Interactions multimodales visuelles et tactiles dans l’espace

L’intégration de stimulations provenant de modalités sensorielles différentes nous offre des avantages perceptifs tels qu’une meilleure discrimination et une accélération des temps de réponse (TR) face aux évènements environnementaux. Cette thèse a investigué les effets de la position spatiale de stimulations visuelles et tactiles sur le gain de redondance (GR), qui correspond à une réduction du temps de réaction lorsque deux stimulations sont présentées simultanément plutôt qu’isolément. La première étude a comparé le GR lorsque les mêmes stimulations visuotactiles sont présentées dans une tâche de détection et une tâche de discrimination spatiale. Les stimulations étaient présentées unilatéralement dans le même hémichamp ou bilatéralement dans les hémichamps opposés. Dans la tâche de détection, les participants devaient répondre à toutes les stimulations, peu importe leur localisation. Les résultats de cette tâche démontrent que les stimulations unilatérales et bilatérales produisent un GR et une violation du modèle de course indissociables. Dans la tâche de discrimination spatiale où les participants devaient répondre seulement aux stimulations présentées dans l’hémichamp droit, les TR aux stimulations bilatérales étaient moins rapides. Nous n’avons pas observé de différence entre le GR maximal obtenu dans l’une ou l’autre des tâches de cette étude. Nous concluons que lorsque l’information spatiale n’est pas pertinente pour accomplir la tâche, les stimulations unilatérales et bilatérales sont équivalentes. La manipulation de la pertinence de l’information spatiale permet donc d’induire une altération du GR en fonction de la localisation des stimulations. Lors d’une seconde étude, nous avons investigué si la différence entre les gains comportementaux résultants de l’intégration multimodale et intramodale dépend de la configuration spatiale des stimulations. Les résultats montrent que le GR obtenu pour les conditions multimodales surpasse celui obtenu pour les stimulations intramodales. De plus, le GR des conditions multimodales n’est pas influencé par la configuration spatiale des stimulations. À l’opposé, les stimulations intramodales produisent un GR plus important iii lorsque les stimulations sont présentées bilatéralement. Nos résultats suggèrent que l’intégration multimodale et intramodale se distinguent quant au GR qu’ils produisent et quant aux conditions nécessaires à cette amélioration. La troisième étude examine le rôle du corps calleux (CC) dans l’observation du GR obtenu pour les stimulations multimodales et intramodales lorsque celles-ci sont présentées unilatéralement et bilatéralement. Quatre patients ayant une agénésie congénitale du corps calleux (AgCC) et un patient callosotomisé ont été comparés à des individus normaux dans une tâche de détection. Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que le CC n’est pas nécessaire pour l’intégration interhémisphérique de stimulations multimodales. Sur la base d’études précédentes démontrant le rôle des collicules supérieurs (CS) dans l’intégration multimodale, nous concluons qu’en l’absence du CC, les bénéfices comportementaux résultants d’un traitement sous-cortical par les CS ne reflètent pas les règles d’intégration observées dans les études neurophysiologiques chez l’animal.

Psychologie des leaders narcissiques organisationnels

Résumé Le premier article de la thèse se veut une revue systématique des données empiriques mettant en lumière les antécédents à la base de l’émergence du leadership narcissique dans les organisations, ses composantes psychologiques ainsi que ses incidences tant pour les organisations que pour leurs membres. Conséquemment, cette étude brosse initialement une recension détaillée des principaux facteurs idiosyncrasiques, culturels, environnementaux et structurels participant à la manifestation du leadership narcissique dans les organisations. Par la suite, elle en sonde la teneur en isolant l’existence de cinq composantes psychologiques, soit le charisme, l’influence intéressée, la motivation fallacieuse, l’inhibition intellectuelle et la considération simulée. Enfin, elle souligne les conséquences négatives de son actualisation dont les principales sont : la production de prises de décisions volatiles et risquées; la création d’un climat organisationnel toxique; la destruction de la confiance des subordonnés; la détérioration de l’efficacité organisationnelle; l’émergence d’une gestion dysfonctionnelle; et la manifestation de comportements non-éthiques. Le deuxième article s’avère une analyse comparative de deux types de leadership se révélant, de prime abord, trompeusement analogues. Ces deux types sont le leadership transformationnel et le leadership narcissique. Quoique se situant aux antipodes en matière de satisfaction de besoins (influence idéalisée versus influence intéressée), de promotion de visions (motivation inspirationnelle versus motivation fallacieuse), de réceptivité à la rétroaction d’autrui (stimulation intellectuelle versus inhibition intellectuelle) et de traitement des relations interpersonnelles (considération individualisée versus considération simulée), les leaderships transformationnel et narcissique partagent entre eux un élément commun : le charisme du leader. C’est précisément cette dernière caractéristique, conférant à son détenteur un puissant halo magnétisant, qui se révèle le creuset de la spéciosité du leadership narcissique opérant essentiellement lors des tout premiers contacts avec le leader. En fait, le charisme du leader narcissique sert en quelque sorte de fard, composé de charme et de fascination, masquant une décevante réalité psychologique et dont les propriétés captieuses s’étiolent rapidement. Le troisième article de la thèse est une étude conceptuelle examinant la structuration idiosyncrasique des criminels en col blanc ayant commis des fraudes financières se chiffrant à plusieurs dizaines de millions de dollars. Exploitant le croisement des deux dimensions fondamentales de l’agression, soit sa fonction (proactive ou réactive) et sa forme (directe ou indirecte), cette étude propose une taxonomie archétypique de différents types de psychopathie susceptible de mieux cerner la psychologie du criminel en col blanc d’envergure. L’agression est dite proactive lorsqu’elle est motivée par des impératifs de prédation indépendants de l’état émotionnel de l’individu. L’action de l’individu prédateur est intentionnelle et instrumentale. Elle vise l’atteinte d’objectifs préétablis avant l’actualisation de l’agression. Par contre, elle est considérée réactive lorsque la préservation de l’intégrité physique ou psychologique de l’individu est l’objet d’une menace émergeant de son environnement externe immédiat. Dans ce cas, la réaction agressive de l’individu est émotionnellement conditionnée. Par ailleurs, nonobstant la nature de sa fonction, l’agression peut s’exprimer directement ou indirectement. Elle est considérée directe lorsqu’elle a pour cible l’agressé en tant que tel. La forme physique d’agression peut être physique (sévices corporels) ou verbale (menaces et insultes). Par contre, lorsqu’elle emprunte des modes d’expression plus subtils, tels les rumeurs, l’humour malicieux et la tromperie, l’agression est dite indirecte. Le pairage des deux dimensions fondamentales de l’agression permet la construction d’un modèle d’analyse bidimensionnelle englobant quatre types de psychopathie, à savoir les psychopathies parasitique (préservation indirecte), colérique (préservation directe), cynégétique (prédation directe) et sympathique (prédation indirecte). C’est précisément cette dernière forme de psychopathie, le type sympathique caractérisé par un étaiement idiosyncrasique narcissico-machiavélique, qui traduit le mieux la psychologie des criminels en col blanc d’envergure. Enfin, le quatrième et dernier article de la présente thèse se propose d’explorer une problématique de recherche n’ayant reçu que très peu d’attention de la part des membres de la communauté scientifique, à savoir l’examen de l’adéquation d’un modèle dimensionnel du narcissisme pathologique inspiré du modèle développé par Roche, Pincus, Lukowitsky, Ménard et Conroy (2013). Au moyen d’une étude de cas exploratoire, il a été possible d’associer la vulnérabilité narcissique au segment décompensatoire (échec des stratégies inadaptées d’agrandissement de soi) du modèle théorique inspiré de celui de Roche et al. (2013) et ce, conformément à ses prescriptions. En effet, la comparaison des résultats de l’un des deux participants de l’étude, madame H, obtenus lors des deux saisies de données espacées d’un intervalle d’une année, indique une diminution de la vulnérabilité narcissique lors de la période de re-compensation. En outre, cette diminution est accompagnée de celle de la grandiosité narcissique. En somme, la relation positive entre les deux dimensions du narcissisme pathologique se révèle, sur un plan longitudinal, constante dans les deux segments – compensatoire (recours à des stratégies inadaptées d’agrandissement de soi) et décompensatoire – du modèle théorique inspiré de celui de Roche et al. (2013). Par ailleurs, les résultats obtenus auprès des deux participants à l’étude de cas, monsieur B et de madame H, s’avèrent éclairants eu égard à la prépondérance respective de chacune des dimensions (grandiosité et vulnérabilité) narcissiques en fonction des segments compensatoire et décompensatoire du modèle théorique inspiré de celui de Roche et al. (2013). Se trouvant en mode de compensation narcissique lors des deux saisies de données, monsieur B affiche une grandiosité narcissique supérieure à sa vulnérabilité narcissique. Cette constatation respecte en tous points les prescriptions théoriques du modèle. Quant à madame H, qu’elle soit en mode de compensation ou de décompensation narcissique (postulat non démontré eu égard aux prescriptions du modèle théorique utilisé), sa vulnérabilité narcissique demeure constamment plus élevée que sa grandiosité narcissique. Théoriquement, selon les prescriptions du modèle, la prépondérance devrait être observée chez la dimension « grandiosité narcissique » en période de compensation. De toute évidence, les données obtenues auprès de madame H s’écartent de ces prescriptions.

Interaction d'Escherichia coli entérohémorragique (EHEC) avec Acanthamoeba castellanii et rôle du régulon Pho chez les EHEC

Les EHEC de sérotype O157:H7 sont des agents zoonotiques d’origine alimentaire ou hydrique. Ce sont des pathogènes émergeants qui causent chez l’humain des épidémies de gastro-entérite aiguë et parfois un syndrome hémolytique-urémique. Les EHEC réussissent leur transmission à l’humain à partir de leur portage commensal chez l’animal en passant par l’étape de survie dans l’environnement. L’endosymbiose microbienne est une des stratégies utilisées par les bactéries pathogènes pour survivre dans les environnements aquatiques. Les amibes sont des protozoaires vivants dans divers écosystèmes et connus pour abriter plusieurs agents pathogènes. Ainsi, les amibes contribueraient à transmettre les EHEC à l'humain. La première partie de mon projet de thèse est centrée sur l'interaction de l’amibe Acanthamoeba castellanii avec les EHEC. Les résultats montrent que la présence de cette amibe prolonge la persistance des EHEC, et ces dernières survivent à leur phagocytose par les amibes. Ces résultats démontrent le potentiel réel des amibes à héberger les EHEC et à contribuer à leur transmission. Cependant, l’absence de Shiga toxines améliore leur taux de survie intra-amibe. Par ailleurs, les Shiga toxines sont partiellement responsables de l’intoxication des amibes par les EHEC. Cette implication des Shiga toxines dans le taux de survie intracellulaire et dans la mortalité des amibes démontre l’intérêt d’utiliser les amibes comme modèle d'interaction hôte/pathogène pour étudier la pathogénicité des EHEC. Durant leur cycle de transmission, les EHEC rencontrent des carences en phosphate inorganique (Pi) dans l’environnement. En utilisant conjointement le système à deux composantes (TCS) PhoB-R et le système Pst (transport spécifique de Pi), les EHEC détectent et répondent à cette variation en Pi en activant le régulon Pho. La relation entre la virulence des EHEC, le PhoB-R-Pst et/ou le Pi environnemental demeure inconnue. La seconde partie de mon projet explore le rôle du régulon Pho (répondant à un stress nutritif de limitation en Pi) dans la virulence des EHEC. L’analyse transcriptomique montre que les EHEC répondent à la carence de Pi par une réaction complexe impliquant non seulement un remodelage du métabolisme général, qui est critique pour sa survie, mais aussi en coordonnant sa réponse de virulence. Dans ces conditions le régulateur PhoB contrôle directement l’expression des gènes du LEE et de l’opéron stx2AB. Ceci est confirmé par l’augmentation de la sécrétion de l’effecteur EspB et de la production et sécrétion de Stx2 en carence en Pi. Par ailleurs, l’activation du régulon Pho augmente la formation de biofilm et réduit la motilité chez les EHEC. Ceci corrèle avec l’induction des gènes régulant la production de curli et la répression de la voie de production d’indole et de biosynthèse du flagelle et du PGA (Polymère β-1,6-N-acétyle-D-glucosamine).

A study of chymotrypsin immobilization conditions for improved peptide mapping

La cartographie peptidique est une technique de grande importance utilisée lors de l’identification des protéines et la caractérisation des modifications post-traductionnelles des protéines. Deux méthodes sont utilisées afin de couper les protéines en peptides pour la cartographie : les méthodes chimiques et les méthodes enzymatiques. Dans ce projet, l’enzyme chymotrypsine a été utilisée pour l’hydrolyse (la digestion) des liens peptidiques. Cependant, l’autoprotéolyse des enzymes peut augmenter la complexité des échantillons, rendant ainsi ardue l’obtention de pics résolus suite à l’apparition de pics non-désirés dans la carte peptidique. Par conséquent, nous avons utilisé la réticulation des enzymes protéolytiques par réaction avec le glutaraldéhyde (GA) donnant une enzyme insoluble afin de réduire l’autoprotéolyse. L’immobilisation de la chymotrypsine par GA a été effectuée selon une méthode rapportée précédemment par le groupe Waldron. L’électrophorèse capillaire (CE) couplée à l’absorption UV-visible a été utilisée pour la séparation et la détection de peptides et pour obtenir ainsi une cartographie peptidique. Deux tampons différents ont été évalués afin d’obtenir les meilleures conditions pour la digestion de substrats protéiques par la chymotrypsine libre (soluble) ou la GAchymotrypsine et l’analyse par CE. Les cartes des peptides autoprotéolytiques ont été comparées entre les deux formats de chymotrypsine. Afin d’améliorer la cartographie peptidique, nous avons évalué trois méthodes de conditionnement du capillaire CE et deux méthodes pour stopper la digestion. Le bicarbonate d’ammonium s’est avéré être le tampon optimal pour la digestion en solution et l’utilisation d’un bain d’acétone et de glace sèche s’est avérée être la méthode optimale pour stopper la digestion. Une solution de SDS, 25 mM, dans l’étape de rinçage a été utilisée après chaque analyse CE et a permis d’améliorer la résolution des cartes peptidiques. La comparaison entre l’autoprotéolyse de la chymotrypsine libre et de celle immobilisé par GA a été effectuée par des tests utilisant une gamme de six différentes combinaisons de conditions afin d’évaluer le temps (30 et 240 min) et la température de digestion (4, 24 et 37°C). Dans ces conditions, nos résultats ont confirmé que le GA-chymotrypsine réduit l’autoprotéolyse par rapport à l’enzyme libre. La digestion (à 37°C/240 min) de deux substrats modèles par la chymotrypsine libre et immobilisée en fonction de la température de dénaturation du substrat a été étudiée. iii Avant la digestion, les substrats (l’albumine de sérum bovine, BSA, et la myoglobine) ont été dénaturés par chauffage pendant 45 min à trois températures différentes (60, 75 et 90°C). Les résultats ont démontré que la dénaturation par chauffage du BSA et de la myoglobine n’a pas amélioré la cartographie peptidique pour la GA-chymotrypsine, tandis que la digestion de ceux-ci en présence de la chymotrypsine libre a amélioré de façon quantifiable à des températures élevées. Ainsi, le chauffage du substrat à 90°C avec l’enzyme soluble facilite le dépliement partiel du substrat et sa digestion limitée, ce qui a été mieux pour la myoglobine que pour la BSA.

Synthesis and properties of d6 metal complexes of bidentate and tridentate ‘super donor’ ligands

La polyvalence de la réaction de couplage-croisé C-N a été explorée pour la synthèse de deux nouvelles classes de ligands: (i) des ligands bidentates neutres de type N^N et (ii) des ligands tridentates neutres de type N^N^N. Ces classes de ligands contiennent des N-hétérocycles aromatiques saturés qui sont couplés avec hexahydropyrimidopyrimidine (hpp). Les ligands forment de cycles à six chaînons sur la coordination du centre Ru(II). Ce fait est avantageux pour améliorer les propriétés photophysiques des complexes de polypyridyl de Ru(II). Les complexes de Ru(II) avec des ligands bidentés ont des émissions qui dépendent de la basicité relative des N-hétérocycles. Bien que ces complexes sont électrochimiquement et photophysiquement attrayant, le problème de la stereopurité ne peut être évité. Une conception soigneuse du type de ligand nous permet de synthétiser un ligand bis-bidentate qui est utile pour surmonter le problème de stereopurité. En raison de la spécialité du ligand bis-bidentate, son complexe diruthénium(II,II) présente une grande diastéréosélectivité sans séparation chirale. Alors que l'unité de hpp agit comme un nucléophile dans le mécanisme de C-N réaction de couplage croisé, il peut également agir en tant que groupe partant, lorsqu'il est activé avec un complexe de monoruthenium. Les complexes achiraux de Ru(II) avec les ligands tridentés présentent des meilleures propriétés photophysiques en comparason avec les prototypes [Ru(tpy)2]2+ (tpy = 2,2′: 6′, 2′′-terpyridine). L’introduction de deux unités de hpp dans les ligands tridentates rend le complexe de Ru(II) en tant que ‘absorbeur noir’ et comme ‘NIR émetteur’ (NIR = de l’anglais, Near Infra-Red). Cet effet est une conséquence d'une meilleure géométrie de coordination octaédrique autour de l'ion Ru(II) et de la forte donation sigma des unités hpp. Les complexes du Re(I) avec des ligands tridentates présentent un comportement redox intéressant et ils émettent dans le bleu. L'oxydation quasi-réversible du métal est contrôlée par la donation sigma des fragments hpp, tandis que la réduction du ligand est régie par la nature électronique du motif N-hétérocycle central du ligand lui-même. Cette thèse presente également l'auto-assemblage des métal-chromophores comme ‘métallo-ligands’ pour former des espèces supramoléculaires discretes utilisant des complexes neutres. Les synthèses et propriétés des métaux-chromophores précités et les supramolécules sont discutées.

Synthèse d’un inhibiteur de la rénine, l’aliskiren et développement de méthodes catalytiques d’alkylation asymétrique

Une nouvelle approche pour la synthèse de l’aliskiren, un puissant inhibiteur de la rénine pour le traitement de l’hypertension chez l’homme, a été développée. De cette approche, des étapes clés tels qu’une allylation avec un des catalyseurs de MacMillan, une cyclisation par métathèse (RCM) pour la préparation d’une lactone à neuf membres et une séquence de réactions d’aziridination diastéréosélective/réarrangement de cycle par une catalyse acide donnant un produit aminohydroxylé ont permis de compléter la synthèse de l’aliskiren en 11 étapes. Durant l’élaboration de la séquence de réactions pour la préparation de l’aliksiren, il a été noté que la lactone à neuf membres avait une facilité à se réarranger via des intermédiaires quinonoïdaux et les produits issus de cette tendance ont été analysés. De plus, une étude sur la réaction de RCM, donnant la lactone à neuf membres, a montré une dépendance envers la nature diastéréomérique du substrat de départ. Une méthodologie d’alpha-allylation asymétrique de cétones catalysée au palladium, tirant avantage d’un ligand chiral PHOX, a été explorée et utilisée en vue de la synthèse de l’aliskiren. De cette méthode, une étude pour la synthèse de produits alpha-allylcétones acycliques a été démontrée et un effet d’additif sur la sélectivité et la vitesse de réaction a été découvert. De plus, la production d’un intermédiaire avancé d’un produit d’intérêts a été accomplie et la nature de la contribution de l’additif a été investiguée. Les produits obtenus depuis la méthodologie d’allylation catalysée au palladium et la formation d’intermédiaire cationique des certains dérivés de la synthèse de l’aliskiren ont inspirés une nouvelle approche faisant appel à des techniques d’alkylation en catalyse acide pour la formation de produits diaryliques. Il a été trouvé que le catalyseur de chlorure d’or(III) et de triflate de bismuth(III) étaient particulièrement efficaces, démontrant une différence de cinétique pour la réactivité d’un mélange diastéréoisomériques d’alcools alpha-substitués de départ.

Synthèse totale du méthyl ester de la zincophorine et étude DFT du transfert d’hydrogène diastéréosélectif impliquant des intermédiaires radicalaires vicinaux à un ester

Cet ouvrage traite d’une méthodologie pour l’induction de centres stéréogènes au sein des motifs propionates par la chimie des radicaux et de son application à la synthèse totale du méthyl ester de la zincophorine. Cet ionophore, aux propriétés biologiques intéressantes, présente plusieurs défis synthétiques dont une séquence de type polypropionate anti, anti, anti, anti difficilement accessible ainsi qu’un tétrahydropyrane trans trisubstitué. Récemment, l’intérêt renouvelé pour ces composés polyéthers, en tant qu’agents anticancéreux, accentue l’importance de stratégies versatiles permettant l’accès à ces structures ainsi qu’à leurs analogues. Depuis quelques années, notre groupe s’intéresse à la synthèse d’unités propionates acycliques par une séquence réactionnelle contrôlée uniquement par le substrat. La première étape découle d’une aldolisation de Mukaiyama entre un aldéhyde alpha-chiral et un énoxysilane tétrasubstitué portant une liaison carbone-halogène, et où l’issue stéréochimique dépend de la nature monodentate ou bidentate de l’acide de Lewis employé. La seconde réaction-clé implique la formation d’un radical tertiaire, vicinal à un ester, pouvant être réduit diastéréosélectivement en présence d’hydrure d’étain. La première section décrit l’élaboration de motifs tétrahydropyranes trisubstitués et l’induction des centres stéréogènes vicinaux par une réduction radicalaire. Nous avons révélé que l’issue diastéréosélective de la réaction de cyclisation par une iodoéthérification était dictée par le groupement gamma-méthyle des esters alpha,beta-insaturés de départ. Nous avons ensuite démontré que les produits de la réaction radicalaire anti et syn pouvaient être obtenus sélectivement à partir d’un intermédiaire commun, respectivement en prenant appui sur l’effet exocyclique ou endocyclique lors de la réduction. Par une stratégie complémentaire, nous avons révélé que le précurseur radicalaire pouvait également être obtenu par une réaction de cycloéthérification en présence d’un énoxysilane tétrasubstitué. Une étude systématique des substituants du cycle a révélé que certaines relations stéréochimiques conduisaient à une perte de sélectivité au détriment du produit anti. La seconde section concerne l’étude DFT au niveau BHandHLYP/TZVP des intermédiaires radicalaires impliqués lors du transfert d’hydrogène. Par une étude de décomposition de l’énergie d’activation, nous avons été en mesure de rationaliser l’issue diastéréosélective de la réaction sur la base des énergies de distorsion (∆Ed‡) et d’interaction (∆Eint‡) requises pour accéder à la paire d’états de transition pro-anti et pro-syn. De plus, nous avons démontré qu’une analyse NBO permettait de relativiser l’impact des interactions stéréoélectroniques. Par la suite, l’évaluation des intermédiaires radicalaires borinates et aluminates nous a permis de révéler que l’encombrement stérique de la chaîne propionate était la cause principale de la formation sélective des produits anti ou syn lors d’une réduction en présence d’un acide de Lewis. La dernière section décrit l’élaboration de la séquence polypropionate de la zincophorine, et de ses isomères, à partir du fragment tétrahydropyrane substitué. Au cours de notre étude, nous avons identifié que le nombre de sites de chélation potentiels devait être limité à trois lors de l’aldolisation en condition Cram-chélate. De plus, nous avons démontré que les différents motifs acétates sont accessibles sélectivement par l’utilisation d’un énoxysilane encombré. Par ailleurs, nous avons révélé qu’une même séquence réactionnelle pouvait être employée pour la synthèse du fragment C17–C25 de son analogue naturel CP-78,545, et avons complété la plus récente synthèse totale du méthyl ester de la zincophorine.

Corps et âme en mouvement. Expression et signification du mouvement dans la peinture de vases en Grèce ancienne (VIe-IVe s. av. J.-C.). Ivresse, possession divine et mort.

Thèse réalisée en cotutelle avec l'université de Franche-Comté, école doctorale Langage, espace, temps et société.

Études des premières étapes d’oligomérisation de la région Non-Aβ Component de l’a-synucléine et de Aβ1-40

Les protéines amyloïdes sont retrouvées sous forme de fibres dans de nombreuses maladies neurodégénératives. En tentant d’élucider le mécanisme de fibrillation, les chercheurs ont découvert que cette réaction se fait par un phénomène de nucléation passant par des oligomères. Il semblerait que ces espèces soient la principale cause de la toxicité observée dans les cellules des patients atteints d’amyloïdose. C’est pourquoi un intérêt particulier est donc porté aux premières étapes d’oligomérisation. Dans ce mémoire, nous nous intéressons à une séquence d’acide aminé fortement hydrophobe de l’α-synucléine appelée composante non β -amyloïde (Non-Amyloid β Component ou NAC). Cette dernière est retrouvée sous forme de fibres dans les corps et les neurites de Lewy des patients atteints de la maladie de Parkinson. De plus, elle constitue une composante minoritaire des fibres impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons observé les changements structuraux qui ont lieu pour le monomère, le dimère et le trimère de la séquence NAC de l’α-synucléine. Nous nous sommes aussi intéressés aux conséquences structurelles observées dans des oligomères hétérogènes qui impliqueraient, Aβ1−40. Pour cela nous utilisons des dynamiques moléculaires, d’échange de répliques couplées au potentiel gros-grain, OPEP. Nous constatons une disparition des hélices α au profit des feuillets β , ainsi que le polymorphisme caractéristique des fibres amyloïdes. Certaines régions se sont démarquées par leurs capacités à former des feuillets β . La disparition de ces régions lorsque NAC est combinée à Aβ laisse entrevoir l’importance de l’emplacement des résidus hydrophobes dans des structures susceptibles de former des fibres amyloïdes.

Visible-light-mediated synthesis of helicenes in batch and continuous flow systems

Le présent mémoire décrit le développement d’une méthode de synthèse des hélicènes catalysée par la lumière visible. Les conditions pour la formation de [5]hélicène ont été établies par une optimisation du photocatalyseur, du solvant, du système d’oxydation et du temps réactionnel. Suite aux études mécanistiques préliminaires, un mécanisme oxydatif est proposé. Les conditions optimisées ont été appliquées à la synthèse de [6]hélicènes pour laquelle la régiosélectivité a été améliorée en ajoutant des substituants sur la colonne hélicale. La synthèse de thiohélicènes a aussi été testée en utilisant les mêmes conditions sous irradiation par la lumière visible. La méthode a été inefficace pour la formation de benzodithiophènes et de naphtothiophènes, par contre elle permet la formation du phenanthro[3,4-b]thiophène avec un rendement acceptable. En prolongeant la surface-π de la colonne hélicale, le pyrène a été fusionné aux motifs de [4]- et [5]hélicène. Trois dérivés de pyrène-hélicène ont été synthétisés en utilisant les conditions optimisées pour la photocyclisation et leurs caractéristiques physiques ont été étudiées. La méthode de cyclisation sous l’action de la lumière visible a aussi été étudiée en flux continu. Une optimisation du montage expérimental ainsi que de la source lumineuse a été effectuée et les meilleures conditions ont été appliquées à la formation de [5]hélicène et des trois dérivés du pyrène-hélicène. Une amélioration ou conservation des rendements a été observée pour la plupart des produits formés en flux continu comparativement à la synthèse en batch. La concentration de la réaction a aussi été conservée et le temps réactionnel a été réduit par un facteur de dix toujours en comparaison avec la synthèse en batch.

La grammaire de soi ; l’enquête psychanalytique, un mode d’organisation des interactions propre aux sociétés démocratiques contemporaines

Une multitude de gens, au XXe siècle, se sont servis de la psychanalyse pour se rendre compte de leurs faits et gestes. En s’appuyant ainsi sur la psychanalyse, ils démontraient la profondeur de la confiance qu’ils lui accordaient. Cette diffusion ample et profonde, qui a laissé une empreinte très marquée sur la culture contemporaine, demeure largement inexpliquée. Ce phénomène étonnant devient intelligible dès lors qu’on aborde la psychanalyse comme une grammaire de l’intériorité, qui a guidé des interactions en les médiatisant par des symboles et des significations communes (normes, valeurs, etc.) propres aux sociétés démocratiques contemporaines (celles qui se conçoivent comme émanant d’un accord entre individus). Cette pratique sociale, l’enquête psychanalytique, peut être analysée en situant dans leurs contextes d’interactions les discours dans lesquels des désirs refoulés étaient imputés à différentes conduites. L’œuvre de Freud offre un échantillon de tels discours. La description de la forme et du sens que ces imputations de désirs refoulés conféraient à différentes interactions en cours nous permet d’identifier les traits caractéristiques de l’enquête psychanalytique. Freud montre que le refoulement naît d’un conflit entre une volonté présociale refoulée et une volonté socialisée, refoulante, née des exigences inculquées par l’autorité parentale. Pour identifier un désir refoulé, il faut donc simultanément identifier une relation refoulante. L’enquête psychanalytique amène à passer en revue les différentes relations interpersonnelles et intrapersonnelles dans lesquelles est impliqué l’auteur du refoulement. Cet exercice permet de départager les relations qui contraignent la volonté intérieure présociale à des exigences sociales de celles qui, en sens inverse, émanent de cette volonté intérieure. Comme les premières suscitent le refoulement et les symptômes indésirables qu’il entraîne, la guérison du refoulement exige que le porteur du refoulement prenne ses distances des exigences sociales héritées, de manière à parvenir à reconnaître sa volonté présociale. En soupesant ainsi la contrainte exercée sur les volontés présociales par les relations particulières, l’enquête psychanalytique jaugeait ces dernières à partir d’une exigence propre aux sociétés démocratiques contemporaines : celle de fonder les relations sociales sur les volontés non contraintes des partenaires. L’enquête psychanalytique participait ainsi d’un imaginaire social moderne qui donnait, à des relations variées, la forme d’un contrat. Les contemporains qui recouraient à cette enquête manifestaient un souci de respecter cette exigence et ils suscitaient une réaction critique envers les relations qui contraignaient la volonté. En somme, l’enquête psychanalytique offrait aux contemporains une manière d’ordonner les relations qui était adaptée à une société accordant une autorité prééminente aux exigences « contractuelles ». Voilà qui explique en grande partie l’ampleur et la profondeur de la diffusion de la psychanalyse au XXe siècle.

Assemblage moléculaire régi par la formation de bifluorènes : vers la formation de réseaux organiques covalents retenus par des liaisons carbone-carbone

Les réseaux organiques covalents (COFs) sont des réseaux bidimensionnels et tridimensionnels assemblés seulement par des atomes légers, c’est-à-dire de la première et deuxième rangée du tableau périodique. Ceux-ci ont montré des propriétés de porosité pouvant être exploitées dans le stockage, dans la catalyse et dans la séparation moléculaire. La plupart de ces matériaux ont été obtenus par une réaction finale de condensation, ce qui nuit à leurs cristallisations, donc à l’homogénéité et à la caractérisation détaillée de ces matériaux. Les p-xylylènes de Thiele et Tschitschibabin sont des molécules qui ont suscité l’intérêt pour leurs structures et leurs propriétés magnétiques. Subséquemment, Wittig a démontré que le remplacement des fragments diphénylméthylène par des fragments fluorénylidène sur le p-xylylène de Thiele donne des molécules pouvant s’oligomériser pour former un tétramère. Dans notre étude, nous avons examiné l’assemblage de dérivés fluorénylidène dans le but d’obtenir un COF. Tout d’abord, un dérivé linéaire similaire à ce que Wittig a obtenu a été synthétisé afin de vérifier l’assemblage à partir d’un cœur spirobifluorényle. Ces molécules se sont assemblées en tétramère, comme prévu, et en hexamère. Ces deux résultats ont pu être rationalisés par une étude à l’état solide par diffraction des rayons-X. L’empilement tridimensionnel a également été étudié pour ces deux molécules. Subséquemment, des dérivés tétraédriques ont été synthétisés afin d’étudier leurs assemblages. Un premier dérivé est resté sous sa forme quinoïdale et ne s’est pas assemblé, alors qu’un second dérivé a mené à un dimère partiellement assemblé. La structure de ce dernier suggère la formation d’un polymère linéaire pour ce composé dans le cas où il aurait été possible de l’assembler complètement.

Carbon-carbon bond formation : from transition metal catalysis to base-promoted homolytic aromatic substitution

Cette thèse de doctorat porte sur la catalyse à partir de métaux de transition et sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base visant à former de nouvelles liaisons C–C, et à ainsi concevoir de nouvelles structures chimiques. Au cours des vingt dernières années, des nombreux efforts ont été réalisés afin de développer des méthodologies pour la fonctionnalisation de liens C–H, qui soient efficaces et sélectives, et ce à faible coût et en produisant le minimum de déchets. Le chapitre d'introduction donnera un aperçu de la fonctionnalisation directe de liens C–H sur des centres sp2 et sp3. Il sera également discuté dans cette partie de certains aspects de la chimie radicalaire reliés a ce sujet. Les travaux sur la fonctionnalisation d’imidazo[1,5-a]pyridines catalysée par des compleces de ruthénium seront présentés dans le chapitre 2. Malgré l'intérêt des imidazo[1,5-a]azines en chimie médicinale, ces composés n’ont reçu que peu d'attention dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C–H. L'étendue de la réaction et l'influence des effets stériques et électroniques seront détaillés. Les cyclopropanes représentent les 10ème cycles carbonés les plus rencontrés dans les petites molécules d’intérêt pharmacologique. Ce sont aussi des intermédiaires de synthèse de choix pour la création de complexité chimique. Malgré de grands progrès dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C(sp3)–H, l'étude des cyclopropanes comme substrats dans les transformations directes est relativement nouvelle. Le chapitre trois présentera l'arylation intramoléculaire directe de cyclopropanes. Cette réaction est réalisée en présence de palladium, en quantité catalytique, en combinaison avec des sels d’argent. Des études mécanistiques ont réfuté la formation d'un énolate de palladium et suggéreraient plutôt une étape de métallation - déprotonation concertée. En outre, les cycles de type benzoazepinone à sept chaînons ont été synthétisés par l'intermédiaire d'une séquence d'activation de cyclopropane/ouverture/cyclisation. Une arylation directe intermoléculaire des cyclopropanes a été réalisée en présence d'un auxiliaire de type picolinamide (Chapitre 4). Les deux derniers chapitres de ce mémoire de thèse décriront nos études sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base. Le mécanisme de la réaction de cyclisation intramoléculaire d'halogénures d'aryle, réalisée en présence de tert-butylate de potassium, a été élucidé et se produit via une voie radicalaire (Chapitre 5). La transformation, exempte de métaux de transition, ne nécessite que la présence d’une base et de pyridine comme solvant. Cette réaction radicalaire a été étendue à la cyclisation d'iodures d'alkyle non activés en présence d'un catalyseur à base de nickel et de bis(trimethylsilyl)amidure de sodium comme base (Chapitre 6). Des études de RMN DOSY ont démontré une association entre le catalyseur, la base et le matériel de départ.

Nouveaux complexes pinces POCOP, NHCCOP, PIMCOP et PIMIOCOP, et complexes cyclométallés de Ni(II) : synthèse, caractérisation et réactivité.

Cette thèse traite de la chimie des complexes pinces de Ni(II) ainsi que des complexes cyclométallés de Ni(II) comportant au moins un motif phosphinite. Elle se divise en trois parties. La première concerne la synthèse, la caractérisation, le mécanisme de formation et la réactivité des complexes pinces de Ni(II) à base de ligand de type POCOP 1,3-(i-Pr2PO)2C6H4. De nouveaux ligands de type R-(POCOP) = κP,κC,κP-{Rn-2,6-( R'2PO)2C6H4-n}; Rn = 4-OMe, 4-Me, 4-CO2Me, 3-OMe, 3- CO2Me, 3,5-t-Bu2 ; R' = i-Pr, t-Bu ont été synthétisés suite à l'addition de chlorophosphine ClPR'2 à une solution de résorcinol ou dérivés en présence de base. La synthèse des complexes R-(POCOP)Ni(Br) s'effectue à partir du ligand correspondant en présence de base, et de {NiBr2(NCiPr)}n. Ce nouveau précurseur de nickel est synthétisé à partir de brome de nickel métallique dans l'isobutyronitrile. Il est stable sous atmosphère inerte et sa solubilité dans les solvants polaires permet d'étudier les synthèses des complexes en milieu homogène. Le mécanisme de formation des complexes portant des ligand pinces (PCsp3P) 1,3-(i- Pr2PCH2CH2)2CH2, (POCsp3OP) 1,3-(i-Pr2POCH2)2CH2, (PCsp2P) 1,3-(i- Pr2PCH2)2C6H4, Rn-(POCsp2OP) 1,3-(i-Pr2PO)2C6H4-n via nickellation du lien C-H a été investigué avec une méthode de réaction de compétition. Cette étape a été déterminée comme étant de nature électrophile. Les complexes résultants ont été complètement caractérisés. Une corrélation a notamment été effectuée entre le déplacement chimique du Cipso en spectroscopie RMN 13C et le potentiel d'oxydation Eox en voltamétrie cyclique. Une nouvelle méthode de synthèse directe verte "one pot" a été mise en place. En faisant réagir à 75 °C un mélange hétérogène de II résorcinol, de chlorodiisopropylphosphine et de nickel métallique en poudre, on obtient le complexes pince (POCOP)Ni(Cl) avec des rendements allant jusqu'à 93%. La réactivité de ces complexes POCOP a été investiguée pour des réactions de fluorination et trifluorométhylation des halogénures d'alkyle. La synthèse du (POCOP)Ni(F) a lieu à partir de précurseur (POCOP)Ni(X) (X=Br, Cl), en présence d'un large excès de fluorure d'argent AgF. Ce complexe catalyse la fluorination du bromure de benzyle et peut être converti en (POCOP)Ni(CF3) en présence de réactif du Ruppert, Me3SiCF3. La réaction entre (POCOP)Ni(CF3) et le bromure de benzyle dans les solvants aromatiques mène à la conversion totale du complexe en (POCOP)Ni(Br) et à l'inattendue benzylation du solvant aromatique utilisé. La seconde partie concerne la synthèse des nouveaux complexes non symétriques à base de ligands comportant un motif imidazolo-phosphine (PIMCOP) 3-[2-(R2P)-C3H2N2]-(R2PO)-C6H3, imidazoliophosphine (PIMIOCOP) 3-[2-(R2P)-3- (CH3)-C3H2N2]-(R2PO)-C6H3] et carbène N-hétérocyclique (NHCCOP). La double déprotonation du 3-hydroxyphenyl-imidazole suivi de l'addition de deux équivalents de chlorodiphenylphosphine mène à l'obtention du ligand PIMCOP 3-[3-(CH3)- C3H2N2]-(R2PO)-C6H3. L'étape de nickellation a lieu comme dans le cas des composés (POCOP)Ni. La méthylation du motif imidazole du (PIMCOP)Ni(Br) par le triflate de méthyle MeOTf, donne le dérivé (PIMIOCOP)Ni(Br). Ce dernier est converti en (NHCCOP)Ni(Br) après l'addition de chlorure de tétraéthylamonium NEt4Cl. Les analogues i-Pr2P de ces complexes sont synthétisés en remplaçant ClPPh2 par ClPiPr2. On obtient les espèces cationiques [(PIMCOP)Ni(NCCH3)][OTf], [(PIMIOCOP)Ni(NCCH3)][OTf]2 et III [(NHCCOP)Ni(NCCH3)][OTf] suite à l'addition en solution dans l'acétonitrile de triflate d'argent AgOTf. Ces espèces ont été utilisés comme catalyseurs pour la synthèse d'amidine à partir de benzonitrile et de diverse amines aliphatiques. Enfin des complexes orthonickellés trans-Ni[(ĸ2-P,C-P(OC6H4)-(iPr2)( iPr2P(OC6H5))]Br à base de phosphinite ont été synthétisés et caractérisés. Les ligands sont synthétisés par réaction d'un phénol et de chlorodiisopropylphosphine en présence de base. L'ajout de {NiBr2(NCiPr)}n et de triéthylamine permet l'orthométallation via une étape de nickellation C-H. Un intermédiaire trans- [NiBr2{PiPr2(OC6H5)}2] de cette réaction a été isolé. Le complexe dimère peut réagir avec des espèces électrophiles mener à l'ortho-fonctionnalisation de la phosphinite.

Pro-inflammatory and angiogenic activities of VEGF and angiopoietins in murine sponge/Matrigel model

La dérégulation de la formation et l'intégrité des vaisseaux sanguins peut conduire à un état pathologique tel qu’observé dans de nombreuses maladies ischémiques telles que: la croissance de tumeur solide, l’arthrite rhumatoïde, le psoriasis, les rétinopathies et l'athérosclérose. Par conséquent, la possibilité de moduler l'angiogenèse régionale chez les patients souffrant d'ischémie est cliniquement pertinente. Un élément clé dans l'induction de l'angiogenèse pathologique est une inflammation qui précède et accompagne la formation des nouveaux vaisseaux. Ce phénomène est démontré par l'augmentation de la perméabilité vasculaire et le recrutement de monocytes/ macrophages et cellules polynucléaires (neutrophiles). En collaboration avec d'autres groupes, nous avons montré que différents facteurs de croissance tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire et les angiopoïétines peuvent non seulement promouvoir l'angiogenèse mais aussi induire diverses étapes connexes au processus de la réaction inflammatoire, y compris la synthèse et la libération des médiateurs inflammatoires et la migration des neutrophiles. Les objectifs de notre étude étaient d'adresser si le vascular endothelial growth factor (VEGF) et les angiopoïétines (Ang1 et Ang2) sont capables de promouvoir la formation des nouveaux vaisseaux sanguins au fil du temps et d'identifier la présence de différentes cellules inflammatoires dans ce processus. Des éponges d'alcool polyvinylique stérilisées et imbibées de Matrigel appauvri en facteur de croissance (contenant PBS, VEGF, Ang1 ou Ang2 (200 ng/200 μl)) ont été insérées sous la peau de souris C57/Bl6 anesthésiées. Les éponges ont ensuite été retirées aux jours 4, 7, 14 ou 21 après la procédure pour des analyses histologiques, immunohistologiques et cytométriques. La formation des nouveaux vaisseaux a été validée par la coloration au Trichrome de Masson et des analyses histologiques et immunohistologiques contre les cellules endothéliales (anti-CD31). De plus, la maturation des vaisseaux a été démontrée par la coloration séquentielle contre les cellules endothéliales (anti-CD31) et musculaires lisses (anti-alpha-actine). Nous avons effectué la même procédure pour caractériser le recrutement de neutrophiles (anti-MPO), et de macrophages (anti-F4/80). Afin de mieux délimiter la présence de différents sous-ensembles de leucocytes recrutés dans les éponges, nous avons utilisé une technique de cytométrie en flux sur des préparations de cellules isolées à partir de ces éponges. Nous avons observé que le VEGF et les angiopoïétines favorisent le recrutement de cellules endothéliales et la formation de nouveaux vaisseaux plus rapidement qu’en présence de PBS. Une fois formé au jour 7, ces nouveaux vaisseaux restent stables en nombre, et ne subissent pas une réorganisation importante de leur surface. Ces vaisseaux maturent grâce au recrutement et au recouvrement par les cellules musculaires lisses des néovaisseaux. En outre, le microenvironnement angiogénique est composé de cellules inflammatoires, principalement de neutrophiles, macrophages et quelques cellules de type B et T. Donc, le VEGF, l’Ang1 et l’Ang2 induisent séparément la formation et la stabilisation de nouveaux vaisseaux sanguins, ainsi que le recrutement de cellules inflammatoires avec des puissances différentes et une action temps-dépendante dans un modèle d’éponge/Matrigel.