Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

Por las montañas de América

UANL

Desarrollo del proyecto biling??e : lengua de signos-lengua castellana

Se presenta experiencia educativa que propone la aplicaci??n del lenguaje de signos en el aula para atender a las necesidades del alumnado. Se realiza en el CEIP Genil en Granada. Los objetivos son: que los ni??os sordos tengan una figura sorda de identificaci??n dentro del profesorado; el lenguaje de signos se introducir?? desde el primer momento con un peso importante en el curr??culum escolar; la lengua escrita tendr?? un peso espec??fico y recibir?? un tratamiento multidisciplinar, con el objetivo de mejorar la competencia escrita del alumnado sordo, principal fuente de informaci??n futura; intervenir de manera sistem??tica para prevenir situaciones de desfase curricular mediante clases de refuerzo utilizando la lengua de signos; que adquieran una competencia normalizada en los procesos de lectura y escritura; que desarrollen capacidades cognitivas, estrategias y estilos de aprendizaje eficaces y adecuados a su condici??n de sordos; que el profesorado, padres y el resto de compa??eros puedan tener acceso al lenguaje de signos; aplicar medidas y desarrollar actuaciones para la atenci??n a la diversidad en las aulas del centro; atender a la diversidad dentro del aula mediante nuevas estrategias y medidas; dise??ar estrategias de intervenci??n en el tratamiento de las diferentes necesidades.

El lenguaje oral en educación infantil.

Se presenta memoria final de proyecto educativo que propone el diseño de un modelo didáctico para mejorar el lenguaje oral, mediante la intervención sistemática de las profesoras de audición y lenguaje y de pedagogía terapéutica infantil, la colaboración de las familias y el uso del ordenador. Se realiza en el CEIP Hernán Ruiz en Córdoba. Los objetivos son: mejorar el desarrollo del lenguaje oral en todos sus aspectos; potenciar la colaboración de las familias en el desarrollo del lenguaje oral de forma que sigan unas orientaciones sencillas a lo largo de todo el proyecto; realizar una intervención multidisciplinar en el aula con los alumnos y alumnas de necesidades educativas especiales; aplicar el uso del ordenador como una herramienta más de trabajo en la mejora de las dificultades del alumnado, así como elemento motivador para resolver conflictos como problemas de conducta y como herramienta de trabajo a la hora de extraer información y baremar así como representar los resultados obtenidos.

Conozcamos El Quijote

Animar y fomentar la lectura bas??ndose en un trabajo multidisciplinar (M??sica, danza, teatro, expresi??n pl??stica, juegos, lecturas colectivas, bibliotecas). Para ello han elegido la obra de Miguel de Cervantes El ingenioso hidalgo don Quijote de la Mancha.

El niño con déficit auditivo en el aula : desarrollo, comunicación e intervención.

El resumen está tomado de la presentación del libro

La restauración del conjunto monumental de Valdediós.

Sensibilizar al alumno ante nuestro patrimonio histórico-artístico, su importancia dentro de nuestra cultura, su estado actual y recuperación. Proporcionar un estudio multidisciplinar a los profesores que motive a utilizar los recursos cercanos, en torno a un centro de interés: Valdediós. Promover el trabajo activo y lúdico de los alumnos que incentive su afán de búsqueda del conocimiento. Proporcionar ayuda pedagógica para estudiar el concepto de tiempo historico, adecuándolo a los diferentes niveles de aprendizaje. El proyecto de visitas escolares de la Escuela Taller de Valdediós trata de sensibilizar a la población del progresivo deterioro que muestra nuestro patrimonio y ante el que no se puede quedar impasible. Consta de 2 libretos: 1.'Una visita, un aprendizaje' en el que se incluyen los objetivos generales del proyecto, la metodología que organiza el trabajo didáctico a desarrollar con las guías en sus tres fases consecutivas antes, durante y después de la visita. Los objetivos a perseguir en cada nivel de enseñanza (ciclo medio, superior y Enseñanzas Medias) orientadores del proceso y por último las guías de trabajo en el que se descubre el eje de la investigación que llevaron a cabo los alumnos y el itinerario a desarrollar. 2. El libreto 'Los datos, el análisis' está destinado a completar la información que los alumnos registran durante la visita. En él se incluyen datos del medio físico donde se asienta el conjunto monumental, su historia, los estilos arquitectónicos de los edificios, los materiales utilizados, los oficios y las disciplinas que intervienen en la recuperación del patrimonio. Bibliografía. Se propone un método de trabajo activo y lúdico, es el alumno quien a través de la observación, recogida de datos y posterior consulta y ampliación de los mismos, construye su aprendizaje, al mismo tiempo que desarrolla la capacidad de relación social. Las guías de trabajo se centran en el estudio del recinto de Valdediós, enfocado de distinto modo para cada nivel de aprendizaje: Ciclo medio: observación y estudio de San Salvador. Ciclo superior: se propone la comparación de ambos edificios para deducir hipótesis que se comprobarán en el aula. Enseñanzas Medias: verificar hipótesis y conocimientos que poseen sobre distintos periodos históricos y su producción artística; se intenta desarrollar la autonomía en su proceso investigador. Se presentan los objetivos para cada nivel, así como las actividades apoyadas en dibujos, fotografías, esquemas, planos, documentos, prácticas de laboratorio, así como un material complementario en el que se dan datos sobre su historia, arquitectura, recuperación y vocabulario utilizado.

Reserva Natural Parcial de la r??a de Villaviciosa : itinerarios did??cticos en la naturaleza. Gu??a del profesor

Dentro de los programas de Educaci??n Ambiental que desarrolla el Principado de Asturias se incluyen una serie de itinerarios did??cticos por espacios naturales protegidos de Asturias. Esta gu??a del profesor tiene los contenidos correspondientes a los alumnos de 11 a 18 a??os, recogiendo una colecci??n de material did??ctico de variadas disciplinas al objeto de enfatizar la comprensi??n del car??cter multidisciplinar de la naturaleza y evidenciar la ??ntima relaci??n entre todas ellas. Para que el profesor, previamente a la salida pueda adaptar los contenidos en funci??n del grupo, la gu??a ofrece informaci??n sobre la costa asturiana, los ecosistemas costeros: acantilados, playas, dunas y estuarios, la fauna de los fondos del estuario y las aves de la r??a. Propone una serie de actividades previas a la salida con el fin de prepararse concienzudamente en el aula y asegurar un aprovechamiento ??ptimo. Finalmente presenta como alternativa en caso de lluvia, un recorrido en autob??s en torno al estuario, con una serie de paradas rese??adas en la gu??a.

El ciudadano europeo ante las instituciones comunitarias

La evaluaci??n fu?? realizada por Mar??a Luz P??rez Escanilla y Manuel Varela Espi??eira. Esta unidad obtuvo el primer premio 'Europa' de la Asociaci??n Espa??ola del Profesorado de Geograf??a e Historia; Premio Educaci??n y Sociedad, 1995

La Docencia y evaluación de asignaturas de derecho en carreras no jurídicas

Son varios los Departamentos de la Universidad que imparten asignaturas en centros diferentes en los que el perfil del alumno y de la titulación puede ser muy variado. Así por ejemplo, en el campo del Derecho, los Departamentos jurídicos de una determinada Universidad, imparten docencia tanto en la Facultad de Derecho como en otras titulaciones que no son propiamente carreras jurídicas. Estas titulaciones pretenden preparar al alumno en un contexto multidisciplinar y no exclusivamente legal, ya que el alumno debe adquirir conocimiento en otros campos del saber, tales como la Economía, las Ciencias Políticas, las Matemáticas o la Psicología. Este sería el caso de diplomaturas como Ciencias Empresariales, Gestión y Administración Pública o Turismo, y también a licenciaturas como Ciencias Económicas, Ciencias del Trabajo o Administración y Dirección de Empresas. Los profesores que imparten Derecho en estas titulaciones tienen una formación jurídica y se plantea de este modo el problema de cómo impartir docencia en centros en los que los alumnos no tienen ni pretenden adquirir dicha formación en sentido estricto. El objeto de la presente comunicación es por tanto analizar la experiencia docente que entraña impartir Derecho en carreras no jurídicas y analizar en términos de competencias y objetivos la docencia en tales centros

La Enseñanza en planificación y gestión de recursos hídricos en la ingeniería civil. Propuesta de modelo educativo centrado en el estudiante

La complejidad de los problemas relacionados con la gestión del agua y la existencia de objetivos múltiples en conflicto hace necesaria la adopción de un enfoque multidisciplinar e integral. En este artículo se presenta una propuesta de modelo educativo para la disciplina de Planificación y Gestión de Recursos Hídricos en Ingeniería Civil (Ingeniería de Caminos e ITOP), centrado en el estudiante de acuerdo con los siguientes postulados: atención al nivel de desarrollo y disponibilidad para el aprendizaje de los alumnos, aprendizajes significativos y funcionales, atención a la participación en las situaciones de aprendizaje, atención a la interacción dentro de las situaciones de aprendizaje (alumnos-profesores y alumnos entre sí), y consideración de perspectivas complementarias (a veces en conflicto) de la misma realidad, integrando aspectos ingenieriles, ambientales, sociales y económicos. Se propone para ello una metodología activa en la que el alumno sea una parte fundamental de su propio aprendizaje, en consonancia con el espíritu de innovación docente del proceso de convergencia europea, en la que se combinan diferentes métodos docentes, modalidades organizativas y estrategias de evaluación. Junto con la lección magistral participativa, se analiza el papel del aprendizaje basado en proyectos, la resolución de problemas, los Seminarios, las Conferencias y las visitas técnicas. Por último, se propone una estrategia evaluativa formativa e integrada en el proceso de enseñanza-aprendizaje, que refuerce y a la vez evalúe la adquisición de las distintas competencias establecidas

El oso pardo cantábrico : una especie en extinción : actividades didácticas, de utilización en el aula, para promover su recuperación. Cuaderno del profesor ; El oso pardo cantábrico : una especie en extinción : actividades didácticas, de utilización en el aula, para promover su recuperación. Cuaderno-guía del alumno.

Resumen basado en la publicación

I Congreso de Estudios Asturianos : Oviedo, del 10 al 13 de mayo de 2006.

Esta publicación recoge las comunicaciones y ponencias presentadas al I Congreso de Estudios Asturianos celebrado en Oviedo con motivo del sexagésimo aniversario del Real Instituto de Estudios Asturianos. Desde una perspectiva multidisciplinar se indaga en los ámbitos más diversos del pasado y del presente de la sociedad asturiana. En el primer tomo se reúnen los trabajos sobre Lingüística, Literatura y Tradiciones; en los tomos segundo, tercero y cuarto, los de Historia, Geografía, Antropología, Folclore y Etnografía; en el tomo quinto, los de Artes, Arquitectura y Urbanismo; en el sexto, los de Ciencias de la Naturaleza y Tecnología, y finalmente, en el tomo séptimo, aquéllos que se refieren al campo científico del Derecho, las Ciencias Sociales y Económicas.

Análisis de datos cualitativos. Aplicación al caso de los datos procedentes de grupos de discusión.

Analizar la metodología utilizada para construir significados a partir de datos educativos de naturaleza cualitativa, contrastar la aplicabilidad de la técnica de los grupos de discusión en la investigación educativa y sacar distintas estrategias de análisis de los datos procedentes de grupos de discusión. Explorar las perspectivas del profesorado de EGB acerca de la reforma educativa utilizando la técnica de los grupos de discusión. Se trabaja con la población de los profesores de EGB de los centros públicos de la provincia de Sevilla, de esta población se extraen dos muestras, una de seis grupos que mantendrían distintas posiciones acerca de la Reforma y otra muestra de 871 profesores a los que se enviará un cuestionario. Se hace un estudio previo de la población para caracterizar seis tipos de profesores. Para cada uno de ellos se construye un grupo de discusión en el que se habla sobre la reforma educativa. Los resultados del análisis de las discusiones de grupo sirven para construir un cuestionario que servirá para confirmar tales resultados. Desarrollado este proceso, se ponen en práctica vías alternativas para el análisis de los datos producidos mediante las discusiones de grupo, reflexionando sobre ellas. Grupos de discusión, cuestionario, revisión bibliográfica. Análisis factorial de correspondencias seguido de clasificación jerárquica ascendente. Análisis de contenido. Análisis cualitativo mediante ordenador (programa AQUAD), análisis lexicométrico de textos (programa SPAD.T). Escalamiento multidimensional no métrico. Las técnicas empleadas para el análisis de datos procedentes de grupos de discusión se han revelado adecuadas para conseguir diferentes aproximaciones al significado de un mismo conjunto de datos. Tales aproximaciones convergen en algunos aspectos y se complementan en otros, pero sin llegar a incurrir en contradicciones. La posición del profesorado ante la reforma educativa se define por el escepticismo, la desconfianza respecto a la Administración y la preocupación por las consecuencias de la aplicación de la reforma para los profesores. Los grupos de discusión resultan una técnica útil en la investigación educativa, existiendo una unidad de vías para llevar a cabo el análisis de los datos producidos. Por tanto, se recomienda su utilización. Parece necesario que la administración educativa incremente sus esfuerzos para incorporar al profesorado al proceso de cambio, despejar sus dudas y clarificar el nudo en el que se verán afectados.

Diseño, evaluación y aplicación de un recurso multimedia en la enseñanza del mini balonmano en maestros especialistas en Educación Física.

Servir como punto de partida a nuevas experiencias en campos similares tanto a nivel deportivo como a nivel universitario, con dos objetivos generales claros. Por una parte, diseñar y aplicar un material multimedia (DVD) para la enseñanza del mini balonmano en maestros especialistas en Educación Física. Por otra, valorar la utilización de un material multimedia interactivo en la Asignatura de Iniciación Deportiva. Se utiliza una metodología integradora, es decir, técnicas cuantitativas y cualitativas. Esta metodología se apoya en la elaboración de un cuestionario para conocer la opinión de una serie de expertos sobre la validez del instrumento, en este caso un DVD interactivo. En la estructura del DVD se utilizó, fundamentalmente, el programa Macromedia Director MX 2004, una parte importante del DVD consiste en vídeos y animaciones. Este trabajo de investigación consta de dos partes: la elaboración y validación de un material interactivo para la enseñanza del mini balonmano. En la primera parte los sujetos clave lo forman un equipo multidisciplinar de expertos, en concreto, los evaluadores que fueron cinco licenciados en Educación Física. El trabajo de investigación final se desarrolla durante los cursos 2004-05 y 2005-06 y consistió, fundamentalmente, en la aplicación del DVD interactivo para el aprendizaje del mini balonmano con alumnos universitarios de la asignatura 'Iniciación Deportiva II', con un total de 55 alumnos, 45 en el curso 2004-05 y 10 en el curso 2005-06. Las herramientas utilizadas se agrupan en dos grandes bloques: 1- Herramientas para la elaboración del DVD (varios programas informáticos) 2-Herramientas para la validación del DVD (diarios y grupos de discusión). Las principales conclusiones han sido las siguientes: los alumnos muestran su satisfacción, en cuanto a la metodología utilizada, los contenidos presentados y con el aprendizaje realizado. En cuanto al método utilizado muestran su satisfacción no solo por lo novedoso sino por la aplicación en su futuro devenir profesional como especialistas en Educación Física. Respecto a los contenidos, valoran, la simplicidad de su exposición así como la adecuación e idoneidad de los mismos, destacando su progresión continua. Los incrementos en el aprendizaje han sido muy superiores cuando los alumnos utilizan el DVD interactivo, con lo cual se reafirma que la utilización de un interactivo mejora el aprendizaje, máxime si se utiliza no sólo como un único medio de aprendizaje, sino como un complemento a la enseñanza presencial. Finalmente, se plantea que otros investigadores continúen en esta linea, en asignaturas diferentes, y que se debe completar la investigación sobre la influencia de los materiales multimedia en la formación. Se cree firmemente que al estar inmersos en la era de las nuevas tecnologías, no aplicarlas en el campo de la formación deportiva, sería dejar a los docentes o a los futuros entrenadores de una serie de herramientas que van a facilitar, sin duda, su preparación y que, por tanto, en definitiva, mejora la preparación de los alumnos y deportistas a su cargo.