Practical synthesis of a functionalized 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

The synthesis of a functionalized 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid has been performed in 10 steps from the readily available dimedone. Only three purifications by flash chromatography are required through the whole sequence. The key step is the reaction between a dimedone derivative and a chlorotetrolic ester, that gives a tetrasubstituted benzene ring (through a Diels-Alder/retro- Diels-Alder process) bearing the substituents in the suitable positions for further functionalization. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Determination of degree of ionization of poly(allylamine hydrochloride) (PAH) and poly[1-[4-(3-carboxy‑4 hydroxyphenylazo)benzene sulfonamido]-1,2-ethanediyl, sodium salt] (PAZO) in layer-by-layer films using vacuum photoabsorption spectroscopy

Electrostatic and hydrophobic interactions govern most of the properties of supramolecular systems, which is the reason determining the degree of ionization of macromolecules has become crucial for many applications. In this paper, we show that highresolution ultraviolet spectroscopy (VUV) can be used to determine the degree of ionization and its effect on the electronic excitation energies of layer-by-layer (LbL) films of poly(allylamine hydrochloride) (PAH) and poly[1-[4-(3-carboxy-4 hydroxyphenylazo)- benzene sulfonamido]-1,2-ethanediyl, sodium salt] (PAZO). A full assignment of the VUV peaks of these polyelectrolytes in solution and in cast or LbL films could be made, with their pH dependence allowing us to determine the p'K IND. a' using the Henderson-Hasselbach equation. The p'K IND. a' for PAZO increased from ca. 6 in solution to ca. 7.3 in LbL films owing to the charge transfer from PAH. Significantly, even using solutions at a fixed pH for PAH, the amount adsorbed on the LbL films still varied with the pH of the PAZO solutions due to these molecular-level interactions. Therefore, the procedure based on a comparison of VUV spectra from solutions and films obtained under distinct conditions is useful to determine the degree of dissociation of macromolecules, in addition to permitting interrogation of interface effects in multilayer films.

Sintesi di 4-bromo-pirazoli quali precursori di sistemi eterociclici condensati. Sintesi della 3a,4,5,6,7,7a-esaidro-N-metil-1H-1,4,6-(epietano-1,1,2-triil)indeno-4,8-dicarbossimmide e di composti relazionati tramite reazione Diels-Alder intramolecolare.

Il progetto di tesi specialistica svolto durante questo anno accademico si è suddiviso in due parti: un primo periodo, da settembre 2010 a gennaio 2011, presso il dipartimento di Chimica Organica “A. Mangini” della Facoltà di Chimica Industriale dell’Università di Bologna e un secondo periodo in Spagna, da marzo ad agosto 2011, presso la Unitat de Química Farmacèutica de la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona. Nel primo periodo a Bologna mi sono occupato della sintesi di 4-bromo-pirazoli da utilizzare come precursori di composti eterociclici condensati. Inizialmente è stato sintetizzato un pirazolo 1,3,5-trisostituito tramite cicloaddizione 1,3-dipolare tra un acetilene e una nitril immina generata in situ da un idrazonoil cloruro. Il pirazolo è stato poi bromurato facendo uno screening di diversi agenti bromuranti e condizioni di reazione per ottenere la migliore resa e chemoselettività. Infine è stata studiata la ciclizzazione intramolecolare del prodotto bromurato tramite reazione di cross-coupling catalizzata da metalli di transizione. Nel secondo periodo a Barcellona mi sono occupato della sintesi di dicarbossimmidi tricicliche con struttura a gabbia con il fine di creare alcheni altamente piramidalizzati e di studiarne la dimerizzazione ad un derivato del dodecaedrano. La strategia sintetica è stata impostata utilizzando come reagente di partenza una semplice succinimmide per giungere, dopo numerosi passaggi, al precursore del prodotto triciclico, del quale è stata studiata la ciclizzazione tramite reazione Diels-Alder intramolecolare.

Synthese, n.c.a. 18F-Markierung und Evaluierung von Antagonisten der Strychnin-unempfindlichen-Glycinbindungsstelle auf Basis der 4-Amino-5,7-Dichlor-1,2,3,4-Tetrahydro-Chinolin-2-Carbonsäure

ZUSAMMENFASSUNGDer glutamaterge N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor (NMDA) ist ein wichtiger ionotroper Rezeptor, der die exzitatorische synaptische Transmission im zentralen Nervensystem von Säugetieren vermittelt. Der NMDA-Rezeptor nimmt unter den Glutamatrezeptoren dabei eine Sonderstellung ein, da er mit einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Morbus Parkinson, dem Morbus Huntington, dem Morbus Alzheimer, der Schizophrenie und der Epilepsie in Zusammenhang gebracht wird. Daher besteht ein großes Interesse an der Entwicklung geeigneter 18F-markierter NMDA-Rezeptorliganden zur nicht-invasiven Visualisierung des NMDA-Rezeptorkomplexes mittels der Positronenemissionstomographie.Die 19F-Analoga ADTC1, tADTC1 und tADTC3 - 5 und das nicht-fluorierte 12C-Analogon tADTC2 wurden synthetisiert und ihre in-vitro Affinität und Lipophilie bestimmt. Mit Ausnahme von ADTC1 und tADTC5 die mikromolare Affinitäten besitzen, haben die Liganden in [H-3]MDL-105,519 Rezeptorbindungsassays niedrige nanomolare Affinitäten für die Glycinbindungsstelle. Die Lipophilie der Verbindungen wurde mit drei verschiedenen Verfahren untersucht und ergab logD7,4-Werte von ungefähr 1 für cADTC1 und tADTC1 – 4, während tADTC5 mit einem logD7,4 von –1,15 eine sehr niedrige Lipophilie aufwies. Die Radiosynthesen der 18F-Liganden wurden hinsichtlich der Umsetzung der Markierungsvorläufer mit 2-[F-18]Fluorethyltosylat oder [F-18]Fluorid untersucht und optimiert. Die höchsten radiochemischen Ausbeuten von ungefähr 90% wurden, unter Verwendung von NaOH als Hilfsbase, bei der 18F-Fluorethylierung von t[F-18]ADTC4 und t[F-18]ADTC5 mit 2-[F-18]Fluorethyltosylat erzielt.

Algebraische Zyklen auf abelschen Varietäten der Dimension 4 mit Polarisierung von Typ (1,2,2,2)

Diese Arbeit besch"aftigt sich mit algebraischen Zyklen auf komplexen abelschen Variet"aten der Dimension 4. Ziel der Arbeit ist ein nicht-triviales Element in $Griff^{3,2}(A^4)$ zu konstruieren. Hier bezeichnet $A^4$ die emph{generische} abelsche Variet"at der Dimension 4 mit Polarisierung von Typ $(1,2,2,2)$. Die ersten drei Kapitel sind eine Wiederholung von elementaren Definitionen und Begriffen und daher eine Festlegung der Notation. In diesen erinnern wir an elementare Eigenschaften der von Saito definierten Filtrierungen $F_S$ und $Z$ auf den Chowgruppen (vgl. cite{Sa0} und cite{Sa}). Wir wiederholen auch eine Beziehung zwischen der $F_S$-Filtrierung und der Zerlegung von Beauville der Chowgruppen (vgl. cite{Be2} und cite{DeMu}), welche aus cite{Mu} stammt. Die wichtigsten Begriffe in diesem Teil sind die emph{h"ohere Griffiths' Gruppen} und die emph{infinitesimalen Invarianten h"oherer Ordnung}. Dann besch"aftigen wir uns mit emph{verallgemeinerten Prym-Variet"aten} bez"uglich $(2:1)$ "Uberlagerungen von Kurven. Wir geben ihre Konstruktion und wichtige geometrische Eigenschaften und berechnen den Typ ihrer Polarisierung. Kapitel ref{p-moduli} enth"alt ein Resultat aus cite{BCV} "uber die Dominanz der Abbildung $p(3,2):mathcal R(3,2)longrightarrow mathcal A_4(1,2,2,2)$. Dieses Resultat ist von Relevanz f"ur uns, weil es besagt, dass die generische abelsche Variet"at der Dimension 4 mit Polarisierung von Typ $(1,2,2,2)$ eine verallgemeinerte Prym-Variet"at bez"uglich eine $(2:1)$ "Uberlagerung einer Kurve vom Geschlecht $7$ "uber eine Kurve vom Geschlecht $3$ ist. Der zweite Teil der Dissertation ist die eigentliche Arbeit und ist auf folgende Weise strukturiert: Kapitel ref{Deg} enth"alt die Konstruktion der Degeneration von $A^4$. Das bedeutet, dass wir in diesem Kapitel eine Familie $Xlongrightarrow S$ von verallgemeinerten Prym-Variet"aten konstruieren, sodass die klassifizierende Abbildung $Slongrightarrow mathcal A_4(1,2,2,2)$ dominant ist. Desweiteren wird ein relativer Zykel $Y/S$ auf $X/S$ konstruiert zusammen mit einer Untervariet"at $Tsubset S$, sodass wir eine explizite Beschreibung der Einbettung $Yvert _Thookrightarrow Xvert _T$ angeben k"onnen. Das letzte und wichtigste Kapitel enth"ahlt Folgendes: Wir beweisen dass, die emph{ infinitesimale Invariante zweiter Ordnung} $delta _2(alpha)$ von $alpha$ nicht trivial ist. Hier bezeichnet $alpha$ die Komponente von $Y$ in $Ch^3_{(2)}(X/S)$ unter der Beauville-Zerlegung. Damit und mit Hilfe der Ergebnissen aus Kapitel ref{Cohm} k"onnen wir zeigen, dass [ 0neq [alpha ] in Griff ^{3,2}(X/S) . ] Wir k"onnen diese Aussage verfeinern und zeigen (vgl. Theorem ref{a4}) begin{theorem}label{maintheorem} F"ur $sin S$ generisch gilt [ 0neq [alpha _s ]in Griff ^{3,2}(A^4) , ] wobei $A^4$ die generische abelsche Variet"at der Dimension $4$ mit Polarisierung vom Typ $(1,2,2,2)$ ist. end{theorem}

Neuronal precursor cell-expressed developmentally down-regulated 4-1 (NEDD4-1) controls the sorting of newly synthesized Ca(V)1.2 calcium channels

Neuronal precursor cell-expressed developmentally down-regulated 4 (Nedd4) proteins are ubiquitin ligases, which attach ubiquitin moieties to their target proteins, a post-translational modification that is most commonly associated with protein degradation. Nedd4 ubiquitin ligases have been shown to down-regulate both potassium and sodium channels. In this study, we investigated whether Nedd4 ubiquitin ligases also regulate Ca(v) calcium channels. We expressed three Nedd4 family members, Nedd4-1, Nedd4-2, and WWP2, together with Ca(v)1.2 channels in tsA-201 cells. We found that Nedd4-1 dramatically decreased Ca(v) whole-cell currents, whereas Nedd4-2 and WWP2 failed to regulate the current. Surface biotinylation assays revealed that Nedd4-1 decreased the number of channels inserted at the plasma membrane. Western blots also showed a concomitant decrease in the total expression of the channels. Surprisingly, however, neither the Ca(v) pore-forming α1 subunit nor the associated Ca(v)β and Ca(v)α(2)δ subunits were ubiquitylated by Nedd4-1. The proteasome inhibitor MG132 prevented the degradation of Ca(v) channels, whereas monodansylcadaverine and chloroquine partially antagonized the Nedd4-1-induced regulation of Ca(v) currents. Remarkably, the effect of Nedd4-1 was fully prevented by brefeldin A. These data suggest that Nedd4-1 promotes the sorting of newly synthesized Ca(v) channels for degradation by both the proteasome and the lysosome. Most importantly, Nedd4-1-induced regulation required the co-expression of Ca(v)β subunits, known to antagonize the retention of the channels in the endoplasmic reticulum. Altogether, our results suggest that Nedd4-1 interferes with the chaperon role of Ca(v)β at the endoplasmic reticulum/Golgi level to prevent the delivery of Ca(v) channels at the plasma membrane.

Highly Efficient Non-palladium Catalyzed Controlled Synthesis and X-ray Analysis of Functionalized 1,2-Diaryl-, 1,2,3-Triaryl- and 1,2,3,4-Tetraarylbenzene

A general, two-step highly efficient synthesis of 1,2-diaryl-, 1,2,3-triaryl- and 1,2,3,4-tetraarylbenzenes from simple stitching of alpha-oxo-ketene-S,S-acetals and active methylene compounds via a ‘lactone intermediate’ is described. This procedure offers easy access to highly functionalized arylated-benzenes containing sterically demanding groups in good to excellent yields. The novelty of the procedure lies in the fabrication of aromatic compounds with desired conformational flexibility along the molecular axis in a transition metal-free environment through easily accessible precursors. The crystal analysis of these arylated-benzene scaffolds showed that the peripheral aryl rings are arranged in propeller-like fashion with respect to the central benzene rings. Examination of the crystal packing in the structure of a 1,2,3,4-tetraarylbenzene 12c revealed a “N…pi interaction” between molecules related by a two-fold screw axis running in a direction. It is interesting that the repeat of the array of N…pi interaction around the axis of the 1,2,3,4-tetraarylbenzene 12c enforces the molecules in a helical pattern.

Expeditious synthesis of 5,6,7 ,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a ] pyrimidin-2-ones and 3,4,6,7 ,8,9-hexahydro-pyrimido[,2-a ] pyrimidin-2-ones

A convenient synthesis of new 5,6,7 ,8-tetrahydro-imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-2-ones and 3,4,6,7 ,8,9-hexahydro-pyrimido[1 ,2a]pyrimidin-2- ones from the Baylis-Hillman adducts of acrylonitrile and their derivatives is described. A common strategy employed to achieve the syntheses of title compounds involved generation of diamines from different Baylis-Hillman derivatives followed by treatment with cyanogen bromide at reflux temperature to trigger a double intramolecular cyclization.

A Facile synthesis of 3-Methylene-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4] di-azepin-2-ones and 3-arylemethylene-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylamines

A simple and convenient synthesis of 3-methylene-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ones was accomplished by the SN2 nucleophilic substitution of the acetates of Baylis-Hillman adducts of acrylate with 1,2-phenylenediamines followed by base-mediated intramolecular cyclization. On the other hand similar substrates derived from the Baylis-Hillman adducts of acrylonitrile via Pinner’s reaction leads to 3-arylmethylene-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylamines in good yields..