Associations entre des polymorphismes génétiques des gènes CHRN et l'étourdissement ressenti lors de l'initiation à la nicotine

Objectifs: Plusieurs polymorphismes nucléaires localisés sur les gènes des récepteurs nicotiniques cholinergiques CHRN sont associés au tabagisme. Cependant, peu d’études ont examiné l’association entre les polymorphismes sur les gènes CHRN et l’étourdissement. Les polymorphismes et les symptômes subjectifs sont peu être lié à la dépendance à la nicotine et à l’étourdissement ressenti lors de l’initiation. Le but de cette étude est d’étudier l’association entre 61 polymorphismes sur huit gènes CHRN (CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5, CHRNA6, CHRNA7, CHRNB2, CHRNB3, CHRNB4) et l’étourdissement ressenti lors de l’initiation. Méthodes: Les données provenant d'une étude de cohorte longitudinale composée de 1293 étudiants, ont été analysées selon un devis d'étude gène-candidat. Les données ont été collectées par le biais de questionnaires auto-reportés aux troix mois, durant 5 ans. L’ADN provenent de la salive ou du sang a été génotypé pour 61 polymosphismes localisés sur les gènes CHRN ont été génotypés, à l'aide d'une stratégie de couverture maximale du gène. L'équation d'analyse est une régression logistique, incluant un ajustement sur l’âge, le sexe et l’origine ethnique. Résultats: Trois SNPs sur le gène CHRNA6 (rs7812298, rs2304297, rs7828365) sont associés à notre phénotype (OR (95% CI)= 0.54 (0.36, 0.81), 0.59 (0.40, 0.86) and 0.58 (0.36, 0.95, respectivement),. Trois autres polymorphismes (rs3743077 (CHRNA3), rs755204 (CHRNA4), rs7178176 (CHRNA7)) sont également associés à phénotype (OR (95% CI)=1.40 (1.02, 1.90), 1.85 (1.05, 3.27) and 1.51 (1.06, 2.15), respectivement) Conclusion: Plusieurs SNPs localisés sur les gènes CHRN sont associés à l'étourdissement, un phénotype de l'initiation qui est peut-être associé à la dépendance à la nicotine.

La mémoire émotionnelle chez les patients schizophrènes consommateurs de cannabis : une étude en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle

Contexte Malgré les conséquences néfastes bien connues de la consommation de cannabis chez les patients souffrant de schizophrénie (SCZ), ces derniers en font usage dans une proportion atteignant 40%. Plusieurs études ont tenté d’éclaircir la nature du lien qui existe entre ces deux problématiques, mais cela demeure à ce jour un sujet d’incertitude. Des études précédentes, dont certaines de notre groupe, ont montré que les patients souffrant de schizophrénie et d’un trouble d’abus de cannabis (SCZCAN) présentaient moins de symptômes négatifs, de meilleures capacités cognitives et un processus de traitement des émotions se rapprochant davantage de la normale. Objectif La présente étude vise à évaluer la mémoire émotionnelle ainsi que ses corrélats neurobiologiques par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) chez les SCZCAN en comparaison avec les SCZ. Notre hypothèse est que les SCZCAN vont mieux performer lors d’une tâche de mémoire émotionnelle en comparaison avec les SCZ et qu’ils démontreront des activités dans des régions cérébrales plus étendues et impliquées dans la mémoire et le traitement émotionnel. Méthode Trois groupes de sujets, soit un groupe de SCZ (N=14), un groupe de SCZCAN (N=14) et un groupe contrôle (N=21) ont participé à une tâche de mémoire émotionnelle lors d’une imagerie par IRMf. Résultats Les résultats de notre étude ont montré que les SCZCAN performaient mieux que les SCZ dans une tâche de mémoire émotionnelle et montraient des activations dans des régions cérébrales plus étendues à l’IRMf, en particulier celles impliquées dans mémoire et dans le traitement des émotions (cortex orbitofrontal et temporal, hippocampe). Conclusion Les SCZCAN ont une préservation relative de leur mémoire émotionnelle en comparaison aux SCZ, ce qui est corrélé avec de plus grandes activations cérébrales dans les régions qui jouent un rôle dans la mémoire et le traitement émotionnel.

Expression et rôle de PD-1 et de ses ligands dans le contexte de la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire démyélinisante et neurodégénérative du système nerveux central (SNC). Les cellules T activées qui expriment le PD-1 sont inhibées via l’interaction avec l’un des ligands: PD-L1 ou PD-L2. Des études effectuées chez le modèle murin de la SEP, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), ont démontré que l’interaction du PD-1 avec ses ligands contribue à atténuer la maladie. Toutefois, le rôle du PD-1 et de ses ligands dans la pathogenèse de la SEP chez l’humain et dans le modèle murin n’a pas été complètement élucidé. Nous avons déterminé que plusieurs cellules du SNC humain peuvent exprimer les ligands du PD-1. Les astrocytes, les microglies, les oligodendrocytes et les neurones expriment faiblement le PD-L1 dans des conditions basales mais augmentent de façon significative cette expression en réponse à des cytokines inflammatoires. Le blocage de l’expression du PD-L1 par les astrocytes à l’aide de siRNA spécifiques mène à l’augmentation significative des réponses des cellules T CD8+ (prolifération, cytokines, enzymes lytiques). Nos résultats établissent ainsi que les cellules gliales humaines peuvent exprimer des niveaux suffisants de PD-L1 en milieu inflammatoire pour inhiber les réponses des cellules T CD8+. Notre analyse de tissus cérébraux post-mortem par immunohistochimie démontre que dans les lésions de la SEP les niveaux de PD-L1 sont significativement plus élevés que dans les tissus de témoins; les astrocytes et les microglies/macrophages expriment le PD-L1. Cependant, plus de la moitié des lymphocytes T CD8+ ayant infiltré des lésions de SEP n’expriment pas le récepteur PD-1. Au cours du développement de l’EAE, les cellules du SNC augmentent leur niveau de PD-L1. Le PD-1 est fortement exprimé par les cellules T dès le début des symptômes, mais son intensité diminue au cours de la maladie, rendant les cellules T insensibles au signal inhibiteur envoyé par le PD-L1. Nous avons observé que les cellules endothéliales humaines formant la barrière hémato-encéphalique (BHE) expriment de façon constitutive le PD-L2 mais pas le PD-L1 et que l’expression des deux ligands augmente dans des conditions inflammatoires. Les ligands PD-L1 et PD-L2 exprimés par les cellules endothéliales ont la capacité de freiner l’activation des cellules T CD8+ et CD4+, ainsi que leur migration à travers la BHE. L’endothélium du cerveau des tissus normaux et des lésions SEP n’exprime pas des taux détectables de PD-L1. En revanche, tous les vaisseaux sanguins des tissus de cerveaux normaux sont positifs pour le PD-L2, alors que seulement la moitié de ceux-ci expriment le PD-L2 dans des lésions SEP. Nos travaux démontrent que l’entrée des cellules T activées est contrôlée dans des conditions physiologiques grâce à la présence du PD-L2 sur la BHE. Cependant, l’expression plus faible du PD-L2 sur une partie des vaisseaux sanguins dans les lésions SEP nuit au contrôle de la migration des cellules immunes. De plus, une fois dans le SNC, les cellules T CD8+ étant dépourvues du PD-1 ne peuvent recevoir le signal inhibiteur fourni par le PD-L1 fortement exprimé par les cellules du SNC, leur permettant ainsi de rester activées.

Étude sur les déterminants sociaux de la détresse psychologique des étudiants universitaires canadiens

Ce mémoire porte sur les déterminants sociaux de la détresse psychologique des étudiants universitaires canadiens. Nous avons utilisé comme cadre théorique la théorie sociologique du stress (Pearlin et al. 1981). L’objectif de ce mémoire est, en premier lieu, d’examiner si l’expérience de la vie universitaire, en terme de stresseurs et de ressources, a une influence sur la prévalence de la détresse psychologique en tenant compte des différences selon le sexe. En second lieu, nous examinerons si la transition vers l’université augmente le risque du taux de morbidité psychiatrique et si les étudiants québécois qui ont fréquenté le Cégep sont moins vulnérables à cette transition. L’étude a été réalisée à partir des données de l’enquête sur les campus canadiens (2004), menée auprès d’un échantillon représentatif d’étudiants dans 40 universités canadiennes. L’utilisation de données secondaires impose des limites importantes notamment en ce qui concerne les mesures de stresseurs et de ressources. Il ressort de notre étude que les stresseurs liés à l’expérience de la vie universitaire (programme d’études, performance académique, insertion dans la vie para-académique, modalité résidentielle) contribuent de façon marginale à l’explication de la variation des symptômes de détresse psychologique. Les ressources protectrices (sentiment de contrôle et soutien social), pour leur part, expliquent une portion significative de ces variations. La transition vers l’université n’a pas d’effet sur la détresse psychologique sauf dans le cas des femmes québécoises, celles-ci étant plus vulnérables que celles plus avancées dans leur cursus académique. Les résultats soulignent également que certains processus de prolifération du stress sont spécifiques au genre.

Effect of exercise training on preeclampsia superimposed on chronic hypertension in a mouse model

Preeclampsia is among the leading causes of perinatal mortality and morbidity, affecting 2-7% of pregnancies. Its incidence increases to 10-25% in already hypertensive women. To date, no treatment, aside from delivery, is known. Interestingly, several studies have reported that exercise training (ExT) can reduce preeclampsia prevalence although the available studies are considered insufficient. Therefore, the aim of this study is to determine the impact of ExT when practiced before and during gestation on pregnancy outcome in a mouse model of preeclampsia superimposed on chronic hypertension (SPE). To do so, mice overexpressing both human angiotensinogen and renin (R+A+) were used because they are hypertensive at baseline and they develop many hallmark features of SPE. Mice were trained by placing them in a cage with access to a running wheel 4 weeks before and during gestation. ExT in this study prevented the rise in blood pressure at term observed in the sedentary transgenic mothers. This may be realized through an increased activity of the angiotensin-(1-7) axis in the aorta. In addition, ExT prevented the increase in albumin/creatinine ratio. Moreover, placental alterations were prevented with training in transgenic mice, leading to improvements in placental and fetal development. Placental mRNA and circulating levels of sFlt-1 were normalized with training. Additionally, the increase in angiotensin II type I receptor and the decrease in Mas receptor protein were reversed with training. ExT appears to prevent many SPE-like features that develop in this animal model and may be of use in the prevention of preeclampsia in women.

Pertinence de la référence en orthopédie pédiatrique des cas suspectés de scoliose idiopathique : association avec la morbidité perçue et les itinéraires de soins des patients

La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est le type de déformation musculosquelettique le plus fréquent dans la population pédiatrique, pour une prévalence d’environ 2,0%. Depuis l’arrêt des programmes scolaires de dépistage de la SIA dans les années 1980 au Canada, nous ne disposions d’aucune donnée sur l’utilisation des services de santé par les patients présentant une SIA suspectée. En l’absence de tels programmes, des changements dans les patrons d’utilisation des services spécialisés d’orthopédie pédiatrique sont anticipés. La thèse a donc pour but d’étudier la pertinence de la référence dans ces services des jeunes avec SIA suspectée. Elle est structurée autour de trois principaux objectifs. 1) Valider un instrument de mesure de la morbidité perçue (perception des symptômes) dans la clientèle d’orthopédie pédiatrique; 2) Étudier la relation entre la morbidité perçue par les profanes (le jeune et le parent) et la morbidité objectivée par les experts; 3) Caractériser les itinéraires de soins des patients avec SIA suspectée, de façon à en élaborer une taxonomie et à analyser les relations entre ceux-ci et la pertinence de la référence. En 2006-2007, une vaste enquête a été réalisée dans les cinq cliniques d’orthopédie pédiatrique du Sud-Ouest du Québec : 831 patients référés ont été recrutés. Ils furent classés selon des critères de pertinence de la référence (inappropriée, appropriée ou tardive) définis en fonction de l’amplitude de la courbe rachidienne et de la maturité squelettique à cette première visite. La morbidité perçue par les profanes a été opérationnalisée par la gravité, l’urgence, les douleurs, l’impact sur l’image de soi et la santé générale. L’ensemble des consultations médicales et paramédicales effectuées en amont de la consultation en orthopédie pédiatrique a été documenté par questionnaire auprès des familles. En s’appuyant sur le Modèle comportemental de l’utilisation des services d’Andersen, les facteurs (dits de facilitation et de capacité) individuels, relatifs aux professionnels et au système ont été considérés comme variables d’ajustement dans l’étude des relations entre la morbidité perçue ou les itinéraires de soins et la pertinence de la référence. Les principales conclusions de cette étude sont : i) Nous disposons d’instruments fidèles (alpha de Cronbach entre 0,79 et 0,86) et valides (validité de construit, concomitante et capacité discriminante) pour mesurer la perception de la morbidité dans la population adolescente francophone qui consulte en orthopédie pédiatrique; ii) Les profanes jouent un rôle important dans la suspicion de la scoliose (53% des cas) et leur perception de la morbidité est directement associée à la morbidité objectivée par les professionnels; iii) Le case-mix actuel en orthopédie est jugé non optimal en regard de la pertinence de la référence, les mécanismes actuels entraînant un nombre considérable de références inappropriées (38%) et tardives (18%) en soins spécialisés d’orthopédie pédiatrique; iv) Il existe une grande diversité de professionnels par qui sont vus les jeunes avec SIA suspectée ainsi qu’une variabilité des parcours de soins en amont de la consultation en orthopédie, et v) La continuité des soins manifestée dans les itinéraires, notamment via la source régulière de soins de l’enfant, est favorable à la diminution des références tardives (OR=0,32 [0,17-0,59]). Les retombées de cette thèse se veulent des contributions à l’avancement des connaissances et ouvrent sur des propositions d’initiatives de transfert des connaissances auprès des professionnels de la première ligne. De telles initiatives visent la sensibilisation à cette condition de santé et le soutien à la prise de décision de même qu’une meilleure coordination des demandes de consultation pour une référence appropriée et en temps opportun.

L'expérience de femmes atteintes de sclérodermie et vivant avec une limitation fonctionnelle : une étude phénoménologique.

La sclérodermie est une maladie méconnue par la population en général et également par les professionnels de la santé. La méconnaissance est reliée en partie à l’aspect que la sclérodermie est une maladie rare et reçoit peu d’intérêt de la part des chercheurs, des organismes subventionnaires et des compagnies pharmaceutiques. Ainsi, à l’heure actuelle, peu d’études ont été réalisées pour comprendre la signification de l’expérience de femmes atteintes de sclérodermie et vivant avec une limitation fonctionnelle. La présente étude avait pour but de décrire et comprendre la signification de l’expérience de femmes atteintes de sclérodermie avec une limitation fonctionnelle. L’étudiante-chercheuse a utilisé la perspective infirmière de Watson, la philosophie du caring humain (1988, 1999, 2005, 2006a, 2008). La méthode qualitative de type phénoménologique de Giorgi (1997) a été choisie pour analyser les entrevues. Six femmes ont accepté de participer en partageant leur expérience lors d’un entretien individuel. L’analyse des données a fait émerger trois thèmes, soit : Urgence de vouloir vivre, Déclin de l’autonomie comme source de souffrance et Réappropriation continue du soi. Les résultats permettent de mieux comprendre l’expérience de femmes atteintes de sclérodermie et vivant avec une limitation fonctionnelle. L’incertitude de l’évolution de la sclérodermie dans la vie de ces femmes contribue grandement à l’urgence de vouloir vivre normalement avant qu’il ne soit trop tard. Les résultats évoquent les stratégies adaptatives qu’elles choisissent pour y parvenir, tout en vivant des moments de détresse accompagnés d’espoir. Cette détresse psychologique et émotionnelle est teintée par les conséquences limitantes liées aux symptômes et à l’atteinte à l’image corporelle. Au quotidien, ces femmes se réapproprient un soi qui se renouvèle avec l’évolution de la maladie, la sclérodermie.

Rôle du facteur de transcription PITX1 dans la pathogenèse de l'arthrose.

L'arthrose ou ostéoarthrite (OA) est la plus commune des maladies chroniques associées au vieillissement. La multiplicité des loci et des polymorphismes associés à l'OA suggère l'implication de nombreuses voies de signalisation. La plupart des voies empruntées partagent des points en commun avec le processus d'ossification endochondrale. Dans l'arthrose, la réinitiation de ce processus pourrait être responsable de la dégradation du cartilage et de la présence d'ostéophytes. Un des gènes ayant fait surface autant dans l'OA que dans le développement musculosquelettique est PITX1. Contrairement à ce que son nom l'indique, PITX1 n'est pas seulement exprimé dans la glande pituitaire mais également dans l'os, le cartilage, les muscles et les fibroblastes. Pitx1 joue un rôle clé dans l'identité des membres inférieurs et son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype ressemblant aux membres supérieurs. Moins sévère, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose précoce chez la souris vieillissante. Chez l'humain, une perte d'expression de PITX1 est observée dans le cartilage OA de concert avec une augmentation des protéines EXTL3, REG1 et PARP1. Ces dernières pourraient favoriser la phase initiale de régénération associée à l'arthrose. Pour induire la prolifération des chondrocytes, de bas niveaux de PITX1 sont nécessaires. À l'inverse, de hauts niveaux de PITX1 pourraient prévenir la prolifération et être responsables du statut différencié des chondrocytes articulaires normaux. L'étude des mécanismes de régulation du gène PITX1 a mené à l'identification d'un co-répresseur, nommé prohibitine (PHB1), lié sur une région promotrice distale. PHB1 est normalement retrouvé au niveau des mitochondries mais son accumulation nucléaire semble corréler avec la perte de PITX1 et l'initiation de l'OA. Cette découverte pourrait avoir un impact sur le diagnostic et d'éventuels traitements visant à prévenir l'apparition de l'arthrose.

Physiothérapie et douleur lombo-pelvienne chez la femme enceinte : Un appel à l’action

Travail d'intégration présenté à Isabelle Gagnon dans le cadre du cours PHT-6113.

Évaluation d’un programme de triage des références en rhumatologie pour la prise en charge rapide de la polyarthrite rhumatoïde

Contexte : Pour les patients atteints d’une polyarthrite rhumatoïde débutante (PARD), l’utilisation de médicaments antirhumatismaux à longue durée d’action améliore les résultats pour les patients de manière significative. Les patients traités par un rhumatologue ont une plus grande probabilité de recevoir des traitements et donc d’avoir de meilleurs résultats de santé. Toutefois, les délais observés entre le début des symptômes et une première visite avec un rhumatologue sont souvent supérieurs à la recommandation de trois mois énoncée par les guides de pratiques. Au Québec, le temps d’attente pour voir un rhumatologue à la suite d’une demande de consultation est généralement long et contribue aux délais totaux. Objectifs : Nous avons évalué la capacité d’un programme d’accès rapide avec un triage effectué par une infirmière à correctement identifier les patients avec PARD et à réduire leur temps d’attente, dans le but d’améliorer le processus de soin. Méthodes : Une infirmière a évalué tous les nouveaux patients référés en 2009 et 2010 dans une clinique de rhumatologie située en banlieue de Montréal. Un niveau de priorité leur a été attribué sur la base du contenu de la demande de consultation, de l’information obtenue à la suite d’une entrevue téléphonique avec le patient et, si requis, d’un examen partiel des articulations. Les patients avec PARD, avec une arthrite inflammatoire non différentiée, ou atteints d’une autre pathologie rhumatologique aiguë étaient priorisés et obtenaient un rendez-vous le plus rapidement possible. Les principales mesures de résultat étudiées étaient la validité (sensibilité et spécificité) du triage pour les patients atteints de PARD ainsi que les délais entre la demande de consultation et la première visite avec un rhumatologue. Résultats : Parmi les 701 patients nouvellement référés, 65 ont eu un diagnostic final de PARD. Le triage a correctement identifié 85,9% de ces patients et a correctement identifié 87,2% des patients avec l’une des pathologies prioritaires. Le délai médian entre la demande de consultation et la première visite était de 22 jours pour les patients atteints de PARD et de 115 pour tous les autres. Discussion et conclusion : Ce programme d’accès rapide avec triage effectué par une infirmière a correctement identifié la plupart des patients atteints de PARD, lesquels ont pu être vus rapidement en consultation par le rhumatologue. Considérant qu’il s’agit d’un programme qui requiert beaucoup d’investissement de temps et de personnel, des enjeux de faisabilités doivent être résolus avant de pouvoir implanter un tel type de programme dans un système de soins de santé ayant des ressources très limitées.

L’importance des techniques neurodynamiques dans la prise en charge d’un syndrome du tunnel carpien

Travail d'intégration présenté à France Piotte dans le cadre du cours PHT-6113.

Pleine conscience, régulation émotionnelle et psychose : états des connaissances et applications cliniques

Cette thèse est divisée en trois parties principales, ayant toutes trait à la régulation des émotions ou à l'efficacité des interventions issues de la troisième vague des thérapies cognitives comportementales, en particulier chez les personnes ayant des symptômes psychotiques. La thèse est composée d'un chapitre de livre rédigé en francais, de quatre articles rédigés en anglais (introduction, deux méta-analyses et une étude pilote) et d’une discussion générale rédigée en anglais. L'introduction, déjà publiée sous le format d’un chapitre de livre (et d’un article) constitue un examen exhaustif de la littérature portant sur la régulation des émotions dans la schizophrénie et dans les autres troubles psychotiques. Les individus présentant une schizophrénie présentent des dérégulations, indépendantes l’une de l’autre, dans les trois domaines distincts suivants: l’expression des émotions, le traitement des emotions, et l’expérience émotionnelle. Cette première partie de la thèse recommande fortement l'intégration des stratégies de régulation des émotions, notamment celles de la troisième vague des thérapies cognitives comportementales telles que la pleine conscience, l'acceptation et la compassion, dans le traitement des personnes souffrant de psychose. Dans la deuxième partie de la thèse, deux méta-analyses examinant l'efficacité des stratégies de la troisième vague des traitements cognitifs comportementaux dans la régulation des émotions sont présentées. La première méta-analyse vise à examiner l'efficacité de la thérapie basée sur la pleine conscience pour tous les troubles psychologiques ainsi que pour les conditions médicales. La deuxième méta-analyse porte plus spécifiquement sur l'efficacité des stratégies de la troisième vague pour la psychose. Les résultats des deux méta-analyses démontrent des tailles d'effet entre modérées et larges, avec un effet plus marqué sur les symptômes affectifs, notamment l'anxiété, la dépression et la détresse. En outre, les stratégies étudiées (la pleine conscience, l'acceptation et la compassion) sont des fortes modératrices positives de l'efficacité des traitements. Ces résultats suggèrent que ces stratégies sont efficaces dans la régulation des émotions, du moins lorsqu'elles sont mesurées au sein de grands bassins de participants, y compris les personnes souffrant de psychose. La troisième partie de la thèse implique le développement et la validation préliminaire d'une nouvelle intervention de groupe pour des individus en début de psychose à l'aide d'une combinaison de stratégies d'acceptation, de compassion et de la pleine conscience. Douze individus ont participé à cette étude pilote. Les résultats démontrent la faisabilité et l'acceptabilité du traitement. Des améliorations significatives dans la régulation des émotions et dans les symptômes affectifs sont observées, et sont potentiellement liées à l'intervention. Globalement, la thèse offre un soutien empirique du rôle de la régulation émotionnelle dans le traitement des personnes atteintes de troubles psychotiques. Plus de recherches sont nécessaires pour valider l'efficacité du nouveau traitement.

Rôle et implication du système cannabinoïde dans la modulation périphérique de la douleur inflammatoire et neuropathique

Les dérivés de l’opium (opioïdes) et du cannabis (cannabinoïdes) présentent de nombreuses propriétés intéressantes. Suite à l’identification de leurs récepteurs respectifs, diverses stratégies pharmacologiques ont tenté d’exploiter leurs propriétés analgésiques. Le clonage des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 a favorisé la découverte de composés endogènes pour ces récepteurs, les endocannabinoïdes, dont les deux plus étudiés sont l’anandamide et le 2-arachidonyl glycérol (2-AG). Cette découverte a également mené à l’identification d’enzymes qui catalysent l’inactivation de ces cannabinoïdes endogènes : une amidohydrolase des acides gras ou FAAH ainsi qu’une monoacylglycérol lipase ou MAGL. Le système cannabinoïde endogène est régulé à la hausse dans une variété de processus pathologiques, tels que les douleurs inflammatoire et neuropathique. Cette augmentation est habituellement interprétée comme une réaction physiologique visant à rétablir l’homéostasie et elle a notamment été observée en périphérie. Les endocannabinoïdes semblent donc agir de façon spécifique à des moments clés dans certains tissus ciblés afin de minimiser les conséquences reliées au déclenchement de ces douleurs. Cette observation est très intéressante d’un point de vue thérapeutique puisqu’elle suggère la possibilité de cibler les enzymes de dégradation des endocannabinoïdes dans le but d’augmenter leurs concentrations locales et d’ainsi prolonger leur action neuromodulatrice. En périphérie, l’activation des récepteurs cannabinoïdes induit des effets antinociceptifs bénéfiques tout en minimisant les effets indésirables souvent associés à leur activation centrale. Nous avons orienté nos travaux vers la modulation périphérique de ce système endogène à l’aide d’inhibiteurs des enzymes de dégradation des endocannabinoïdes afin d’évaluer leur potentiel thérapeutique et d’élucider les mécanismes d’action qui sous-tendent leurs effets dans des modèles animaux de douleurs inflammatoire et neuropathique. Nous avons démontré que cette approche permet de soulager les symptômes associés à ces deux types de douleurs, et ce via les récepteurs CB1 et CB2. Les systèmes cannabinoïde et opioïde présentent des similitudes, dont des localisations similaires le long des voies de la douleur, des mécanismes d’action relayés par des récepteurs couplés aux protéines G et des propriétés pharmacologiques communes telles que l’analgésie. Le système opioïde est impliqué dans les effets antinociceptifs induits par les cannabinoïdes. À l’inverse, le rôle joué par le système cannabinoïde dans ceux induits par la morphine demeure incertain. Nous avons démontré que les effets antinociceptifs périphériques et spinaux produits par la morphine sont diminués chez les souris génétiquement modifiées chez lesquelles l’expression des récepteurs CB1 ou CB2 a été éliminée, laissant supposer un rôle pour ces récepteurs dans les effets de la morphine. Nous avons de plus démontré que la diminution de l'analgésie produite par la morphine dans ces souris n'est pas causée par un dysfonctionnement des récepteurs opioïdes mu (MOP) ni par une régulation à la baisse de ces récepteurs. Nos résultats confirment l'existence d'interactions fonctionnelles entre les systèmes cannabinoïde et opioïde au niveau périphérique et spinal. Ces observations sont prometteuses d’un point de vue thérapeutique puisqu’une modulation périphérique ciblée des niveaux d’endocannabinoïdes et d’opioïdes endogènes permettrait de produire des effets analgésiques bénéfiques potentiellement synergiques tout en minimisant les effets indésirables associés à l’activation centrale de ces systèmes.

Parental separation and child adjustment : longitudinal perspective and risk factors

Malgré de nombreuses études qui soutiennent l'idée que les enfants ayant vécu la rupture de leurs parents rencontrent un plus haut niveau de difficultés affectives et comportementales que les enfants de familles intactes, certaines questions restent à éclaircir. Notamment, les données empiriques existantes ne conduisent pas à des conclusions précises quant au moment exact de l’apparition de ces difficultés. De plus, ce n'est pas clair si ces difficultés sont associées à la séparation en soi, ou à bien d'autres facteurs liés à la séparation. Cette thèse est constituée de deux articles empiriques. Le premier examine l’adaptation de l’enfant avant et après la séparation en fonction du sexe et de l'âge au moment de la séparation. Le second article présente une étude qui a pour objectif de départager l’importance des facteurs parentaux et contextuels et celle de la séparation parentale pour expliquer l’adaptation de l’enfant. Les participants proviennent de l'Étude Longitudinale du Développement des Enfants du Québec (ÉLDEQ, 1998-2006). À chaque enquête de l'ÉLDEQ, une entrevue structurée réalisée auprès de la mère a permis d'évaluer les niveaux d’hyperactivité/impulsivité, d’anxiété et d’agressivité physique de l’enfant. Pendant cette entrevue, les mères ont également répondu à des questions sur la qualité de leurs pratiques parentales et sur le revenu du ménage. Finalement, un questionnaire auto-administré à la mère a permis d'évaluer ses propres symptômes de dépression et d'anxiété. La première étude inclus 143 enfants de familles séparées et 1705 enfants de familles intactes. Deux sous-groupes ont été créés selon que l’enfant ait vécu la séparation entre 2 et 4 ans, ou entre 4 et 6 ans. L’adaptation de l'enfant a été évaluée à un temps de mesure avant la séparation et à deux temps de mesure après la séparation. Les résultats de cette première étude démontrent qu’avant la séparation, les enfants de familles intactes et séparées ne se distinguent pas significativement quant à leurs niveaux d’hyperactivité/impulsivité et d’anxiété. Par contre, ces difficultés deviennent significativement plus élevées chez les enfants de familles séparées après la rupture des parents. D’autres parts, le niveau d’agressivité physique est plus élevé chez les enfants de la séparation indépendamment du temps de mesure. Finalement, les différences entre les deux groupes d’enfants ne dépendent pas du sexe ou de l’âge au moment de la séparation. La deuxième étude inclus 358 enfants de 8 ans qui ont vécu la séparation de leurs parents, et 1065 enfants du même âge provenant de familles intactes. Après avoir contrôlé pour le sexe de l’enfant, les résultats ont démontré que lorsqu’on tient compte de la contribution des symptômes maternels de dépression et d'anxiété, de la qualité des pratiques parentales et du revenu du ménage dans l’adaptation de l’enfant, la séparation parentale ne demeurent plus liée aux niveaux d’anxiété et d'agressivité physique de l’enfant. Par contre, la relation entre la séparation parentale et l’hyperactivité/impulsivité de l’enfant demeure significative. Les résultats présentés dans les articles sont discutés ainsi que leurs implications.

Bioassay-guided fractionation of Larix laricina du Roi, and antidiabetic potentials of ethanol and hot water extracts of seventeen medicinal plants from the traditional pharmacopeia of the James Bay Cree

Nous avons utilisé une approche ethnobotanique pour identifier des espèces de plantes utilisées par les Cris afin de traiter les symptômes du diabète de type 2. Larix laricina du Roi (L. laricina) a récemment été identifiée comme une des meilleures plantes qui a stimulé le transport de glucose dans les cellules C2C12 et fortement potentialisé la différenciation des 3T3-L1 en indiquant une sensibilité potentiellement accrue à l’insuline. Ensuite, ces études de criblage ont été effectuées sur des extraits éthanolique (EE) en utilisant une série de bioessais in vitro. Cependant, les préparations traditionnelles des plantes sont souvent faites avec l’eau chaude. Le but de cette thèse de doctorat était d’isoler les principes actifs de L. laricina par un fractionnement guidé par l’adipogenèse; d’évaluer et de comparer l’activité et les mécanismes antidiabétiques des EE et des extraits aqueux (HWE) de ces 17 plantes. Pour le fractionnement de L. laricina, on a isolé plusieurs composés connus et identifié un nouveau composé actif cycloartane triterpene, qui a amélioré fortement l’adipogenèse et a été responsable en partie de l’activité adipogénique (potentiellement similaire à l’effet sensibilisateur à l’insuline des glitazone) de l’extrait éthanolique issu de l’écorce de L. laricina. Pour le métabolisme lipidique, nos résultats ont confirmé que 10 parmi les 17 EE ont augmenté la différenciation des adipocytes alors que 2 extraits seulement l’ont inhibée. Les HWE ont montré une faible activité adipogénique ou antiadipogénique. Les EE de R. groenlandicum et K. angustifolia ont le PPAR γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), le SREBP-1 (sterol regulatory element binding protein-1) et le C/EBP (CCAAT-enhancer binding proteins) α, alors que ceux de P. balsamifera et A. incana les ont inhibés. L’effet inhibiteur de P. balsamifera a également été prouvé d’avoir impliqué l’activation de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK). Les EE et HWE de R. groenlandicum ont stimulé les mêmes facteurs de transcription alors que les extraits aqueux d’autres plantes sélectionnées ont perdu ces effets en comparaison avec leurs extraits éthanoliques respectifs. L’analyse phytochimique a également identifié le groupe des espèces actives et inactives, notamment lorsque les espèces ont été séparées par famille de plante. Finalement concernant l’homéostasie de glucose, nos résultats ont confirmé que plusieurs EE ont stimulé le transport de glucose musculaire et inhibé l’activité de la glucose-6-phosphatase (G6Pase) hépatique. Certains des HWE ont partiellement ou complètement perdu ces activités antidiabétiques par rapport aux EE, tandis qu’une seule plante (R.groenlandicum) a juste conservé un potentiel similaire entre les EE et HWE dans les deux essais. Dans les cellules musculaires, les EE de R.groenlandicum, A. incana et S. purpurea ont stimulé le transport de glucose en activant la voie de signalisation de l’AMPK et en augmentant le niveau d’expression des GLUT4. En comparaison avec les EE, les HWE de R.groenlandicum ont montré des activités similaires; les HWE de A. incana ont complètement perdu leur effet sur tous les paramètres étudiés; les HWE de S. purpurea ont activé la voie de l’insuline au lieu de celle de l’AMPK pour augmenter le transport de glucose. Dans les cellules H4IIE, les EE et HWE des 5 plantes ont activé la voie de l’AMPK, et en plus les EE et HWE de 2 plantes ont activé la voie de l’insuline. La quercétine-3-O-galactoside et la quercétine 3-O-α-L-arabinopyranoside ont été identifiées comme des composés ayant un fort potentiel antidiabétique et donc responsables de l'activité biologique des plantes HWE actifs avec le transport du glucose. En conclusion, on a isolé plusieurs composés connus et identifié un nouveau triterpène actif à partir du fractionnement de L. laricina. Nous avons fourni également une preuve directe pour l'évaluation et la comparaison d'une action analogue à l'insuline ou insulino-sensibilisateur des EE et HWE de plantes médicinales Cris au niveau de muscle, de foie et de tissus adipeux. Une partie de leur action peut être liée à la stimulation des voies de signalisation intracellulaire insulino-dépendante et non-insulino-dépendante, ainsi que l’activation de PPARγ. Nos résultats indiquent que les espèces de plantes, les tissus ou les cellules cibles, ainsi que les méthodes d'extraction sont tous des déterminants significatifs de l'activité biologique de plantes médicinales Cris sur le métabolisme glucidique et lipidique.