Évaluation environnementale de systèmes de construction de cloisons résidentielles : réflexions sur l'adaptabilité et la flexibilité

L’introduction du développement durable apporte de nouvelles préoccupations environnementales au niveau de la construction et de la rénovation résidentielles, une industrie qui représente un marché économique important au Canada. En plus d’engendrer plusieurs impacts sur l’environnement, la conception actuelle ne permet pas d’accommoder le changement initié par l’évolution des pratiques, les avancées technologiques, mais également par l’évolution des patrons de vie des occupants. Dans un premier temps, la revue de littérature dresse le portrait de l’industrie de la construction, rénovation et démolition (CRD) au Canada, ainsi que le profil de gestion des débris de CRD. Ensuite, une analyse documentaire traite de différents outils de conception développés pour améliorer la performance du secteur : 3RV-E, écoconception, écoconstruction et LEED®. De plus, la recension des écrits permet également de cerner les concepts d’adaptabilité et de flexibilité au niveau du bâtiment et dans les approches et mouvements émergents en architecture. Cette démarche nous amène à établir l’hypothèse que l’intégration des critères d’adaptabilité et de flexibilité au niveau du logement aurait pour effet d’améliorer l’adéquation entre les besoins évolutifs des occupants et les nouvelles considérations environnementales. Au niveau méthodologique, l’analyse du cycle de vie simplifiée par l’Eco-indicator99 encadre l’analyse environnementale de l’ossature de trois types de construction de cloison. De cette évaluation, on conclut que c’est la construction traditionnelle à ossature de bois qui produit le moins d’impacts. Dans l’ordre suivant la proposition de construction de cloison à ossature d’aluminium, plus adaptable et flexible, et finalement la construction à ossature d’acier qui est le système le plus dommageable. Par contre, en intégrant le facteur temporel, cette analyse démontre que l’intégration de l’adaptabilité et de la flexibilité procure plusieurs cycles de vie et de rénovation au produit et à ses composantes. Finalement, ces concepts offrent également le potentiel de diminuer les impacts générés par la construction et la rénovation, un constat qui mériterait d’être abordé dans une approche plus systémique.

Étude de la pharmacologie de ligands du récepteur EP4 de prostaglandine E2

La prostaglandine E2 est une hormone lipidique produite abondamment dans le corps, incluant dans le rein où elle agit localement pour réguler les fonctions rénales. Un couplage à la protéine Gαs menant à une production d’AMPc a classiquement été attribué au récepteur EP4 de PGE2. La signalisation d’EP4 s’est cependant avérée plus complexe et implique aussi un couplage aux protéines sensibles à la PTX Gαi et des effets reliés aux β-arrestines. Il y a maintenant plusieurs exemples de l’activation sélective de voies de signalisation indépendantes par des ligands des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), et ce concept désigné sélectivité fonctionnelle pourrait être exploité dans le développement de nouveaux médicaments plus spécifiques et efficaces. Dans une première étude, la puissance et l’activité intrinsèque d’une série de ligands d’EP4 pour l’activation de Gαs, Gαi et de la ß-arrestine ont été systématiquement déterminées relativement au ligand endogène PGE2. Dans ce but, trois essais de transfert d’énergie de résonance de bioluminescence (BRET) ont été adaptés pour évaluer les différentes voies dans des cellules vivantes. Nos résultats montrent une sélectivité fonctionnelle importante parmi les agonistes évalués et ont une implication pour l’utilisation d’analogues de la PGE2 dans un contexte expérimental et possiblement clinique, puisque leur spectre d’activité diffère de l’agoniste naturel. La méthodologie basée sur le BRET utilisée lors de cette première évaluation systématique d’une série d’agonistes d’EP4 devrait être applicable à l’étude d’autres RCPG. Dans une deuxième étude, des peptides reproduisant des régions juxtamembranaires extracellulaires du récepteur EP4 ont été conçus selon le raisonnement que des peptides ciblant des régions éloignées du site de liaison du ligand naturel ont le potentiel de ne moduler qu’une partie des activités du récepteur. L’insuffisance rénale aiguë est une complication médicale grave caractérisée par un déclin brusque et soutenu de la fonction rénale et pour laquelle il n’y a pas de traitement efficace à l’heure actuelle. Nos résultats montrent que le peptidomimétique dérivé d’EP4 optimisé (THG213.29) améliore significativement les fonctions rénales et les changements histologiques dans une insuffisance rénale aiguë induite par cisplatine ou par occlusion des artères rénales dans des rats Sprague-Dawley. Le THG213.29 ne compétitionnait pas la liaison de la PGE2 à EP4, mais modulait la cinétique de dissociation de la PGE2, suggérant une liaison à un site allostérique d’EP4. Le THG213.29 démontrait une sélectivité fonctionnelle, puisqu’il inhibait partiellement la production d’AMPc induite par EP4 mais n’affectait pas l’activation de Gαi ou le recrutement de la ß-arrestine. Nos résultats indiquent que le THG213.29 représente une nouvelle classe d’agent diurétique possédant les propriétés d’un modulateur allostérique non-compétitif des fonctions du récepteur EP4 pour l’amélioration des fonctions rénales suite à une insuffisance rénale aiguë.

Modulation de la neurogénèse par la glycine

Les vertébrés, du poisson à l'homme, possèdent un potentiel membranaire médié en partie par les ions chlorure (Cl-). L’une des premières formes d’activité neuronale lors du développement est la dépolarisation médiée par les ions chlorures extrudés par les canaux glycinergiques (GlyR) et GABAergiques. Cette dépolarisation est rendu possible grâce à l’expression retardée du co-transporteur d’ions chlorure et de potassium KCC2 lors du développement qui génère un gradient hyperpolarisant postnatalement chez les mammifères. Le rôle de cette dépolarisation précoce paradoxale durant le développement est inconnu. En injectant l’ARNm de KCC2 dans des embryons de poissons zébrés nouvellement fertilisé, nous avons devancé l’expression de ce co-transporteur rendant ainsi la glycine hyperpolarisante dans tous les neurones dès les premières phases du développement. Nous avons aussi ciblé le récepteur glycinergique directement en bloquant son activité et son expression à l’aide d’une drogue spécifique, la strychnine et d’un morpholino antisens (Knockdown). Dans les trois cas (KCC2, strychnine et GlyR KD), les perturbations de l’activité neuronale ont provoqués des erreurs dans la neurogenèse, en particulier une diminution du nombre d’interneurones sans avoir d’effets sur les motoneurones et les neurones sensoriels. De plus, en bloquant les canaux calciques activés à bas voltage dans le développement avec la drogue nifedipine, il y a des erreurs dans la neurogénèse semblables à celles remarquées dans les trois conditions précédentes. Nous concluons que la dépolarisation précoce par la glycine permet l’entrée du calcium et l’activation de la neurogénèse chez les interneurones.

Les relations entre le transport actif et l'environnement urbain : le cas d'usagers du train de banlieue de Montréal

Dans une société où il est plutôt normal de passer beaucoup de temps assis, nous étudions, à partir de l’aménagement, l’intégration de l’activité physique de loisirs et de transport dans les activités et les lieux du quotidien. Cette intégration est relativement peu étudiée dans sa globalité car elle nécessite de prendre en considération les facteurs de l’environnement physique et social, les deux types d’activité physique, les différents lieux fréquentés quotidiennement et elle pose en ce sens de nombreux défis d’ordre méthodologique. Cette vue globale du phénomène s’impose car de plus en plus de recherches font état d’associations entre des dimensions spécifiques de l’aménagement et des comportements précis; occasionnellement, ces résultats se contredisent. Pour comprendre le phénomène, nous sommes partis du modèle écoenvironnemental et l’avons adapté pour mieux représenter la mobilité de la population. Nous avons conséquemment choisi une unité d’analyse comprenant le territoire résidentiel, le territoire du milieu de travail et le trajet entre les deux. Ainsi, en utilisant plusieurs sources de données, nous avons caractérisé des milieux comme étant contraignants ou facilitants pour l’activité physique et les personnes y résidant comme étant suffisamment actives ou pas. Nous avons ensuite fait ressortir les éléments importants des entrevues en fonction de cet appariement. Parmi les thèmes explorés en entrevue, nommons les caractéristiques de l’environnement physique qui ont de l’importance, l’impact de l’environnement social au travail et au domicile, la logique sous-jacente aux courses, etc. Les principaux résultats de cette recherche démontrent que les usagers du train de banlieue font suffisamment d’activité physique en dépit qu’ils résident en banlieue. En ce sens, notre échantillon est plus actif que la moyenne québécoise. Nous remarquons que l’influence de l’environnement est manifeste mais sous le principe des vases communicants, c'est-à-dire que le pôle résidentiel et le pôle des emplois ont tous deux des contributions qui s’avèrent très souvent complémentaires. L’influence de l’environnement social passe par le rôle signifiant des proches plutôt que par leur proximité géographique tandis que l’aménagement a une énorme contribution à rendre les parcours agréables et, de ce fait, donner une plus-value au temps requis pour les emprunter. La vocation des milieux, le type de marche et le sens qu’y voient les usagers doivent guider le design; il n’y a donc pas qu’une formule ou une seule prescription pour augmenter le potentiel piétonnier et/ou cyclable des milieux. Cela dit, les outils de caractérisation doivent être revus. En conclusion des pistes de développements futurs à cette recherche sont proposées.

Identification des mécanismes périphériques impliqués dans la douleur chronique expérimentale des muscles de la mastication

L’objectif premier de notre projet était d’établir un modèle animal de douleur chronique orofaciale, lequel pourrait imiter la sensibilité retrouvée chez les patients souffrant de douleur orofaciale myalgique. Nous avons procédé à des injections intramusculaires de saline acide (2 injections à 2 jours d’intervalle pH 4.0) pour induire une sensibilisation mécanique des mucles massétérins. La réponse nocifensive a été mesurée à l’aide de filaments de von Frey avant et après ces injections dans des rats Sprague-Dawley. Par la suite, le potentiel analgésique de différents antagonistes des récepteurs glutamatergiques fût évalué par l’injection intramusculaire de ces antagonistes à différents moments. Nos résultats suggèrent que deux injections de saline acide, produisent une hypersensibilité mécanique signalée par l’augmentation du nombre de réponses à l’application de filaments de von Frey. Cet effet dure plusieurs semaines et est bilatéral, même lorsque les injections sont unilatérales, indiquant qu’une composante centrale est forcément impliquée. Toutefois, une composante périphérique impliquant les récepteurs glutamatergiques semble présider le tout puisque les antagonistes glutamatergiques, appliqués de façon préventive empêchent le développement de l’hypersensibilité. Cependant, le maintien de cette hypersensibilité doit dépendre de mécanismes centraux puisque l’application d’antagonistes une fois la sensibilisation induite, ne diminue en rien le nombre de réponses obtenues. Ce modèle semble approprié pour reproduire une hypersensibilité musculaire durable de bas niveau. Nos données indiquent que les récepteurs glutamatergiques périphériques participent à l’induction de cette hypersensibilité de longue durée. Nous croyons que ce modèle pourra éventuellement contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine des myalgies faciales persistantes.

Évaluation d’indices de comparaison pour la substitution des solvants en milieu de travail

La substitution est une méthode de prévention primaire qui permet l’élimination à la source des dangers pour les travailleurs. Une des étapes de la démarche est la comparaison des options afin de procéder au choix final. Divers indices de comparaison, basés sur des paramètres physicochimiques, sanitaires et environnementaux des substances, permettent de guider ce choix. Toutefois, aucune évaluation de ces indices n’a été effectuée dans le cas de la substitution des solvants. Une recherche de développement a été entreprise afin de proposer une méthodologie améliorée de comparaison des solvants. La démarche d’analyse de substitution et la comparaison des options de remplacement à l’aide du rapport de danger de vapeur (« Vapour Hazard Ratio », VHR) ont été appliquées à un cas réel de substitution de solvants en entreprise. Trois indices de potentiel de surexposition (IPS) (VHR, « Måleteknisk Arbejdshygiejnisk Luftbehov » (MAL) et « SUBstitution FACtor » (SUBFAC)) et trois indices globaux de hiérarchisation des dangers (indice air (ψiair), « Indiana Relative Chemical Hazard Score » (IRCHS) et « Final Hazard Score » (FHS)) ont été évalués et comparés à partir de listes de 56 et 67 solvants respectivement. La problématique de la non-idéalité des mélanges a aussi été considérée par rapport aux IPS par l’évaluation et la comparaison de 50 mélanges de solvant. Une méthodologie d’établissement d’une valeur limite d’exposition (VLE), pour les solvants n’en possédant pas, a été développée par modélisation de type relations quantitatives propriété-propriété (QPPR). La modélisation QPPR des VLE, effectuée sur une liste de 88 solvants possédant une VLE, a été effectuée à partir des coefficients de partage octanol:air, octanol:eau, sang:air et des constantes métaboliques. L’étude de cas a montré que l’utilisation du VHR facilitait la comparaison des options, bien qu’elle puisse se heurter à l’absence de VLE. Les indices VHR et SUBFAC ont été identifiés comme des méthodes très proches, caractérisées par une forte corrélation (R=0,99) alors que l’indice MAL se distingue des deux autres IPS par une perte d’information sur la volatilité résultant en une corrélation plus faible avec le VHR (R=0,75). L’impact de la non idealité, évalué par le calcul de coefficients d’activité sur une série de 50 mélanges, a permis d’établir que les ratios entre les indices VHR corrigés et non corrigés variaient entre 0,57 et 2,7, suggérant un facteur de sécurité de cinq lors de la comparaison de mélanges. Les analyses de corrélation et de sensibilité ont montré que les indices de hiérarchisation des dangers différaient de façon importante sur leur prise en compte de paramètres comme la volatilité, les VLE, l’exposition cutanée, l’inflammabilité, la cancérogénicité et les divers paramètres environnementaux. Aucun de ces indices ne peut être recommandé pour la substitution des solvants. Deux modèles QPPR ont été développés afin de prédire des VLE et des VHR, et 61 % et 87 % des VHR prédits variaient respectivement d’un facteur maximal de deux et de cinq par rapport aux VHR calculés. Nos résultats mènent à proposer une démarche améliorée de comparaison en deux étapes. Après un tri selon des critères prioritaires de santé, de sécurité et d’environnement, la comparaison devrait se baser sur le calcul du VHR tout en considérant d’autres paramètres selon la situation concrète de l’entreprise ou du procédé. La comparaison devra tenir compte de la non-idéalité pour les mélanges, et de VLE estimées pour les solvants n’en possédant pas.

Régulation transcriptionelle du développement de l'hypothalamus chez l'amphibien

Le noyau paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus régule une série de phénomènes physiologiques incluant l'équilibre énergétique et la pression artérielle. Nous avons identifié une cascade de facteurs de transcription qui contrôle le développement du PVN. SIM1 et OTP agissent en parallèle pour contrôler la différenciation d'au moins cinq types de neurones identifiables par la production d'OT, AVP, CRH, SS et TRH. Ces Facteurs de transcriptions contrôlent le développement des lignées CRH, AVP et OT en maintenant l'expression de Brn2 qui à son tour est nécessaire pour la différenciation terminale de ces neurones. L'analyse du transcriptome du PVN nous a permis d'identifier plusieurs gènes qui ont le potentiel de contrôler le développement du PVN. Nous voulons développer un paradigme de perte de fonction qui permettrait l'étude de ces gènes candidats sur une grande échelle. Le but de ce projet est de caractériser le PVN en développement de l'amphibien en vue de l'utilisation de ce modèle pour des études fonctionnelles. Nous avons cloné des fragments de cDNA de Sim1, OTP, Brn2, Sim2, CRH, Ot, AVP et TRH à partir de l'ARN total de Xenopus Laevis. Nous avons adapté notre technique d'hybridation in situ pour caractériser l'expression de ces gènes chez l'amphibien aux stades 33-39, 44, 51, 54, 60, et chez l'adulte. Résultats. Les Facteurs de transcription Sim1, OTP, et Brn2 commencent à être exprimés dans le PVN prospectif au stade 33. L'expression des marqueurs de différenciation terminale devient détectable entre les stades 37 et 39. De façon intéressante, le PVN occupe initialement un domaine de forme globulaire puis à partir du stade 44 s'allonge le long de l’axe dorso-ventral. Cet allongement se traduit par une organisation en colonnes des cellules du PVN que nous n'avons pas observée chez les rongeurs. Le développement du PVN est conservé chez l'amphibien dans la mesure où la relation entre l'expression des facteurs de transcription et des marqueurs de différenciation terminale est conservée. Il existe par ailleurs des différences entre la topographie des PVN des mammifères et de l'amphibien. L'organisation en colonnes de cellules pourrait correspondre à des mouvements de migration tangentielle. Nous sommes maintenant en mesure de tester la fonction des facteurs de transcription dans le PVN par l'approche d'invalidation par morpholinos.

Effets de plantes réputées antidiabétiques sur un modèle cellulaire hépatique de résistance à l’insuline induite par le palmitate

La pharmacopée Cris est riche en plantes médicinales et plusieurs d’entre elles sont étudiées par notre laboratoire pour leur potentiel antidiabétique. Certaines espèces ont démontré leur capacité à stimuler la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), une enzyme qui favorise la translocation de transporteurs de glucose à la membrane (effet hypoglycémiant). L’AMPK stimule également d’autres fonctions, telle l’oxydation des graisses, dans le but de rétablir l’énergie cellulaire. Ce projet a comme objectifs d’évaluer, premièrement, le stress métabolique induit par huit des extraits dans des cellules musculaires et des hépatocytes, effet qui serait responsable de l’activation de l’AMPK. Ce stress peut être déterminé en mesurant l’acidification du milieu extracellulaire ainsi que la déplétion du contenu en ATP des cellules suite aux traitements. Le deuxième objectif est de mesurer l’efficacité des extraits à réduire le contenu en gras (oxydation des graisses) et à ainsi normaliser la résistance à l’insuline dans des hépatocytes rendus insulino-résistants. Les hépatocytes sont rendus résistants à l’insuline (condition fortement lié à l’obésité) via traitement avec un acide gras saturé, le palmitate. Les résultats montrent que la majorité des extraits semble induire un stress métabolique de courte durée dans les cellules. Parmi les extraits, seul un a réussi à faire diminuer significativement le taux de triglycérides intracellulaire suite au traitement au palmitate sans toutefois améliorer la sensibilité à l’insuline. En conclusion, le potentiel hypoglycémiant des extraits serait du à leur capacité à affecter la respiration mitochondriale (stress métabolique). Toutefois, leur capacité à améliorer la sensibilité à l’insuline n’a pu être établie.

Effets de la vibration des muscles sur les mécanismes neuronaux et la fonction du membre supérieur et inférieur des personnes ayant une hémiparésie chronique

Cette thèse vise à répondre à trois questions fondamentales: 1) La diminution de l’excitabilité corticospinale et le manque d’inhibition intracorticale observés suite à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) du cortex moteur de la main atteinte de sujets hémiparétiques sont-ils aussi présents suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte? 2) Est-ce que les altérations dans l’excitabilité corticomotrice sont corrélées aux déficits et incapacités motrices des personnes ayant subi un accident vasculaire cérébral depuis plus de 6 mois? 3) La vibration musculaire, étant la source d’une forte afférence sensorielle, peut-elle moduler l’excitabilité corticomotrice et améliorer la performance motrice de ces personnes? Premièrement, afin d’appuyer notre choix d’intervention et d’évaluer le potentiel de la vibration mécanique locale pour favoriser la réadaptation des personnes ayant une atteinte neurologique, nous avons réalisé une révision en profondeur de ses applications et intérêts cliniques à partir d’informations trouvées dans la littérature scientifique (article 1). La quantité importante d’information sur les effets physiologiques de la vibration contraste avec la pauvreté des études qui ont évalué son effet thérapeutique. Nous avons trouvé que, malgré le manque d’études, les résultats sur son utilisation sont encourageants et positifs et aucun effet adverse n’a été rapporté. Dans les trois autres articles qui composent cette thèse, l’excitabilité des circuits corticospinaux et intracorticaux a été étudiée chez 27 sujets hémiparétiques et 20 sujets sains sans atteintes neurologiques. Les fonctions sensorimotrices ont aussi été évaluées par des tests cliniques valides et fidèles. Tel qu’observé à la main chez les sujets hémiparétiques, nous avons trouvé, par rapport aux sujets sains, une diminution de l’excitabilité corticospinale ainsi qu’un manque d’inhibition intracorticale suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte (article 2). Les sujets hémiparétiques ont également montré un manque de focus de la commande motrice lors de l’activation volontaire des fléchisseurs plantaires. Ceci était caractérisé par une augmentation de l’excitabilité nerveuse des muscles agonistes, mais aussi généralisée aux synergistes et même aux antagonistes. De plus, ces altérations ont été corrélées aux déficits moteurs au membre parétique. Le but principal de cette thèse était de tester les effets potentiels de la vibration des muscles de la main (article 3) et de la cuisse (article 4) sur les mécanismes neuronaux qui contrôlent ces muscles. Nous avons trouvé que la vibration augmente l’amplitude de la réponse motrice des muscles vibrés, même chez des personnes n’ayant pas de réponse motrice au repos ou lors d’une contraction volontaire. La vibration a également diminué l’inhibition intracorticale enregistrée au quadriceps parétique (muscle vibré). La diminution n’a cependant pas été significative au niveau de la main. Finalement, lors d’un devis d’investigation croisé, la vibration de la main ou de la jambe parétique a résulté en une amélioration spécifique de la dextérité manuelle ou de la coordination de la jambe, respectivement. Au membre inférieur, la vibration du quadriceps a également diminuée la spasticité des patients. Les résultats obtenus dans cette thèse sont très prometteurs pour la rééducation de la personne hémiparétique car avec une seule séance de vibration, nous avons obtenu des améliorations neurophysiologiques et cliniques.

Codage de l’information visuelle par la plasticité et la synchronisation des réponses neuronales dans le cortex visuel primaire du chat

Les systèmes sensoriels encodent l’information sur notre environnement sous la forme d’impulsions électriques qui se propagent dans des réseaux de neurones. Élucider le code neuronal – les principes par lesquels l’information est représentée dans l’activité des neurones – est une question fondamentale des neurosciences. Cette thèse constituée de 3 études (E) s’intéresse à deux types de codes, la synchronisation et l’adaptation, dans les neurones du cortex visuel primaire (V1) du chat. Au niveau de V1, les neurones sont sélectifs pour des propriétés comme l’orientation des contours, la direction et la vitesse du mouvement. Chaque neurone ayant une combinaison de propriétés pour laquelle sa réponse est maximale, l’information se retrouve distribuée dans différents neurones situés dans diverses colonnes et aires corticales. Un mécanisme potentiel pour relier l’activité de neurones répondant à des items eux-mêmes reliés (e.g. deux contours appartenant au même objet) est la synchronisation de leur activité. Cependant, le type de relations potentiellement encodées par la synchronisation n’est pas entièrement clair (E1). Une autre stratégie de codage consiste en des changements transitoires des propriétés de réponse des neurones en fonction de l’environnement (adaptation). Cette plasticité est présente chez le chat adulte, les neurones de V1 changeant d’orientation préférée après exposition à une orientation non préférée. Cependant, on ignore si des neurones spatialement proches exhibent une plasticité comparable (E2). Finalement, nous avons étudié la dynamique de la relation entre synchronisation et plasticité des propriétés de réponse (E3). Résultats principaux — (E1) Nous avons montré que deux stimuli en mouvement soit convergent soit divergent élicitent plus de synchronisation entre les neurones de V1 que deux stimuli avec la même direction. La fréquence de décharge n’était en revanche pas différente en fonction du type de stimulus. Dans ce cas, la synchronisation semble coder pour la relation de cocircularité dont le mouvement convergent (centripète) et divergent (centrifuge) sont deux cas particuliers, et ainsi pourrait jouer un rôle dans l’intégration des contours. Cela indique que la synchronisation code pour une information qui n’est pas présente dans la fréquence de décharge des neurones. (E2) Après exposition à une orientation non préférée, les neurones changent d’orientation préférée dans la même direction que leurs voisins dans 75% des cas. Plusieurs propriétés de réponse des neurones de V1 dépendent de leur localisation dans la carte fonctionnelle corticale pour l’orientation. Les comportements plus diversifiés des 25% de neurones restants sont le fait de différences fonctionnelles que nous avons observé et qui suggèrent une localisation corticale particulière, les singularités, tandis que la majorité des neurones semblent situés dans les domaines d’iso-orientation. (E3) Après adaptation, les paires de neurones dont les propriétés de réponse deviennent plus similaires montrent une synchronisation accrue. Après récupération, la synchronisation retourne à son niveau initial. Par conséquent, la synchronisation semble refléter de façon dynamique la similarité des propriétés de réponse des neurones. Conclusions — Cette thèse contribue à notre connaissance des capacités d’adaptation de notre système visuel à un environnement changeant. Nous proposons également des données originales liées au rôle potentiel de la synchronisation. En particulier, la synchronisation semble capable de coder des relations entre objets similaires ou dissimilaires, suggérant l’existence d’assemblées neuronales superposées.

Le cancer épithélial des ovaires à cellules claires et de type mucineux exprime un niveau élevé de HYAL-1 : corrélation inverse avec l’expression des récepteurs d’estrogène et de progestérone

Le cancer épithélial des ovaires (CEO) est classifié en sous types histopathologiques identifiés tel que séreux, endométrioide, à cellules claires et mucineux. Une analyse génétique réalisée au niveau moléculaire a suggéré un rôle pour des gènes suppresseurs de tumeur localisés sur le bras court du chromosome 3p21.3 dans la pathogénèse du CEO de type séreux. Notre objectif était d’évaluer le profil d’expression de HYAL-1, localisé dans cette même région, dans les différents sous types du CEO, et de vérifier une éventuelle corrélation avec l’expression des récepteurs d’hormones stéroïdiennes. Pour se faire, nous avons analysé par RT-PCR quantitative l’expression de l’ARNm de HYAL-1, des récepteurs d’estrogène (ER-α et ER-β) et du récepteur de progestérone (PR) dans des échantillons de tissus extraits de tumeurs du CEO provenant de deux cohortes indépendantes et dans des lignées cellulaires. Nous avons également réalisé des analyses bioinformatiques à partir de l’expression de ces gènes en ayant recours à une base de données de microarray disponible en ligne et ouverte au public. Par la suite, nous avons mesuré l’activité enzymatique de HYAL-1 dans des lignées cellulaires du CEO et dans des échantillons de plasma. Nos résultats ont montré que l’expression de l’ARNm de HYAL-1 était élevée dans le type à cellules claires et mucineux mais non dans les types séreux et endométrioides, autant dans les échantillons sains que de ceux provenant de tumeurs bénignes. De façon cohérente, le niveau d’ARNm et l’activité enzymatique de HYAL-1 étaient élevés dans les lignées cellulaires à cellules claires et mucineuses. Nous avons aussi démontré qu’il y avait une corrélation inverse entre les niveaux de l’ARNm de HYAL-1 et ceux d’ER-α et PR dans les échantillons de tissus de CEO du type mucineux et à cellules claires. De façon similaire, nous avons noté que l’activité de HYAL-1 était élevée dans le plasma de ces mêmes patients. En conséquence nos travaux proposent HYAL-1 en tant que biomarqueur potentiel dans le cas des CEO de type à cellules claires et mucineux présentant un faible niveau d’expression d’ER-α et PR.

Étude de la fonction anti-apoptotique de la sous-unité R1 de la ribonucléotide réductase des virus de l’herpès simplex

L’élimination des cellules infectées par apoptose constitue un mécanisme de défense antivirale. Les virus de l’herpès simplex (HSV) de type 1 et 2 encodent des facteurs qui inhibent l’apoptose induite par la réponse antivirale. La sous-unité R1 de la ribonucléotide réductase d’HSV-2 (ICP10) possède une fonction anti-apoptotique qui protège les cellules épithéliales de l’apoptose induite par les récepteurs de mort en agissant en amont ou au niveau de l’activation de la procaspase-8. Puisqu’une infection avec un mutant HSV-1 déficient pour la R1 diminue la résistance des cellules infectées vis à vis du TNFα, il a été suggéré que la R1 d’HSV-1 (ICP6) pourrait posséder une fonction anti-apoptotique. Le but principal de cette thèse est d’étudier le mécanisme et le potentiel de la fonction anti-apoptotique de la R1 d’HSV-1 et de la R1 d'HSV-2. Dans une première étude, nous avons investigué le mécanisme de la fonction anti-apoptotique de la R1 d’HSV en utilisant le TNFα et le FasL, deux inducteurs des récepteurs de mort impliqués dans la réponse immune anti-HSV. Cette étude a permis d’obtenir trois principaux résultats concernant la fonction anti-apoptotique de la R1 d’HSV. Premièrement, la R1 d’HSV-1 inhibe l’apoptose induite par le TNFα et par le FasL aussi efficacement que la R1 d’HSV-2. Deuxièmement, la R1 d’HSV-1 est essentielle à l’inhibition de l’apoptose induite par le FasL. Troisièmement, la R1 d’HSV interagit constitutivement avec la procaspase-8 d’une manière qui inhibe la dimérisation et donc l’activation de la caspase-8. Ces résultats suggèrent qu’en plus d’inhiber l’apoptose induite par les récepteurs de mort la R1 d’HSV peut prévenir l’activation de la caspase-8 induite par d’autres stimuli pro-apoptotiques. Les ARN double-brins (ARNdb) constituant un intermédiaire de la transcription du génome des HSV et activant l’apoptose par une voie dépendante de la caspase-8, nous avons testé dans une seconde étude l’impact de la R1 d’HSV sur l’apoptose induite par l’acide polyriboinosinique : polyribocytidylique (poly(I:C)), un analogue synthétique des ARNdb. Ces travaux ont montré qu’une infection avec les HSV protège les cellules épithéliales de l’apoptose induite par le poly(I:C). La R1 d’HSV-1 joue un rôle majeur dans l’inhibition de l’activation de la caspase-8 induite par le poly(I:C). La R1 d’HSV interagit non seulement avec la procaspase-8 mais aussi avec RIP1 (receptor interacting protein 1). En interagissant avec RIP1, la R1 d’HSV-2 inhibe l’interaction entre RIP1 et TRIF (Toll/interleukine-1 receptor-domain-containing adapter-inducing interferon β), l’adaptateur du Toll-like receptor 3 qui est un détecteur d’ARNdb , laquelle est essentielle pour signaler l’apoptose induite par le poly(I:C) extracellulaire et la surexpression de TRIF. Ces travaux démontrent la capacité de la R1 d’HSV à inhiber l’apoptose induite par divers stimuli et ils ont permis de déterminer le mécanisme de l’activité anti-apoptotique de la R1 d’HSV. Très tôt durant l’infection, cFLIP, un inhibiteur cellulaire de la caspase-8, est dégradé alors que la R1 d’HSV s’accumule de manière concomitante. En interagissant avec la procapsase-8 et RIP1, la R1 d’HSV se comporte comme un inhibiteur viral de l’activation de la procaspase-8 inhibant l’apoptose induite par les récepteurs de mort et les détecteurs aux ARNdb.

Mécanisme d’action du PBI-1402 impliqué dans l’expansion des progéniteurs érythroïdes humains et murins

Une des complications importantes d’un traitement intensif de chimio/radio-thérapie est l’aplasie de la moelle osseuse qui peut persister longtemps même après une greffe de cellules souches. Le PBI-1402 est un petit lipide qui a été associé à la diminution de l’apoptose des neutrophiles induite par des agents cytotoxiques. Nos travaux ont démontré que la culture in vitro de progéniteurs hématopoiétiques humains en présence de PBI-1402 induit une augmentation significative du nombre de progéniteurs érythroides (PEryth) (p<0,05). En évaluant la sensibilité des PEryth à l’érythropoietine (Epo), nous avons démontré que le PBI-1402 n’a pas d’effet sensibilisateur et que les cellules répondent de façon similaire aux cellules contrôles. De plus, la combinaison de l’Epo et du « stem cell factor » avec le PBI-1402 permet de prolonger et d’augmenter l’activation d’ERK1/2 (p<0,05), un important signal mitogène. Cet effet est associé à une inhibition de l’activation de la phosphatase MKP-1 dans les cellules exposées au PBI-1402. Nous démontrons aussi la capacité du PBI-1402 à amplifier la prolifération des PEryth et sa capacité à réduire la durée et l’intensité de l’anémie dans un modèle in vivo murin. Des souris ayant reçu une dose létale d’irradiation et subi une transplantation syngénique de moelle osseuse, ont été traitées oralement avec le PBI-1402 pendant 14 jours. Ces souris démontrent une réduction significative de l’anémie post-transplantation versus les souris contrôle (p<0,05). De plus, la moelle osseuse des souris traitées au PBI-1402 présente un nombre de BFU-E et CFU-E plus élevé comparativement au contrôle. Ces résultats démontrent donc le potentiel du PBI-1402 à réduire l’anémie post-transplantation et accélérer la reconstitution érythroïde.

Réparation par excision de nucléotides spécifique au cycle cellulaire : implications pour la résistance à la chimiothérapie dans le cancer de l'ovaire humain

Le cancer de l’ovaire est un cancer ayant un taux de décès particulièrement élevé. Les patientes répondent habituellement bien aux traitements chimiothérapeutiques mais la majorité connaîtront une rechute. Plusieurs mécanismes ont été identifiés comme partiellement responsables du développement de la résistance clinique à la chimiothérapie, dont la réparation plus efficace de l’ADN par la réparation par excision de nucléotides (NER). L'un des agents communément utilisés pour traiter ce cancer est le cisplatine, qui induit des dommages à l'ADN réparés par le NER. Une étude précédente de notre laboratoire a démontré qu'une déficience uniquement en phase S de la réparation par le NER peut se produire. Cette déficience est aussi dépendante de la kinase ATR. Nous avons choisi de déterminer si cette déficience est présente dans certains cas de cancer de l’ovaire et si cette déficience joue un rôle sur la résistance à la chimiothérapie. Nos objectifs sont donc : (i) vérifier la présence de cette déficience dans diverses lignées isolées du cancer de l’ovaire ; (ii) vérifier si le traitement chimiothérapeutique par des agents à base de platine peut favoriser la survie de cellules ayant une meilleure capacité de réparation par le NER; (iii) mesurer la sensibilité de ces lignées au cisplatine et vérifier si ceci corrèle avec leur capacité de réparation par le NER en phase S; (iv) déterminer si cette déficience est causée par la kinase ATR dans ces lignées. Nous avons déterminé qu’une déficience importante de la réparation par le GG-NER en phase S est présente dans de nombreuses lignées. De plus, des lignées isolées d’une même patiente pré-chimiothérapie et post-chimiothérapie montrent une augmentation significative de leur capacité de réparation par le GG-NER en phase S, suggérant un rôle de ce processus dans la résistance à la chimiothérapie. Nous avons aussi démontré qu’il y a une corrélation entre la capacité de réparation en phase S par le GG-NER et la sensibilité des lignées au cisplatine. Toutefois, nos résultats suggèrent que cette déficience n’est pas causée par ATR dans ces lignées puisque la phosphorylation de H2AX en réponse aux UV est similaire dans toutes les lignées. En plus d’un important apport fondamental, cette étude permettra d’étudier un potentiel mécanisme de résistance aux traitements chimiothérapeutiques dans le cancer de l’ovaire humain.

Analyse des bornes extrêmes et le contrôle des armes à feu : l’effet de la Loi C-68 sur les homicides au Québec

Contexte et objectifs. En 1995, le gouvernement canadien a promulgué la Loi C-68, rendant ainsi obligatoire l’enregistrement de toutes les armes à feu et affermissant les vérifications auprès des futurs propriétaires. Faute de preuves scientifiques crédibles, le potentiel de cette loi à prévenir les homicides est présentement remis en question. Tout en surmontant les biais potentiels retrouvés dans les évaluations antérieures, l’objectif de ce mémoire est d’évaluer l’effet de la Loi C-68 sur les homicides au Québec entre 1974 et 2006. Méthodologie. L’effet de la Loi C-68 est évalué à l’aide d’une analyse des bornes extrêmes. Les effets immédiats et graduels de la Loi sont évalués à l’aide de 372 équations. Brièvement, il s’agit d’analyses de séries chronologiques interrompues où toutes les combinaisons de variables indépendantes sont envisagées afin d’éviter les biais relatifs à une spécification arbitraire des modèles. Résultats. L’introduction de la Loi C-68 est associée à une baisse graduelle des homicides commis à l’aide d’armes longues (carabines et fusils de chasse), sans qu’aucun déplacement tactique ne soit observé. Les homicides commis par des armes à feu à autorisation restreinte ou prohibées semblent influencés par des facteurs différents. Conclusion. Les résultats suggèrent que le contrôle des armes à feu est une mesure efficace pour prévenir les homicides. L’absence de déplacement tactique suggère également que l’arme à feu constitue un important facilitateur et que les homicides ne sont pas tous prémédités. D’autres études sont toutefois nécessaires pour clairement identifier les mécanismes de la Loi responsables de la baisse des homicides.