Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

A doença pulmonar obstrutiva crónica e o exercício: impacto da doença no declínio funcional e importância do treino de exercício nos benefícios para a saúde

RESUMO: A reabilitação respiratória (RR) é uma intervenção abrangente e interdisciplinar dirigida aos doentes respiratórios crónicos e inclui o treino de exercício, programas de educação e de modificação comportamental, entre outros, desenhados individualmente para melhorar o desempenho físico e psicossocial e promover a adesão a longo prazo a comportamentos promotores de saúde. A doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) é uma doença comum, afetando cerca de 210 milhões de pessoas em todo o mundo, com elevada mortalidade e com custos económicos significativos decorrentes do agravamento progressivo da doença, das hospitalizações e de reinternamentos frequentes. Apesar do crescente conhecimento da DPOC e do papel da RR nos benefícios para a saúde, existem aspetos ainda não esclarecidos que têm impacto na prática clínica e de investigação e nas decisões das autoridades de saúde. A primeira parte desta tese focou a DPOC e o seu impacto negativo e incluiu: o estudo da prevalência da DPOC em Portugal; os fatores clínicos e funcionais que se associam à mortalidade em doentes com DPOC avançada; a morbilidade, impacto funcional e risco dos doentes se tornarem dependentes para as atividades diárias e a influência da inflamação sistémica. A prevalência estimada da DPOC de 14,2% indica que esta é uma doença comum em Portugal e alerta para a necessidade de uma maior sensibilização da população, dos profissionais de saúde e autoridades de saúde com vista a um diagnóstico precoce e à alocação dos recursos terapêuticos adequados. A elevada taxa de mortalidade em doentes com DPOC avançada - 36,6% em 3 anos - associou-se a insuficiência respiratória, a elevado número de exacerbações, ao cancro do pulmão e a reduzida capacidade funcional para a marcha, salientando a importância da referenciação precoce para RR, a identificação e o tratamento das comorbilidades e a prevenção das exacerbações. A aplicação de um questionário que avaliou as atividades da vida diária básicas e instrumentais, permitiu identificar um marcador clínico do risco de dependência, complementando as avaliações funcionais e associando-se a outros marcadores de mau prognóstico, como as exacerbações. Em doentes com DPOC, com FEV1 médio de 46,76% (desvio padrão: 20,90%), 67% da categoria D do GOLD, verificou-se uma associação positiva entre a expressão de genes inflamatórios avaliada pela reação em cadeia da polimerase (ARN mensageiro de IFNg, IL1b, IL6, IL8, TNFa, TGFb1, iNOS) e o índice de massa corporal em repouso, acentuando-se após o exercício. Este estudo aponta a inflamação como o potencial elo de ligação entre a obesidade e a inflamação sistémica em doentes com DPOC. A segunda parte da tese focou a RR, nomeadamente os seus efeitos em doentes das categorias GOLD A, B, C e D; o impacto das comorbilidades nos resultados da RR e os resultados de diferentes intensidades de treino aeróbio. Após o programa de RR, verificaram-se melhorias significativas na capacidade de exercício funcional e de endurance e no estado geral de saúde dos doentes de todas as categorias GOLD. Esta classificação não distingue os doentes que melhor poderão beneficiar desta intervenção, indicando que devem ser referenciados para RR, os doentes sintomáticos ou com repercussão na qualidade de vida, independentemente da categoria da DPOC a que pertençam. A prevalência das comorbilidades no grupo de doentes com DPOC que é referenciado para RR, é elevada, sendo as mais frequentes, as cardiovasculares, as respiratórias e as psicológicas. Apesar de poderem diminuir o impacto da RR, os resultados desta foram semelhantes independentemente do número de comorbilidades. A identificação e o tratamento sistemáticos das comorbilidades conferem maior segurança clínica a esta intervenção terapêutica a qual, por apresentar bons resultados, não deve limitar a referenciação dos doentes. Com o programa de RR, verificou-se melhoria significativa em todos os resultados centrados no doente para ambas as intensidades de treino aeróbio, a 60% e a 80% da potência aeróbica máxima (Wmax), com melhoria do estado geral de saúde, nos sintomas e na capacidade para o exercício, o que questiona a indicação sistemática de elevadas intensidades de treino em doentes com DPOC para a obtenção de benefícios a curto prazo. Na terceira e última parte da tese foi estudado o papel da atividade física na DPOC, focando os fatores que influenciam a atividade física diária; a evolução da capacidade funcional e o estado de saúde 2 anos após um programa de RR e o papel da telemonitorização na quantificação e monitorização da atividade física. Confirmámos que os doentes com DPOC são marcadamente sedentários e os fatores que se associaram ao sedentarismo nestes doentes foram a dispneia e a distância percorrida na prova de marcha de seis minutos. Este estudo sublinha a importância do controlo sintomático, nomeadamente da dispneia, bem como, mais uma vez, o potencial papel da reabilitação respiratória no aumento da capacidade funcional para o exercício e na aquisição de hábitos de vida fisicamente ativa. Verificámos que, apesar de os doentes com DPOC apresentarem benefícios clinicamente significativos na capacidade funcional para o exercício e no estado geral de saúde com o programa de RR, apenas os que se mantêm ativos, podem, no final dos dois anos de seguimento, manter os efeitos benéficos desse programa. O sistema de telemonitorização que combina a oximetria e a quantificação da atividade física provou ser clinicamente útil na avaliação da necessidade de oxigenoterapia de longa duração (OLD) e na aferição do débito de oxigénio em repouso, no esforço e no sono, podendo contribuir para uma melhor adequação da prescrição da OLD. A monitorização dos níveis de atividade física regular é um importante instrumento de avaliação dos programas de RR e o seu uso potencial na telereabilitação permitirá prolongar a eficácia dos programas e reduzir os custos associados aos cuidados de saúde.---------------------------------------------------------------------------------------------------ABSTRACT: Pulmonary rehabilitation (PR) is a comprehensive interdisciplinary intervention that includes, but is not limited to, exercise training, education, and behavior change, individually designed to improve physical and psychological conditions of people with chronic respiratory disease and to promote long-term adherence to health-enhancing behaviors. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common disease, affecting about 210 million people worldwide, with high mortality and significant health-related costs due to disease progression, hospitalizations and frequent hospital readmissions. Although the increasing knowledge about COPD and benefitial outcomes of PR, some aspects with impact in clinical practice, research and health authorities’ decisions, remain to be clarified. The first part of this thesis focused on COPD and its negative impact, including the study of COPD prevalence in Portugal; clinical and functional factors associated with mortality in advanced COPD patients; morbidity, functional impact and risk of others’ dependance to perform activities of daily living; and the role of systemic inflammation. The evidence of 14.2% estimated COPD prevalence as a common disease in Portugal raises the need of an increasing awareness of population, health care professionals and health authorities towards an earlier diagnosis and apropriate treatment resources allocation. High mortality in patients with advanced COPD – 36.6% in 3 years - was associated with respiratory failure, high frequency of exacerbations, lung cancer and a low functional capacity in walking. This highlightens the importance of an earlier referral to PR, comorbidity identification and treatment, and prevention of exacerbations. A questionnaire evaluated basic and instrumental activities of daily living, and identified a clinical marker of the risk of becoming dependent. This clinical marker complemented other functional evaluations and was associated with prognosis markers such as the number of exacerbations. In COPD patients with a mean FEV1 46.76% (SD 20.90%), 67% belonging to GOLD grade D, we found a positive association between inflammatory gene expression evaluated by polymerase chain reaction (IFNg, IL1b, IL6, IL8, TNFa, TGFb1, iNOS RNA messenger) and body mass index at rest, and a further increase with exercise. This study evidenced obesity as one potential link between COPD and systemic inflammation. The second part of this thesis focused PR, namely its outcomes in patients of GOLD categories A, B, C and D; comorbidities impact in PR outcomes, and the impact of different exercise training intensities in patient related outcomes. xviii With PR intervention, we found significant improvement in functional exercise capacity, endurance exercise capacity and health status in patients of all GOLD categories. This classification did not differentiate which patients would benefit more from PR, hence all symptomatic patients with a negative impact in health status should be referred to PR, regardless of the GOLD category they belong to. There is a high prevalence of comorbidities in COPD patients referred to PR, being cardiovascular, respiratory and psychological, the most prevalent. Although some comorbidities might reduce PR impact, the results were similar regardless of the number of comorbidities. Systematic comorbidities identification and treatment provides safety to PR intervention, and its good results should not preclude patients referral. With PR intervention we found a significant improvement in all patient reported outcomes for exercise training intensities at 60% and 80% maximum work rate (Wmax), namely in health status, symptoms and exercise capacity. These findings challenge the current systematic indication of high exercise training intensities to achieve PR short-term benefits. In the third and last part of the thesis, the role of physical activity in COPD was studied, focusing factors that may influence daily physical activity; the evolution of functional capacity and health status two years after a PR program, and the role of a telemonitoring system in physical activity quantification and monitoring. We confirmed that COPD patients are markedly inactive and factors associated with a sedentary lifestyle are dyspnea and 6 minute walking distance. This study emphasized the importance of symptom control, namely of dyspnea, as well as, once again, the potential role of PR in functional exercise improvement and in integrating physically active habits in daily life. We verified that, although COPD patients improve functional exercise capacity and health status after a PR program, only those who kept physical activity habits were able to maintain those effects after 2 years of follow-up. A telemonitoring system that combines oximetry and physical activity quantification proved to be clinically useful in the evaluation of long-term oxygen therapy (LTOT) indication, as well as in the titration of oxygen levels at rest, exertion, and sleeping, which might contribute to a more adequate LTOT prescription. Monitoring of daily physical activity levels is an important PR evaluation instrument and its potential use in telerehabilitation might allow lengthening programs efficacy, while reducing health-care costs.

Chansons notées et jeux partis.

Contient : « LE ROY DE NAVARRE » ; « HUBERT CHANCESEL » ; « Mesire ANDRIEU CONTREDIS » ; « Monseigneur ANDRIEU DOUCHE » ; « Mestre RICHART DE FOURNIVAL » ; « Mesire ANDRIEU CONTREDIS » ; « LI VIDAMES DE CHARTRES » ; « Mesire QUESNES » ; « AUDEFROIS LI BASTARS » ; « JAQUES DE DEMPIERRE » ; « MONNIOS » ; « SENDRART à Colart » ; « JEHAN DE TOURNAY » ; « CHIERTAIN à Sandrart » ; « JEHAN à Sendrart » ; « COLART à Mahieu » ; « JEHAN à Colart le Changeur » ; « COLART à Michiel » ; « LI ROYS DE NAVARRE à Girart d'Amiens » ; « RENIER à Jehan » ; « HUE à Robert » ; « RENIER DE QUARIGNON à Andriu Douche » ; « JEHAN à Robert » ; « ANDRIU DOUCHE à Jehan amis » ; « GUILLAUME à Thoumas » ; « SAUVAGE à Robert de Betune » ; « FRERE à roy de Navarre » ; « LE ROY DE NAVARRE à Frere » ; « MONNIOS » ; « Mes[i]res GASSES BRULEZ » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « Mesires GUILLAUME LI VINIERS » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « LE ROI DE NAVARRE » ; « Mesires QUESNES, chevalier » ; « Monseigneur RAOUL DE SOISSONS » ; « JEHAN au roy de Navarre » ; « TIEBAUT, ROY DE NAVARRE » ; « MONNIOS » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « CRESTIENS DE TROIES » ; « HUCS DE BARGI » ; « Monseingneur PIERRE DE CRAON » ; « BLONDIAUS » ; « CARASAUS » ; « ROBERT DU CHASTEL » ; « MARTINS LI BEGUINS » ; « GASTEBLE » ; « CUVELIERS » ; « GERARDIN DE BOULOINGNE » ; Nom des auteurs resté en blanc ; « Li desirriers que j'ai d'achever ». [ADAM LE BOSSU] ; « On me reprent d'amours qui me maistrie ». [JEAN LE PETIT] ; « Paine d'amour et li maux que je trai ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « En chantant plaing et souspir » ; « Orendroit plus que onques mais » ; « On dit que j'aing et pour quoi n'ameroie » ; « Se j'ai chanté, encore chanterai » ; « Pluseurs amans ont souvent desirré » ; « Li hons qui veut honneur et joie avoir » ; « Bien doi du tout à amours obeir » ; « En mon chant lo et graci » ; « Aucun qui weullent leur vie » ; « Du plaissant mal savoureus, jolis » ; « Li rosignos chante tant ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Tout autresi con l'ente fet venir ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Je me cuidoie partir d'amours ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Qui plus aimme et plus endure ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Il feroit trop bon mourir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Mauves arbre ne peut flourir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Je me cuidoie partir d'amours ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Une doulour enossée ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Chanter m'estuet que ne m'en puis tenir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Li dous pensers et li dous souvenirs ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Nien plus que dit peut estre sans raison ». [EUSTACHE LE PEINTRE] ; « Phellippe, je vouz demant : Dui ami ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Phelippes, je vous demant : Que est devenue ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Cil qui chantent de fleur ne de verdure ». EUSTACHE LE PEINTRE] ; « Aymans fins et verais ». [GAUTIER D'ESPINAUS] ; « Des ore mais est raison ». [GUIOT DE DIJON] ; « De bonne amour et de loial amie ». [GASSE BRULE.] ; « Onques ne fui sans amour ». [JEHAN] ; « Se j'ai chanté sans guerredon avoir ». [ROBERT DU CHASTEL D'ARRAS] ; « Je n'ai loisir d'assez penser ». [Le ROI DE NAVARRE.] ; « James ne cuidai avoir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Au repairier que je fis de Prouvence » ; « Haute chose a en amour ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE.] ; « Ou nouviaus temps que iver se debrise ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Qui veult amours maintenir ». [MONIOT DE PARIS] ; « Quant esté faut encontre la saison » ; « Amours, pour ce que mes chans soit jolis ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Pensis, desirant d'amours ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE.] ; « A la plus sage et à la miex vaillant ». [THIERRY DE SOISSONS] ; « Se felon et losengier ». [JEHANNOT PAON DE PARIS] ; « Quant voi la glaie meure ». [Messire RAOUL DE SOISSONS.] ; « Je ne chant pas pour verdour ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Beau desir et pensée jolie » ; « Li grans desir de deservir amie » ; « Amours est une merveille ». [JEAN LE CHARPENTIER D'ARRAS] ; « Je ne sui pas esbahis ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Diex, je n'os nommer amie » ; « Grant deduit a et savoureuse vie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Bien doi chanter la qui chançon set plaire ». [GUILLAUME LE VINIER] ; « Li jolis maus que je sent ne dedoit mie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Je sent en moi l'amour renouveler ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Ma douce dainé et amours ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Qui à droit veult amours servir ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Sans espoir d'avoir secours de nului ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Dame, vos hons vous estrainne ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Pour ce se je n'ai esté chantans ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Tels s'entremet de garder ». [RICHART DE FOURNIVAL.] ; « Lors quant je voi le buisson en verdure ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Il ne me chaut d'esté ne de rousée ». [PERRIN D'ANGECOURT.] ; « Quant voi la douce saison » ; « Puisqu'amours m'a donné le beau savoir » ; « Puisque je sui de l'amoureuse loi ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Li jolis mais ne la flor qui blanchoie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Lonc tamp ai esté envite et sanz joie ». [AUBUIN DE SEZANNE] ; « Tres haute amour qui tant s'est abaissie ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Biau m'est du tamps de gain qui raverdoie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Ne m'i donne pas talent ». [MONIOT D'ARRAS] ; « Ne rose ne flour de lis » ; « Chanter m'i fait pour mez malz aligier ». [EUSTACHE LE PEINTRE ou LE COMTE DE BAR.] ; « Cilz qui d'amourz me conseille ». [GASSE BRULE] ; « Aurenouviau de la douchour d'esté. [GASSE BRULE] ; « Hé! amours, je sui norris ». [ROBERT DE LA PIERRE] ; « Desconfortés et de joie partis ». [GAUTIER D'ESPINAUS.] ; « Encor ferai une chanson perdue ». [HUGUES DE BREGI] ; « Foy et amour et loyautés ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Quant fueille, glais et verdure ». [GASSE BRULE.] ; « Onques d'amours n'oi nulle si grief painne ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « A vous, amant, plus qu'à nulle autre gent ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « Quant je plus sui en paour de m'amie ». [BLONDIAU] ; « Les oisillons de mon païs ». [GASSE BRULE.] ; « Quant li tamps pert sa chalour ». [SAUVAGE D'ARRAS] ; « Iriés et destrois et pensis ». [GASSE BRULE.] ; « Mercis clamant de mon fol errement ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « S'onques nulz hom pour dure departie ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « Quant partis sui de Provence ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « En loyal amour ai mis » ; « Au besoing voit on l'ami ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Bien doit chanter [qui] fine amor adrece ». [BLONDIAU DE NESLE.] ; « Au commenchement du tamps » ; « Quant à son vol a failli » ; « Au tamps que muert la froidure » ; « Tant sai d'amours que cilz qui plus l'emprent ». [AUBIN DE SEZANNE] ; « Quant l'erbe muert, voi la fueille cheoir ». [GASSE BRULE] ; « Li nouveax tamps et mays et violette ». [LE CHATELAIN DE COUCI.] ; « J'aim par coustume et par us ». « BLONDIAU » [DE NESLE] ; « Au repairier en la douce contrée ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Nulz ne doit estre alentis » ; « Aucun dient que poins et lieus et tamps » ; « Aucune gent vont disant » ; « Sens et raisons et mesure ». [THIERRY DE SOISSONS] ; « Ce que je sui de bonne amour espris » ; « Moult me merveil comment on puet trouver » ; « Moult scet amours tres savoureusement » ; « Amours m'assaut doucement » ; « Dedens mon cuer s'est, n'a gaires, fichiés » ; « Je sent le doulz mal d'amours » ; « Liés et loiaus, amoureu et jolis » ; « Pris fui amoureusement » ; « Onques n'amai plus loyalmentnuljour » ; « Si me fait tres doucement » ; « Mervilliés me sui forment » ; « Moult a cilz plaisant deduit » ; « Onquez mais mainz esbahis » ; « Plus amoureusement pris » ; « Hé! bonne amour, si com vous ai servie » ; « Ce qu'amours a si tres grande poissance » ; « Loyal amour point celer » ; « Bien doi chanter liés et baus » ; « Douce amours, je vous pri merci » ; « Li doulz malz qui met en joie » ; « Amours me fait joliement chanter » ; « Onques mais si doucement » ; « Si me tient amours joli » ; « Plus ne me voeil abaubir de chanter » ; « Mult douce souffrance » ; « Merci amours de la douce dolour ». [ADAM DE LA HALLE] ; « On demande moult souvent qu'est amours ». [ADAM DE LA HALLE] ; « J'ai.I. joli souvenir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Quant voi le felon temps fine ». [PERRIN D'ANGECOURT.] ; « On voit souvent en chantant esmartir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Quant la flour de l'espinete » ; « Quant li cincenis s'escrie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Novelle amour qui m'est ou cors entrée ». [JACQUES DE CHISON.] ; « Quant yvers trait à fin » ; « Quant li nouviaus tens define » ; « Li dous maus mi renouvelle ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Pourquoi se plaint d'amour nuls ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Au repairié de la douce contrée ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Tant me plest vivre en amoureus dangier ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Dous est li maus qui met la gent en voie ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Amours ne me veult oïr ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Je n'ai autre recevance ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Il ne muet pas de sens celui ». [ADAM DE LA HALLE] ; « On me deffent que mon cuer pas ne croie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Helas! il n'est mais nuls qui aint ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Helas! il n'est mes nuls qui n'aint ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Puis que je sui en l'amoureuse loi ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Or voi je bien qu'i souvient ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Li souvenir me retient » ; « Li roussignos chante tant ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Tout autressi que l'ente fait venir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « A tort m'ocies, amours » ; « Au dieu d'amours ai requis.I. don ». [RAOUL DE BEAUVAIS] ; « Chanter me fait bons vins et resjoïr » ; « D'enuis sent mal qui ne l'a apris ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Nuls hons ne puet ami reconforter ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Chançon ferai, car talens m'en est prins ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « L'autre nuit en mon dormant ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « En chantant veul ma doulour descouvrir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Pour mau temps ne pour gelée ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Je ne chant paz revelans de merci ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Merveille est quel talent j'ai de chanter ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Robert, vees de Pierron ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Merci, où estes vous manans » ; « Une chançon encor veul ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « De grant joie me sui tous esmeüs ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Puisqu'il m'estuet de ma dame partir » ; « Au temps plain de felonnie ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Malvais arbrez ne puet flourir ». [LE ROI DE NAVARRE]

Chansons notées et jeux partis.

Contient : « LE ROY DE NAVARRE » ; « HUBERT CHANCESEL » ; « Mesire ANDRIEU CONTREDIS » ; « Monseigneur ANDRIEU DOUCHE » ; « Mestre RICHART DE FOURNIVAL » ; « Mesire ANDRIEU CONTREDIS » ; « LI VIDAMES DE CHARTRES » ; « Mesire QUESNES » ; « AUDEFROIS LI BASTARS » ; « JAQUES DE DEMPIERRE » ; « MONNIOS » ; « SENDRART à Colart » ; « JEHAN DE TOURNAY » ; « CHIERTAIN à Sandrart » ; « JEHAN à Sendrart » ; « COLART à Mahieu » ; « JEHAN à Colart le Changeur » ; « COLART à Michiel » ; « LI ROYS DE NAVARRE à Girart d'Amiens » ; « RENIER à Jehan » ; « HUE à Robert » ; « RENIER DE QUARIGNON à Andriu Douche » ; « JEHAN à Robert » ; « ANDRIU DOUCHE à Jehan amis » ; « GUILLAUME à Thoumas » ; « SAUVAGE à Robert de Betune » ; « FRERE à roy de Navarre » ; « LE ROY DE NAVARRE à Frere » ; « MONNIOS » ; « Mes[i]res GASSES BRULEZ » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « Mesires GUILLAUME LI VINIERS » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « LE ROI DE NAVARRE » ; « Mesires QUESNES, chevalier » ; « Monseigneur RAOUL DE SOISSONS » ; « JEHAN au roy de Navarre » ; « TIEBAUT, ROY DE NAVARRE » ; « MONNIOS » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « CRESTIENS DE TROIES » ; « HUCS DE BARGI » ; « Monseingneur PIERRE DE CRAON » ; « BLONDIAUS » ; « CARASAUS » ; « ROBERT DU CHASTEL » ; « MARTINS LI BEGUINS » ; « GASTEBLE » ; « CUVELIERS » ; « GERARDIN DE BOULOINGNE » ; Nom des auteurs resté en blanc ; « Li desirriers que j'ai d'achever ». [ADAM LE BOSSU] ; « On me reprent d'amours qui me maistrie ». [JEAN LE PETIT] ; « Paine d'amour et li maux que je trai ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « En chantant plaing et souspir » ; « Orendroit plus que onques mais » ; « On dit que j'aing et pour quoi n'ameroie » ; « Se j'ai chanté, encore chanterai » ; « Pluseurs amans ont souvent desirré » ; « Li hons qui veut honneur et joie avoir » ; « Bien doi du tout à amours obeir » ; « En mon chant lo et graci » ; « Aucun qui weullent leur vie » ; « Du plaissant mal savoureus, jolis » ; « Li rosignos chante tant ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Tout autresi con l'ente fet venir ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Je me cuidoie partir d'amours ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Qui plus aimme et plus endure ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Il feroit trop bon mourir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Mauves arbre ne peut flourir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Je me cuidoie partir d'amours ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Une doulour enossée ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Chanter m'estuet que ne m'en puis tenir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Li dous pensers et li dous souvenirs ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Nien plus que dit peut estre sans raison ». [EUSTACHE LE PEINTRE] ; « Phellippe, je vouz demant : Dui ami ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Phelippes, je vous demant : Que est devenue ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Cil qui chantent de fleur ne de verdure ». EUSTACHE LE PEINTRE] ; « Aymans fins et verais ». [GAUTIER D'ESPINAUS] ; « Des ore mais est raison ». [GUIOT DE DIJON] ; « De bonne amour et de loial amie ». [GASSE BRULE.] ; « Onques ne fui sans amour ». [JEHAN] ; « Se j'ai chanté sans guerredon avoir ». [ROBERT DU CHASTEL D'ARRAS] ; « Je n'ai loisir d'assez penser ». [Le ROI DE NAVARRE.] ; « James ne cuidai avoir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Au repairier que je fis de Prouvence » ; « Haute chose a en amour ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE.] ; « Ou nouviaus temps que iver se debrise ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Qui veult amours maintenir ». [MONIOT DE PARIS] ; « Quant esté faut encontre la saison » ; « Amours, pour ce que mes chans soit jolis ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Pensis, desirant d'amours ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE.] ; « A la plus sage et à la miex vaillant ». [THIERRY DE SOISSONS] ; « Se felon et losengier ». [JEHANNOT PAON DE PARIS] ; « Quant voi la glaie meure ». [Messire RAOUL DE SOISSONS.] ; « Je ne chant pas pour verdour ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Beau desir et pensée jolie » ; « Li grans desir de deservir amie » ; « Amours est une merveille ». [JEAN LE CHARPENTIER D'ARRAS] ; « Je ne sui pas esbahis ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Diex, je n'os nommer amie » ; « Grant deduit a et savoureuse vie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Bien doi chanter la qui chançon set plaire ». [GUILLAUME LE VINIER] ; « Li jolis maus que je sent ne dedoit mie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Je sent en moi l'amour renouveler ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Ma douce dainé et amours ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Qui à droit veult amours servir ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Sans espoir d'avoir secours de nului ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Dame, vos hons vous estrainne ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Pour ce se je n'ai esté chantans ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Tels s'entremet de garder ». [RICHART DE FOURNIVAL.] ; « Lors quant je voi le buisson en verdure ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Il ne me chaut d'esté ne de rousée ». [PERRIN D'ANGECOURT.] ; « Quant voi la douce saison » ; « Puisqu'amours m'a donné le beau savoir » ; « Puisque je sui de l'amoureuse loi ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Li jolis mais ne la flor qui blanchoie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Lonc tamp ai esté envite et sanz joie ». [AUBUIN DE SEZANNE] ; « Tres haute amour qui tant s'est abaissie ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Biau m'est du tamps de gain qui raverdoie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Ne m'i donne pas talent ». [MONIOT D'ARRAS] ; « Ne rose ne flour de lis » ; « Chanter m'i fait pour mez malz aligier ». [EUSTACHE LE PEINTRE ou LE COMTE DE BAR.] ; « Cilz qui d'amourz me conseille ». [GASSE BRULE] ; « Aurenouviau de la douchour d'esté. [GASSE BRULE] ; « Hé! amours, je sui norris ». [ROBERT DE LA PIERRE] ; « Desconfortés et de joie partis ». [GAUTIER D'ESPINAUS.] ; « Encor ferai une chanson perdue ». [HUGUES DE BREGI] ; « Foy et amour et loyautés ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Quant fueille, glais et verdure ». [GASSE BRULE.] ; « Onques d'amours n'oi nulle si grief painne ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « A vous, amant, plus qu'à nulle autre gent ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « Quant je plus sui en paour de m'amie ». [BLONDIAU] ; « Les oisillons de mon païs ». [GASSE BRULE.] ; « Quant li tamps pert sa chalour ». [SAUVAGE D'ARRAS] ; « Iriés et destrois et pensis ». [GASSE BRULE.] ; « Mercis clamant de mon fol errement ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « S'onques nulz hom pour dure departie ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « Quant partis sui de Provence ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « En loyal amour ai mis » ; « Au besoing voit on l'ami ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Bien doit chanter [qui] fine amor adrece ». [BLONDIAU DE NESLE.] ; « Au commenchement du tamps » ; « Quant à son vol a failli » ; « Au tamps que muert la froidure » ; « Tant sai d'amours que cilz qui plus l'emprent ». [AUBIN DE SEZANNE] ; « Quant l'erbe muert, voi la fueille cheoir ». [GASSE BRULE] ; « Li nouveax tamps et mays et violette ». [LE CHATELAIN DE COUCI.] ; « J'aim par coustume et par us ». « BLONDIAU » [DE NESLE] ; « Au repairier en la douce contrée ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Nulz ne doit estre alentis » ; « Aucun dient que poins et lieus et tamps » ; « Aucune gent vont disant » ; « Sens et raisons et mesure ». [THIERRY DE SOISSONS] ; « Ce que je sui de bonne amour espris » ; « Moult me merveil comment on puet trouver » ; « Moult scet amours tres savoureusement » ; « Amours m'assaut doucement » ; « Dedens mon cuer s'est, n'a gaires, fichiés » ; « Je sent le doulz mal d'amours » ; « Liés et loiaus, amoureu et jolis » ; « Pris fui amoureusement » ; « Onques n'amai plus loyalmentnuljour » ; « Si me fait tres doucement » ; « Mervilliés me sui forment » ; « Moult a cilz plaisant deduit » ; « Onquez mais mainz esbahis » ; « Plus amoureusement pris » ; « Hé! bonne amour, si com vous ai servie » ; « Ce qu'amours a si tres grande poissance » ; « Loyal amour point celer » ; « Bien doi chanter liés et baus » ; « Douce amours, je vous pri merci » ; « Li doulz malz qui met en joie » ; « Amours me fait joliement chanter » ; « Onques mais si doucement » ; « Si me tient amours joli » ; « Plus ne me voeil abaubir de chanter » ; « Mult douce souffrance » ; « Merci amours de la douce dolour ». [ADAM DE LA HALLE] ; « On demande moult souvent qu'est amours ». [ADAM DE LA HALLE] ; « J'ai.I. joli souvenir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Quant voi le felon temps fine ». [PERRIN D'ANGECOURT.] ; « On voit souvent en chantant esmartir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Quant la flour de l'espinete » ; « Quant li cincenis s'escrie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Novelle amour qui m'est ou cors entrée ». [JACQUES DE CHISON.] ; « Quant yvers trait à fin » ; « Quant li nouviaus tens define » ; « Li dous maus mi renouvelle ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Pourquoi se plaint d'amour nuls ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Au repairié de la douce contrée ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Tant me plest vivre en amoureus dangier ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Dous est li maus qui met la gent en voie ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Amours ne me veult oïr ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Je n'ai autre recevance ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Il ne muet pas de sens celui ». [ADAM DE LA HALLE] ; « On me deffent que mon cuer pas ne croie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Helas! il n'est mais nuls qui aint ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Helas! il n'est mes nuls qui n'aint ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Puis que je sui en l'amoureuse loi ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Or voi je bien qu'i souvient ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Li souvenir me retient » ; « Li roussignos chante tant ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Tout autressi que l'ente fait venir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « A tort m'ocies, amours » ; « Au dieu d'amours ai requis.I. don ». [RAOUL DE BEAUVAIS] ; « Chanter me fait bons vins et resjoïr » ; « D'enuis sent mal qui ne l'a apris ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Nuls hons ne puet ami reconforter ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Chançon ferai, car talens m'en est prins ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « L'autre nuit en mon dormant ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « En chantant veul ma doulour descouvrir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Pour mau temps ne pour gelée ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Je ne chant paz revelans de merci ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Merveille est quel talent j'ai de chanter ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Robert, vees de Pierron ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Merci, où estes vous manans » ; « Une chançon encor veul ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « De grant joie me sui tous esmeüs ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Puisqu'il m'estuet de ma dame partir » ; « Au temps plain de felonnie ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Malvais arbrez ne puet flourir ». [LE ROI DE NAVARRE]

ALBUM AMICORUM de Jean Durand (1583-1592). In-8 de 2 f. lim. et 380 p., mar. r., comp. de mos. de mar. v., riche dorure à petits fers, tr. dor. et ciselée. (Rel. du XVIe siècle.)

Durand (Jean). Album amicorum (1583-1592)

Vies de saints, en français.

Contient : Vie de S. Laurent, en vers. « Maistre, a cest besoing vus dreciez... » ; Assomption Notre-Dame, par Hermann de Valenciennes (attribuée ici à « Willemme »), en vers. « Seignors, or escutez, que Deu vus beneïe... » ; Vision de S. Paul, en vers. « Seignors freres, ore escoutez... » ; Vie de Ste Marie l'Égyptienne, en vers. « Oez, seignors, une raisun. ». ; Vie de S. Alexis, en vers. « Bons fu li siecles al tens ancienor... » ; Vie de S. Jean l'Évangéliste, en prose. « Le secunt travail as Crestiens, après Nerun... » ; Vie de S. Jean-Baptiste, en prose. « Al tens Herode le rei de Judée fu un proveire... » ; « Vie de S. Barthélemy. « Ceo cuntent ceus qui sevent deviser les parties del munde... » ; Passion de S. Pierre et S. Paul, en prose. « Al tens Nerun Cesar esteient a Rome... » ; Du jugement de Dieu, en vers. « Seignors, oez raisun gloriose et saintisme... » ; Sermon, en sixains, sur le jugement de Dieu ; Évangile de Nicodème. « Ceo avint al quinzime an que Tyberie Cesar aveit esté enpereor... » ; Sermon du siècle, de Guichart de Beaulieu, en vers. « Entendez vers mei, les pétiz et les granz... » ; Vie de Ste Marie-Madeleine, en vers, par « Willieme » ; Enseignement sur le Pater, en prose. « A son treschier frere. Mun cher frere, sachez ke home tant cum il entent... » ; De la confession, en prose. « Ki voldra bien e beau vestu aparer devant la face Jhesu... » ; Vie de Notre-Dame, par « Guillame, » en vers ; Dit du besant de Dieu, par « Guillame », en vers. « Pur ceo que jeo ne voil muscier... » ; Des trois ennemis de l'homme, par Guillaume, en vers. « [T]reis moz qui me sont enchargez... » ; Histoire de Tobie, dédiée à « Guillelme... del iglise Sainte Marie de Keneille wourthe en Ardene », en vers. « [C]il qui seme bone semence... » ; Vie de Ste Marguerite, en vers ; Sermons, en prose ; I « Donavit illi nomen quod est super omne nomen, etc. Seint Pol li apostre dit de nostre Salveor... » ; II « Dixit Dominus ad Jesum filium Naue... Dist nostre Seignor a Jesu le fiz Nave, qui ert ministre Moysi... » ; III « Misit Deus exploratores in abscondito... Ceo fait a entendre en romanz que Jesu Nave, enveiad... » ; IVCum autem esset Jesus in agro urbis Jerico... Ceo conte l'estoire de la lei, quand Jesu fud en champ de Jerico... » ; V « Tulit autem unus ex filiis Israel aliquid de anathemate Jerico... Ceo dit l'estoire que uns hoem de la mesnée Israel... » ; La Passion, extraite de la Bible en vers de Hermann de Valenciennes ; Chanson, avec musique notée. « Margot, Margot, greif sunt ly mau d'amer, très duce Margot... »

« Les six triumphes de PETRARQUE, translatez de tuscan en françoys ».

Dédié par « Jo. Amayneriis, baro Opedanorum, in Provincia Regius senator indignus, illustrissimo duci Anne Montmorantio, Gallice militiae praefecto et principi seu conestabili summoque regie domus magistro. » — Armes peintes de Montmorency, avec l'épée de connétable en marge, au fol. 1 v°.

« Registre des depeches de la reine CATHERINE DE MEDICIS pendant les differens voyages qu'elle fit dans plusieurs provinces du royaume pour le bien de l'Etat, en 1578, 1579 et 1580 ».

Contient : 1 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Verneul au Perche, le lundy XXIIIe jour de novembre 1579 » ; 2 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Evreux, le mercredy XXVe jour de novembre 1579 » ; 3 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Bourgueil, le jeudi XIIIIe apvril 1580 » ; 4 « Forme de lettres escriptes par la royne mere du roy [CATHERINE DE MEDICIS] à plusieurs Srs et gentilzhommes tant catholicques que de la religion pretendue reformée... Escript à Bourgueil, le XIIIIe jour d'avril 1580 » ; 5 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Bourgueil, le XVIe jour d'avril 1580 ». Avec un post scriptum du 18 avril transcrit à la suite du n° 7 ; 6 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à « monseigneur de Mauvissiere [Michel de Castelnau]... Escript à Bourgueil, XVIe jour d'avril 1580 » ; 7 « Lettre que le roy [HENRI III] a envoyé publier par tous les bailliaiges et senechaussées de son royaume. Donné à St Germain en Laye, le XVe jour d'avril 1580 » ; 8 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Bourgueil, le XVIIe avril 1580 » ; 9 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à « monseigneur de Mau vissiere,... Escript à Bourgueil, le XVIIe avril 1580 » ; 10 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Tours, le mardy XIXe jour d'avril 1580 » ; 11 « Lettre escripte de la propre main de la royne mere du roy [CATHERINE DE MEDICIS], au roi de Navarr [Henri de Bourbon]... De Chenonceau, ce XXIme jour d'avril 1580 » ; 12 « Lettre escripte de la main de ladicte dame royn à la royne de Navarre [Marguerite de Valois]... De Che nonceau, ce XXIe avril 1580 » ; 13 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Es cript à Chenonceau, le XXIe avril 1580 » ; 14 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à « monseigneur de Choup pe,... Escript à Chenonceau, le XXIe jour d'avril 1580 » ; 15 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS « à Mr le conte de Lude [Claude de Beauvillier II]... Escript à Chenonceau le XXIe avril 1580 » ; 16 « Double de lettre escripte de la propre main de la royne, mere du roy [CATHERINE DE MEDICIS] à monseigneur le prince de Condé [Henri de Bourbon I]... Escript à Noyon, ce XIIIe novembre 1579 » ; 17 « Autre double de lettre escripte de la propre main de la royne, mere du roy [CATHERINE DE MEDICIS], audict Sgr prince de Condé,... De Chauny, ce XVe decembre 1579 » ; 18 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Es cript à Chauny, le XVIme jour de decembre 1579 » ; 19 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Chauny, le XVIIIe jour de decembre 1579 » ; 20 « Lettre escripte au roy [Henri III] par la royne sa mere [CATHERINE DE MEDICIS]... Escript au Lude, le VIe jour de may... 1578 » ; 21 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Bourgueil, ce mercredi au soir VIIe jour de may 1578 ; 22 « Memoire baillé par la royne, mere du roy [CATHERINE DE MEDICIS] à monseigneur de Maintenon [Nicolas d'Angennes], qu'elle a depesché vers ledict seigneur », le roi Henri III ; 23 « Escript promis par monseigneur » FRANÇOIS, duc D'ALENÇON, relativement aux affaires de Flandre. « Faict à Bourgueil, le IXe jour de may 1578 » ; 24 « Lettres du roy [HENRY III] à monsieur le mareschal [Artus] de Cossé,... Escript à Paris, le... jour de may 1578 » ; 25 Lettre « de la royne, mere du roy [CATHERINE DE MEDICIS] audict Sr mareschal... Escript à Paris, le... jour de may 1578 » ; 26 « Memoire et instruction envoyé à monsieur le mareschal de Cossé » par HENRI III et CATHERINE DE MEDICIS » ; 27 « Lettre du roy [HENRI III] à la royne sa mere... Escript au Pont de l'Arche, le XXVIIIe jour de juin 1578 » ; 28 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à « monseigneur de Villeroy [Nicolas de Neufville]... Escript à St Germain en Laye, le IIe jour de juillet 1578 » ; 29 « Depesche generale [de HENRI III] en tous les bailliages et seneschaulcées de ce royaume... Donné à Paris, le sixiesme jour de juillet 1578 » ; 30 Lettre de HENRI III pour rappeler l'édit de pacification. 1578 ; 31 « Depesche generale [de HENRI III] aux gouverneurs et lieutenans generaulx... Escript à Paris, le VIIIe juillet 1578 » ; 32 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Bourdeaulx, le XXIXe jour de septembre 1578 » ; 33 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à La Reolle, le jeudy IIe jour d'octobre 1578 » ; 34 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à La Reolle, le samedy au soir IIIIe octobre 1578 » ; 35 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à La Reolle, le dimanche Ve jour d'octobre 1578 » ; 36 « Articles accordez à La Reolle entre la royne, mere du roy [Catherine de Médicis], et le roy de Navarre [Henri de Bourbon]... Faict à La Reolle, le dimanche Ve jour d'octobre 1578 » ; 37 « Noms des personnes choisies tant de la part du roy [HENRI III] que du roy de Navarre, pour restablir ce qui a esté innové à l'execution de l'edict de paciffication » ; 38 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Thonnins, le IXe jour d'octobre 1578 » ; 39 « Lettre missive [de CATHERINE DE MEDICIS] envoyée à tous les baillyz et seneschaulx... Escript à La Reolle, le VIIe jour d'octobre 1578 » ; 40 « Instruction [de CATHERINE DE MEDICIS] envoyée à chacun des Srs cy devant nommez, pour aller faire executer l'edit [de pacification]... Faict à Ste Bazille, le VIIIe jour d'octobre 1578 » ; 41 « Lettre missive [de CATHERINE DE MEDICIS] accompagnant ladicte instruction... Escript à Agen, le XIIIe octobre 1578 » ; 42 « Commission baillée [par CATHERINE DE MEDICIS] au Sr de Fontenilles, pour aller à Lectoure pour en veoir sortir la garnison... Faict à Agen, le XIIIe jour d'octobre 1578 » ; 43 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III, écrite « à Agen, le samedy XIe jour d'octobre 1578 », et suivie de trois post-scriptum. ù Lire dans l'ordre suivant : Fol. 55 à 59, 61, 64 ; 44 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « A Agen, le XVe jour d'octobre 1578 » ; 45 « Recueilz des propos tenuz par la royne, mere du roy [Catherine de Médicis] à la noblesse de Guyenne, au mois d'octobre 1578, en la salle de l'evesché d'Agen » ; 46 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Tholouze, le XXe jour de octobre 1578 » ; 47 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Tholouze, le mardy XXIe jour de octobre 1578 » ; 48 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Tholouze, le vendredi XXIIIIe jour d'octobre 1578 » ; 49 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Tholouze, le XXVe jour d'octobre 1578 » ; 50 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Tholouze, le XXIXe jour d'octobre 1578 » ; 51 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Tholouze, le XXIXe jour d'octobre 1578 » ; 52 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Tholouze, le vendredy dernier jour d'octobre 1578 » ; 53 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Tholouze, le premier jour de novembre 1578 » ; 54 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Tholouze, le mercredi Ve novembre 1578 » ; 55 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à l'Isle en Jourdain, le VIe novembre 1578 » ; 56 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript en l'Isle en Jourdan, le VIIe novembre 1578 » ; 57 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à l'Isle en Jourdain, le VIIIe novembre 1578 » ; 58 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à l'Isle en Jourdain, le XIe jour de novembre 1578 » ; 59 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à l'Isle en Jourdain, le XIIIe novembre 1578 » ; 60 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à l'Isle en Jourdain, le samedy XVe novembre 1578 » ; 61 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à l'Isle en Jourdain, le XVIIe jour de novembre 1578 » ; 62 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à l'Isle en Jourdain, le XVIIIe novembre 1578 » ; 63 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Aux, le samedy XXIIe novembre 1578 » ; 64 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Auch, le lundi XXVe novembre 1578 » ; 65 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Auch, le XXVIIIe novembre 1578 » ; 66 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Gigun, le penultiesme novembre 1578 » ; 67 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS « à monsieur le duc de Montpensier [François de Bourbon]... Escript à Auch, le IIIe decembre 1578 » ; 68 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS « à ceulx de Lauzerte... Escript à Aux, le III decembre 1578 » ; 69 « Acte public accordé entre la royne, mere du roy [Catherine de Médicis], et le roy de Navarre... Faict à Auch, le IIIIe jour de decembre 1578 » ; 70 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Aux, le IIIe decembre 1578 ». Avec deux post-scriptum des 5 et 6 décembre ; 71 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Aux, le VIIIe decembre 1578 » ; 72 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Auch, le IXe decembre 1578 ». Avec post-scriptum « de Condom, le XIe decembre » ; 73 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Condom, le XIIe jour de decembre 1578 » ; 74 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Condom, le XIIe jour de decembre 1578 ». Avec postscriptum du 13 décembre ; 75 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Nerac, le XVIme jour de decembre 1578 » ; 76 « Promesse faicte par la royne, mere du roy [CATHERINE DE MEDICIS] au roy de Navarre [Henri de Bourbon]... A Nérac, le XVIme jour de decembre 1578 » ; 77 « Promesse de la royne, mere du roy », CATHERINE DE MEDICIS, au Sr de Duras, pour les catholiques de La Réolle. « Faict au Port Ste Marye, le XXIIIe decembre 1578 » ; 78 « Memoire et articles » sur la rentrée des catholiques dans La Réolle ; 79 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marie, ce XXIIIIe jour de decembre 1578 ». Avec trois post-scriptum, dont deux sont à la date du 26 décembre ; 80 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le XXIIe decembre 1578 » ; 81 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le XXIXe decembre 1578 » ; 82 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le dernier jour de l'an 1578 » ; 83 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le IIIIe jour de janvier 1579 » ; 84 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le jour et feste des Roys » ; 85 « Promesse du roy de Navarre... HENRY [DE BOURBON]... à la royne, mere du roy... de faire remettre Florence... Au Port Ste Marye, le cinquiesme jour de janvier 1579 » ; 86 « Descharge du capitaine Favas pour le gouvernement des villes et chasteau de La Reolle... Escript au Port Ste Marye, le Ve janvier 1579 » ; 87 « Autre Descharge pour ledict Favas,... Faict au Port Ste Marye, le Ve janvier 1579 » ; 88 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le VIIIe jour de janvier 1579 ». Avec post-scriptum du 10 janvier ; 89 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le Xe jour de janvier 1579 » ; 90 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le XIIIe janvier 1579 » ; 91 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le XIIIIe jour de janvier 1579 ». Avec post-scriptum du 15 janvier ; 92 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le XVIe janvier 1579 » ; 93 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le XIXe janvier 1579 » ; 94 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le mercredy XXIe janvier 1579 ». Avec deux post-scriptum des 22 et 24 janvier ; 95 « Reiglement [DE CATHERINE DE MEDICIS] touchant la ville de Condom... Faict au Port Ste Marye, le XXe jour de janvier 1579 » ; 96 « Memoire particulier baillé par ladicte dame royne, mere du roy, au... Sr [Joachim, baron] de Dintheville,... Faict au Port Sainte Marye, le XXIIe jour de janvier 1579 » ; 97 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le XXVIe janvier 1579 » ; 98 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le XXVIIIe janvier 1579 » ; 99 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marye, le dernier jour de janvier 1579 » ; 100 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript au Port Ste Marie, le jour et feste de Chandeleur, IIe jour de febvrier 1579 » ; 101 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Nerac, le mercredy IIIIe jour de febvrier 1579 » ; 102 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Nerac, le vendredi VIe jour de febvrier 1579 » ; 103 Mémoire présenté par les chefs de la réforme à Henri III sur les moyens d'assurer le rétablissement de la paix, avec des notes de CATHERINE DE MEDICIS, en réponse. « Faict à Nerac, le vendredy VIe jour de febvrier 1579 » ; 104 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Nerac, le dimanche VIIIe jour de febvrier 1579 ». Avec post-scriptum du 9 février ; 105 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Nerac, le jeudy XIIe febvrier 1579 » ; 106 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Nerac, le vendredi XIIIe febvrier 1579 ». Avec deux post-scriptum, dont un est daté du 14 février ; 107 Analyse de deux lettres adressées par CATHERINE DE MEDICIS à Henri III, « le XVIe jour de ce present mois de febvrier 1579 » ; 108 Lettre de CATHERINE DE MEDICIS à Henri III. « Escript à Nerac, le mardy XVIIe jour de febvrier 1579 ». Avec cinq post-scriptum, dont un est daté du 18 février

« Registre de monsieur Pinart, secretaire d'Estat, de diverses despesches, instructions et negotiations faites par commendement du roy Henry 3me et de la roine Catherine de Medicis, sa mere ».

Contient : 1 Lettre « de la royne, mere du roy [CATHERINE DE MEDICIS], à la royne [Élisabeth] d'Angleterre... Escript à Paris, le XXVIIe jour de decembre 1579 » ; 2 Lettre « du roy [HENRI III] à ladicte dame royne d'Angleterre » ; 3 Lettre « du roy » à Michel de Castelnau, Sr « de Mauvissiere [ambassadeur en Angleterre]... Escript à Paris, le XXVIIe decembre 1579 » ; 4 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... A Paris, le XXVIIe jour de decembre 1579 » ; 5 Lettre « du roy à la royne d'Angleterre... Escript à Paris, le XXVIIIe jour de decembre 1579 » ; 6 Lettre « de la royne, mere du roy, à la dicte dame royne d'Angleterre... A Paris, le XXVIIIe jour de decembre 1579 » ; 7 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A Paris, le XIIe janvier 1580 » ; 8 Lettre « de la royne mere » à « monseigneur de Mauvissiere,... A Paris, le XIIe jour de janvier 1580 » ; 9 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le Ve jour de febvrier 1580 » ; 10 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le VIIIe jour de febvrier 1580 » ; 11 Lettre de la « royne mere » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le VIIIe jour de febvrier 1580 » ; 12 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Es cript à Paris, le VIIIe febvrier 1580 » ; 13 Lettre « de la royne mere » à « monseigneur de Mauvis siere,... Escript à Paris, le VIIIe jour de febvrier 1580 » ; 14 « Lettre escripte de la propre main de la royne mere du roy, à la royne d'Angleterre... De Paris, le VIII de febvrier 1580 » ; 15 Lettre « du roy à la royne d'Angleterre... Du IX febvrier 1580 » ; 16 Lettre « de la royne, mere du roy, à la royne d'Angleterre... Du IXe febvrier 1580 » ; 17 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le dernier jour de febvrier 1580 » ; 18 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le dernier jour de febvrier 1580 » ; 19 Lettre « de la royne mere » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le dernier jour de febvrier 1580 » ; 20 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le jour et feste de Pentecoste, XXIIe jour de may 1580 » ; 21 Lettre « de la royne mere » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXIe jour de may 1580 » ; 22 Lettre « de la royne mere » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XVe jour de juin 1580 » ; 23 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A Paris, le XVe jour de juin 1580 » ; 24 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Maur des Fossez, le premier jour de juillet 1580 » ; suivie de trois post-scriptum « audit St Mor, le IIe juillet 1580 » ; 25 Lettre « de la royne mere » à « monseigneur de Mauvissiere,... A St Maur des Fossez, le premier jour de juillet 1580 » ; 26 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A St Maur des Fossez, le Xe jour de juillet 1580 » ; 27 Lettre « de la royne mere » à « monseigneur de Mauvissiere,... A St Maur, le Xe jour de juillet 1580 » ; 28 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Maur des Fossez, le XXIIIIe jour de juillet 1580 » ; 29 Lettre « de la royne, mere du roy, audict Sr de Mauvissiere,... A St Maur des Fossez, le XXIIIIe jour de juillet 1580 » ; 30 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Maur des Fossez, le penultime jour de juillet 1580 » ; 31 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... A St Maur des Fossez, le IIe jour d'aoust 1580 » ; 32 Lettre « de la propre main de la royne, mere du roy, à la royne d'Angleterre... De St Maur des Fossez, le IIe jour d'aoust 1580 » ; 33 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Maur des Fossez, le XXIIIe jour d'aoust 1580 » ; 34 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... A St Maur des Fossez, le XXIIIe jour de aoust 1580 » ; 35 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le XXIe jour de septembre 1580 » ; 36 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A Fontainebleau, le premier d'octobre 1580 » ; 37 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le premier our d'octobre 1580 » ; 38 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A Fontainebleau, le IIIIe jour d'octobre 1580 » ; 39 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Olinville, le XXVe jour d'octobre 1580 » ; 40 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Olinville, le XIIIIe jour de novembre 1580 » ; 41 Lettre « de la royne, mere du roy, audit Sr de Mauvissiere,... Escript audit Olinville, ledit jour XIIIIe novembre 1580 » ; 42 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A Bloys, le VIIIe jour de decembre 1580 » ; 43 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Bloys, le VIIIe jour de decembre 1580 » ; 44 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A Blois, le XIe jour de decembre 1580 » ; 45 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A Bloys, le dernier jour de decembre 1580 » ; 46 « Pouvoir du roy à Mrs les commissaires y desnommez pour aller en Angleterre traicter des moiens du mariaige d'entre monseigneur son frere, et la royne dudict païs... A Bloys... mil cinq cens quatre vingtz » ; 47 « Aultre Pouvoir ausdits Srs commissaires pour traicter de la ligue et confederation d'entre les royaumes de France et d'Angleterre, si tant est que ledit mariaige ne puisse avoir lieu... A Bloys... mil cinq cens quatre vingtz » ; 48 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A Bloys, le lundy XIIe jour de decembre 1580 » ; 49 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laye, le XXe jour de janvier 1581 » ; 50 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Chenonceau, le XXIIIe jour de janvier 1581 » ; 51 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... A Bloys, le XVe jour de febvrier 1581 » ; 52 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laye, le XVIIIe jour de febvrier 1581 » ; 53 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Du XII juillet, à St Maur des Fossez, 1581 » ; 54 « Resolution de Monseigneur, frere du roy, ayant ouy le rapport de ce qui s'est negocié en Angleterre par les commissaires que Leurs Majestez et Son Altesse y avoient envoyez... Des VI et VIIes juillet 1581, à Mante » ; 55 Lettre « du roy à Mr le grand tresorier d'Angleterre... Escript à St Maur des Fossez, le XIIe jour de juillet 1581 » ; 56 Lettre « du roy à Mr le comte de Lestre [Leicester]... Escript à St Maur des Fossez, le XIIe jour de juillet 1581 » ; 57 Lettre « du roy à Mr le comte de Bethfort et à plusieurs autres seigneurs angloix... Escript à St Maur des Fossez, le XIIe juillet 1581 » ; 58 Lettre « de la royne, mere du roy, à Mr le comte de Lestre,... A St Maur, le XIIe juillet 1581 » ; 59 Lettre « de la royne, mere du roy, à plusieurs autres seigneurs angloix... Dudit jour » ; 60 Lettre « de la royne, mere du roy, ausdits plusieurs autres seigneurs angloix... Dudit jour XIIe juillet 1581 » ; 61 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A St Maur des Fossez, le XIIIIe jour de juillet 1581 » ; 62 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Maur des Fossez, le XXIe juillet 1581 » ; 63 Lettre « de la royne, mere du roy, au Sr Dom Anthoine [ex-roi de Portugal]... A St Maur, le XXIe jour de juillet 1581 » ; 64 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Maur des Fossez, le premier jour d'aoust 1581 » ; 65 Lettre « de la royne, mere du roy », à monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Maur des Fossez, le premier jour d'aoust 1581 » ; 66 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXVe jour d'aoust 1581 » ; 67 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXVe jour d'aoust 1581 » ; 68 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXVe jour d'aoust 1581 » ; 69 « Pouvoir donné par le roy à ses commissaires y desnommez pour traicter avec aulcuns commissaires et ambassadeurs de la royne d'Angleterre... Donné à Paris, le XXIIIe jour d'aoust... mil cinq cinq cens quatre vingtz ung » ; 70 Lettre de « PINART à monseigneur de Mauvissiere,... De Paris, le XXXe jour d'aoust 1581 » ; 71 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XIe jour de septembre 1581 » ; 72 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XI septembre 1581 » ; 73 Lettre « du roy à la royne d'Escosse » ; 74 Lettre « de la royne, mere du roy, à ladicte dame royne d'Escosse » ; 75 Lettre « du roy à la royne d'Angleterre... Escript à Paris, le XIIIe jour de septembre 1581 » ; 76 Lettre « de la royne, mere du roy, à la roy d'Angleterre... Escript à Paris, le XIIIe jour de septembre 1581 » ; 77 Lettre « de la royne à la royne d'Angleterre... Escript à Paris, le XIIIe jour de septembre 1581 » ; 78 Lettre « de la royne, mere du roy, à ladicte dame royne d'Angleterre » ; 79 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le dernier octobre 1581 » ; 80 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... A Paris, le XXXIe jour d'octobre 1581 » ; 81 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXXIe jour d'octobre 1581 » ; 82 Lettre « du roy » à « monseigneur de Ma[u]vissiere,... De Paris, le XIIIIe jour de novembre 1581 » ; 83 Lettre « de la royne, mere du roy... Dudit jour XIIIIe novembre 1581 » ; 84 « Memoire et instruction à moy Pinart,... Faict à Paris, le XIIIIe jour de novembre 1581 » ; 85 « Aultre Memoire et instruction à moy Pinart,... Faict à Paris, le XIIIIe jour de novembre 1581 » ; 86 « Lettre patente du roy pour asseurance à la royne d'Angleterre, le mariaige se faisant d'elle et de Monseigneur, frere de Sa Majesté... A Paris, le XIIIIe jour de novembre, l'an de grace mil V.C. IIII.XX. et ung » ; 87 « Project d'aulcuns principaux articles que le roy entend estre inserez au traicté de ligue deffensive et offensive... entre Sa Majesté [Henri III] et la royne d'Angleterre, et monseigneur le duc d'Anjou, frere de Sadicte Majesté » ; 88 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXe jour de febvrier 1582 » ; 89 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXe jour de febvrier 1582 » ; 90 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le VIe jour de mars 1582 » ; 91 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le VIe jour de mars 1582 » ; 92 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XIXe jour de mars 1582 » ; 93 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXVIe jour de mars 1582 » ; 94 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXIIIe jour d'avril 1582 » ; 95 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le IIe jour de may 1582 ». A la suite un post-scriptum du « VIIe may 1582 » ; 96 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le IIe jour de may 1582 ». A la suite un post-scriptum du « VIIe jour de may 1582 » ; 97 Lettre « du roy au Sr Hieronimo de Gondy, ayant la charge de la conduicte des ambassadeurs... Escript à Fontainebleau, le XVIe jour de may 1582 » ; 98 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le XVIe jour de may 1582 » ; 99 Lettre « de la royne, mere du roy », à « mon de Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le XVIe jour de may 1582 ». A la suite : « Ce que la royne, mere du ro a escript de sa main au bas de la susdicte lettre » ; 100 Lettre « du roy » à « monseigneur de Believre,... E cript à Fontainebleau, le XVIe jour de may 1582 » ; 101 Lettre « de la royne, mere du roy », à « mon de Believre,... Escript à Fontainebleau, le XVIe jour d may 1582 ». A la suite : « Ce que ladicte dame royne escript de sa main au bas de ladicte lectre » ; 102 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le XXVIIe jour de may 1582 » ; 103 Lettre « de la royne, mere du roy », à « mons de Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le XXVIIe ma 1582 » ; 104 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur d Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le IIe jour d juillet 1582 » ; 105 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,.. Escript à Fontainebleau, le VIe jour de juillet 1582 » ; 106 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur d Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le VIe jour d juillet 1582 » ; 107 « Double du memoire mentionné en la susdict depesche, que Monseigneur a prié M. de Believre de pre senter au roy de sa part » ; 108 Lettre « du roy... HENRI [III]... à monseigneu son frere », le duc d'Anjou ; 109 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Es cript à Fontainebleau, le XXVe jour de juillet 1582 » ; 110 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,.. Escript à Fontainebleau, le VIe jour d'aoust 1582 » ; 111 « Ce qui a esté envoié par escript à Mr de Mau vissiere au lieu de memoire mentionné en la susdicte depesche » ; 112 Lettre « de la royne, mere du roy », à « mons de Mauvissiere,... Escript à Fontainebleau, le VIe jour d'aoust 1582 » ; 113 « Lectre patente du roy, par laquelle Sa Majesté declare qu'elle ne veult ny n'entend aulcunement que par l'armée navale françoise qui est nagueres partye de France pour aller aux ysles occidentales, il soit faict aulcun tort quelconque aux roys et princes voisins de Sadicte Majesté et mesmes à la royne d'Angleterre » ; 114 Lettre « de la royne, mere du roy... à monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Maur des Fossez, le Ve jour de septembre 1582 » ; 115 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Bourbon Lancys, le VIIIe jour de septembre 1582 » ; 116 « Lectre patente du roy suivant le... article du traicté de mariaige faict entre monsegneur son frere et la royne d'Angleterre... Donné à Bourbon Lanssis, le VIIIe jour de septembre... M.V.C.IIII.XX.II » ; 117 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Bourbon Lancys, le VIIIe jour de septembre 1582 » ; 118 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Maur des Fossez, le XVIIIe jour de septembre 1582 » ; 119 Lettre du roi « Henry » III à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXIXe jour d'octobre 1582 » ; 120 Double du n° 116, avec une note, en marge, ainsi conçue : « Ce sont les motz que la royne d'Angleterre desire estre adjouxtez à ceste lectre patente » ; 121 Lettre de « Henry » III à Nicolas d'Angennes, Sr « de Remboillet,... Escript à Paris, le XVIe jour de novembre 1582 » ; 122 Lettre du roi à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XVIIe jour de novembre 1582 » ; 123 Lettre du roi à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XVIIe jour de novembre 1582 » ; 124 Lettre du roi à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris... novembre 1582 » ; 125 Lettre du roi à la reine d'Angleterre. « Escript à Paris... novembre 1582 » ; 126-127 Deux lettres du roi à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris... novembre 1582 » ; 128 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXVIIIe jour de decembre 1582 » ; 129 « Double du petit memoire mentionné en la susdicte despesche » ; 130 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXVIIIe jour de decembre 1582 »

Experiencias de Educación Vial en Asturias : premiadas por la D.G.T. en el Concurso Nacional de 2007.

'Un viaje a la fantasía' del CP de Lada y el proyecto 'Puntos grises' del IES de Candás merecieron dos primeros premios, al tiempo que 'Trompita y la Educación Vial' del CP Begoña de Gijón y la experiencia 'Una calle para todos' del CP El Parque de Blimea, se hicieron acreedores a dos de los segundos premios otorgados

L'esclavitud més antiga. 'La esclavitud más antigua'.

Resumen tomado de la propia publicación

Sentido de coherencia, afrontamiento y sobrecarga en cuidadores familiares de ancianos con enfermedad crónica

La investigación tuvo como objetivo evaluar la relación entre sentido de coherencia, estrategias de afrontamiento y sobrecarga en cuidadores familiares de ancianos con demencia senil y otras enfermedades crónicas; el instrumento utilizado, previa autorización del autor, fue el cuestionario “Family Coping Study”, creado por Franz Baro (ver Gallagher & cols., 1994). La muestra estuvo compuesta por un total de 74 cuidadores familiares peruanos de ancianos con demencia (n = 44) y otras enfermedades crónicas (n = 30). Se realizó la confiabilidad de las escalas mediante la prueba de consistencia Alpha de Cronbach y el ítem-test, obteniéndose alta confiabilidad.Se determinó la media y desviación estándar de las variables estudiadas, así como el análisis de correlación de Pearson. El propósito central de esta investigación fue establecer si existe relación entre el sentido de coherencia del cuidador familiar y la sobrecarga y el afrontamiento de situaciones estresantes como es cuidar a un anciano con enfermedad crónica. Se encontró que las variables “sentido de coherencia” y “sobrecarga” guardan una relación altamente significativa en forma inversa (p < 0,01).

Análisis de la ayuda oficial al desarrollo. estudio de caso: programa conjunto de UNICEF y UNFPA sobre la mutilación genital femenina en Kenia (2008-2012)

El interés de este estudio de caso es analizar el Programa Conjunto de UNFPA y UNICEF sobre MGF/E en Kenia bajo la luz de los postulados poscolonialistas. Partiendo de la idea de que la MGF es una manifestación de las desigualdades de género, se argumenta que el PC reproduce la imagen de la mujer keniana como una víctima del poder masculino. A partir de esta imagen se deslegitima el orden cultural de los grupos que siguen esta tradición, afectando las lógicas de unidad y cohesión de la sociedad. El análisis de este tipo de dinámicas permite comprender mejor los procesos de intervención de las organizaciones internacionales sobre las estructuras sociales de actores frágiles del sistema internacional.

Análisis de las dificultades de enseñanza-aprendizaje de las Matemáticas en la EGB : evaluación del currículum según criterio docente.

Realizar un primer análisis de la realidad de la enseñanza de las Matemáticas en la EGB. Averiguar las dificultades que presentan los programas renovados de Matemáticas de EGB. La hipótesis nula sostiene que no existe orden de dificultad en la enseñanza de los contenidos matemáticos en la EGB cuando no se consideran los aprendizajes anteriores en dicha disciplina. 331 profesores divididos en 3 muestras: ciclo inicial con 113 sujetos, ciclo medio con 117 sujetos, ciclo superior con 101 sujetos, elegidos del conjunto de profesores de EGB de Catalunya, estratificado por comarcas y tipo de centro (colegio público, escuela graduada). Se expone el marco teórico referente a la didáctica de las matemáticas. Se plantea el problema. Se confeccionan los cuestionarios. Se describen las variables referidas a los encuestados (sexo, años de servicio, etc.) y referidas al contenido (lógica, conjuntos y relaciones, números y operaciones, geometría, medida, funciones, polinomios, proporcionalidad de magnitudes, estadística descriptiva). Se determina la muestra. Se analizan los resultados. Se ofrecen conclusiones y estudios de investigación derivados. Anuarios, memorias, revistas, prensa, BOE, bibliografía diversa, cuestionario ad hoc. Programa estadístico SPSS. T de Student. Chi cuadrado para establecer diferencias entre los objetivos y analizarlas. Estudios de investigación derivados: dificultad de aprendizaje de las Matemáticas según criterio discente en la EGB, aplicar la metodología según criterio docente y discente en el BUP, secuencia lógica del aprendizaje matemático para evitar lagunas y superposiciones instructivas (programación horizontal), adecuación del currículum de Matemáticas en el tercer ciclo de EGB de acuerdo a los posibles estudios de FP o BUP, el apoyo de los MAU en el aprendizaje de la Topología y Geometría, influencia en el rendimiento de las Matemáticas de variables intervinientes como edad, sexo, lengua, experiencia docente, y otros estudios.

Experiencia del IES Antonio Machado (Alcalá de Henares) en los Proyectos de Formación en Calidad.

El Instituto Antonio Machado de la Comunidad de Madrid pone en marcha el modelo de calidad EFQM (European Foundation for Quality Management). Todos los jefes de departamento y miembros del equipo directivo realizan cursos de formación. A continuación, se fijan objetivos como corregir la imagen del centro, captar alumnos y mejorar la satisfacción de todos los miembros de la comunidad educativa. Se elabora el mapa de procesos, se publica la carta de servicios y entre otros, se programan planes anuales de mantenimiento de instalaciones. El modelo EFQM implica un sistema de trabajo en equipo, un marco de entendimiento y de comunicación para alcanzar la mejora continua.