the detection and characterization of chaos in nonlinear systems are discussed.Some simple mathematical models exhibiting chaos are presented.The bifurcation scenario and the possible routes to chaos are explained.It present the results of the numerical computational of the Lyapunov exponents (λ) of one dimensional maps.This thesis focuses on the results obtained by our investigations on combinations maps,scaling behaviour of the Lyapunov characteristic exponents of one dimensional maps and the nature of bifurcations in a discontinous logistic map.It gives a review of the major routes to chaos in dissipative systems,namely, Period-doubling ,Intermittency and Crises.This study gives a theoretical understanding of the route to chaos in discontinous systems.A detailed analysis of the dynamics of a discontinous logistic map is carried out, both analytically and numerically ,to understand the route it follows to chaos.The present analysis deals only with the case of the discontinuity parameter applied to the right half of the interval of mapping.A detailed analysis for the n –furcations of various periodicities can be made and a more general theory for the map with discontinuities applied at different positions can be on a similar footing

Studies Using Computer Simulation Models to Solve Problems Related to Logistics Terminals

This thesis deals with the use of simulation as a problem-solving tool to solve a few logistic system related problems. More specifically it relates to studies on transport terminals. Transport terminals are key elements in the supply chains of industrial systems. One of the problems related to use of simulation is that of the multiplicity of models needed to study different problems. There is a need for development of methodologies related to conceptual modelling which will help reduce the number of models needed. Three different logistic terminal systems Viz. a railway yard, container terminal of apart and airport terminal were selected as cases for this study. The standard methodology for simulation development consisting of system study and data collection, conceptual model design, detailed model design and development, model verification and validation, experimentation, and analysis of results, reporting of finding were carried out. We found that models could be classified into tightly pre-scheduled, moderately pre-scheduled and unscheduled systems. Three types simulation models( called TYPE 1, TYPE 2 and TYPE 3) of various terminal operations were developed in the simulation package Extend. All models were of the type discrete-event simulation. Simulation models were successfully used to help solve strategic, tactical and operational problems related to three important logistic terminals as set in our objectives. From the point of contribution to conceptual modelling we have demonstrated that clubbing problems into operational, tactical and strategic and matching them with tightly pre-scheduled, moderately pre-scheduled and unscheduled systems is a good workable approach which reduces the number of models needed to study different terminal related problems.

Some Aspects of Domain Specific Conceptual Modeling for Simulation of Logistic Terminal Operations

When simulation modeling is used for performance improvement studies of complex systems such as transport terminals, domain specific conceptual modeling constructs could be used by modelers to create structured models. A two stage procedure which includes identification of the problem characteristics/cluster - ‘knowledge acquisition’ and identification of standard models for the problem cluster – ‘model abstraction’ was found to be effective in creating structured models when applied to certain logistic terminal systems. In this paper we discuss some methods and examples related the knowledge acquisition and model abstraction stages for the development of three different types of model categories of terminal systems

Condiciones de trabajo y morbilidad percibidas entre mineros de carbón en Guachetá, Colombia

Introducción: En Colombia la investigación sobre condiciones de trabajo y salud en minería carbonífera es escasa y no considera la percepción de la población expuesta y sus comportamientos frente a los riesgos inherentes. Objetivo: Determinar la asociación entre las condiciones de trabajo y morbilidad percibidas entre trabajadores de minas de carbón en Guachetá, Cundinamarca. Materiales y métodos: Se realizó un estudio transversal con 154 trabajadores seleccionados aleatoriamente del total registrado en la alcaldía municipal. Se indagó sobre características sociodemográficas, condiciones de trabajo y salud en las minas. Se estimaron prevalencias de los trastornos respiratorios, osteomusculares y auditivos, y se exploraron las asociaciones entre algunas condiciones de trabajo y los eventos con prevalencia superior a 30% de forma bivariada y múltiple, con regresiones Poisson con varianza robusta. Resultados: Los trabajadores fueron en su mayoría hombres, con edades entre 18 y 77 años de edad. Los problemas de salud más frecuentemente reportados fueron dolor lumbar (46,10%), dolor del miembro superior (40,26%), dolor del miembro inferior (34,42%), trastornos respiratorios (17,53%) y problemas auditivos (13,64%). Existen diferencias importantes en la percepción dependiendo de la antigüedad laboral y las condiciones subterráneas o no del trabajo. Conclusión: Los riesgos más reconocidos por los trabajadores son los relacionados con trastornos osteomusculares, al parecer por ser más evidentes en su cotidianidad. Las acciones en salud ocupacional podrán considerar estos hallazgos en sus planes de prevención de la enfermedad en las minas del carbón colombianas.

Fitting models for the joint action of two drugs using SAS(R)

Combinations of drugs are increasingly being used for a wide variety of diseases and conditions. A pre-clinical study may allow the investigation of the response at a large number of dose combinations. In determining the response to a drug combination, interest may lie in seeking evidence of synergism, in which the joint action is greater than the actions of the individual drugs, or of antagonism, in which it is less. Two well-known response surface models representing no interaction are Loewe additivity and Bliss independence, and Loewe or Bliss synergism or antagonism is defined relative to these. We illustrate an approach to fitting these models for the case in which the marginal single drug dose-response relationships are represented by four-parameter logistic curves with common upper and lower limits, and where the response variable is normally distributed with a common variance about the dose-response curve. When the dose-response curves are not parallel, the relative potency of the two drugs varies according to the magnitude of the desired effect and the models for Loewe additivity and synergism/antagonism cannot be explicitly expressed. We present an iterative approach to fitting these models without the assumption of parallel dose-response curves. A goodness-of-fit test based on residuals is also described. Implementation using the SAS NLIN procedure is illustrated using data from a pre-clinical study. Copyright © 2007 John Wiley & Sons, Ltd.

Log-Burr XII regression models with censored data

In survival analysis applications, the failure rate function may frequently present a unimodal shape. In such case, the log-normal or log-logistic distributions are used. In this paper, we shall be concerned only with parametric forms, so a location-scale regression model based on the Burr XII distribution is proposed for modeling data with a unimodal failure rate function as an alternative to the log-logistic regression model. Assuming censored data, we consider a classic analysis, a Bayesian analysis and a jackknife estimator for the parameters of the proposed model. For different parameter settings, sample sizes and censoring percentages, various simulation studies are performed and compared to the performance of the log-logistic and log-Burr XII regression models. Besides, we use sensitivity analysis to detect influential or outlying observations, and residual analysis is used to check the assumptions in the model. Finally, we analyze a real data set under log-Buff XII regression models. (C) 2008 Published by Elsevier B.V.

Mice and larvae tracking using a particle filter with an auto-adjustable observation model

This paper proposes a novel way to combine different observation models in a particle filter framework. This, so called, auto-adjustable observation model, enhance the particle filter accuracy when the tracked objects overlap without infringing a great runtime penalty to the whole tracking system. The approach has been tested under two important real world situations related to animal behavior: mice and larvae tracking. The proposal was compared to some state-of-art approaches and the results show, under the datasets tested, that a good trade-off between accuracy and runtime can be achieved using an auto-adjustable observation model. (C) 2009 Elsevier B.V. All rights reserved.

Bayesian Estimation of the Logistic Positive Exponent IRT Model

A Bayesian inference approach using Markov Chain Monte Carlo (MCMC) is developed for the logistic positive exponent (LPE) model proposed by Samejima and for a new skewed Logistic Item Response Theory (IRT) model, named Reflection LPE model. Both models lead to asymmetric item characteristic curves (ICC) and can be appropriate because a symmetric ICC treats both correct and incorrect answers symmetrically, which results in a logical contradiction in ordering examinees on the ability scale. A data set corresponding to a mathematical test applied in Peruvian public schools is analyzed, where comparisons with other parametric IRT models also are conducted. Several model comparison criteria are discussed and implemented. The main conclusion is that the LPE and RLPE IRT models are easy to implement and seem to provide the best fit to the data set considered.

Prediction in Multilevel Logistic Regression

The purpose of this article is to present a new method to predict the response variable of an observation in a new cluster for a multilevel logistic regression. The central idea is based on the empirical best estimator for the random effect. Two estimation methods for multilevel model are compared: penalized quasi-likelihood and Gauss-Hermite quadrature. The performance measures for the prediction of the probability for a new cluster observation of the multilevel logistic model in comparison with the usual logistic model are examined through simulations and an application.

Systematic risk estimation in symmetric models

The aim of this article is to discuss the estimation of the systematic risk in capital asset pricing models with heavy-tailed error distributions to explain the asset returns. Diagnostic methods for assessing departures from the model assumptions as well as the influence of observations on the parameter estimates are also presented. It may be shown that outlying observations are down weighted in the maximum likelihood equations of linear models with heavy-tailed error distributions, such as Student-t, power exponential, logistic II, so on. This robustness aspect may also be extended to influential observations. An application in which the systematic risk estimate of Microsoft is compared under normal and heavy-tailed errors is presented for illustration.

A family of autoregressive conditional duration models

This paper develops a family of autoregressive conditional duration (ACD) models that encompasses most specifications in the literature. The nesting relies on a Box-Cox transformation with shape parameter λ to the conditional duration process and a possibly asymmetric shocks impact curve. We establish conditions for the existence of higher-order moments, strict stationarity, geometric ergodicity and β-mixing property with exponential decay. We next derive moment recursion relations and the autocovariance function of the power λ of the duration process. Finally, we assess the practical usefulness of our family of ACD models using NYSE transactions data, with special attention to IBM price durations. The results warrant the extra flexibility provided either by the Box-Cox transformation or by the asymmetric response to shocks.

A family of autoregressive conditional duration models

This paper develops a family of autoregressive conditional duration (ACD) models that encompasses most specifications in the literature. The nesting relies on a Box-Cox transformation with shape parameter λ to the conditional duration process and a possibly asymmetric shocks impact curve. We establish conditions for the existence of higher-order moments, strict stationarity, geometric ergodicity and β-mixing property with exponential decay. We next derive moment recursion relations and the autocovariance function of the power λ of the duration process. Finally, we assess the practical usefulness of our family of ACD models using NYSE price duration data on the IBM stock. The results warrant the extra flexibility provided either by the Box-Cox transformation or by the asymmetric response to shocks.