An Ethic of Connectedness: Book Review of The Connected Self: The Ethics and Governance of the Genetic Individual

Compte-rendu / Review

Phénomène de biohype dans des articles scientifiques rapportant des résultats issus de recherches cliniques en nutrigénétique/nutrigénomique : caractérisation et perception des chercheurs

Le développement de la nutrigénétique/nutrigénomique (NGx) a suscité de nombreuses attentes puisque les retombées qui lui sont associées s’avèrent potentiellement bénéfiques autant pour les individus en santé que pour les individus malades. De grandes attentes avaient également été associées au Projet de décryptage du Génome Humain (PGH). Aujourd’hui, seules quelques attentes de celles envisagées se sont concrétisées. Le PGH a donc évolué dans un contexte marqué par du biohype, soit la promotion d’attentes exagérées, voir irréalistes. Étant donné l’importance des attentes associées avec le développement de la NGx et des limites méthodologiques auxquelles fait encore face la recherche clinique conduite dans ce domaine, l’objectif principal de cette thèse est de déterminer si les publications scientifiques rapportant des résultats de recherches cliniques effectuées en NGx contribuent à l’émergence d’un phénomène de biohype. Plus spécifiquement, il s’agira également de documenter la perception des chercheurs oeuvrant dans le domaine de la NGx du phénomène de biohype, d’identifier certains facteurs qui pourraient expliquer son émergence dans la littérature scientifique propre à ce domaine et de proposer des pistes d’actions pour limiter les risques associés à ce phénomène. Nous avons tout d’abord procédé à une analyse documentaire d’articles scientifiques rapportant des résultats issus de recherches cliniques en NGx. Celle-ci nous a révélé que plusieurs bénéfices étaient promus dans cette littérature alors même que les limites méthodologiques n’étaient pas d’emblée présentées et discutées. Cette observation nous portait à croire que ces bénéfices étant potentiellement prématurés. Nous avons ensuite voulu valider notre constat auprès des chercheurs œuvrant principalement dans le domaine de la NGx. Cette enquête nous a permis de constater que les chercheurs étaient généralement en accord avec les bénéfices que nous avons recensés dans les articles scientifiques. Toutefois, ils n’envisageaient pas leur concrétisation à moyen terme. Par ailleurs, cette enquête nous a également révélé que les limitations méthodologiques actuellement rencontrées dans la conduite de recherches cliniques soulevaient des doutes quant à la faisabilité des bénéfices promut dans les articles scientifiques. Ces données viennent confirmer notre observation à savoir qu’un phénomène de biohype serait réellement en émergence dans les articles scientifiques rapportant des résultats de recherches cliniques en NGx. Outre des informations concernant les publics ciblés par les chercheurs et les éléments que doivent contenir un article scientifique, cette enquête nous a également aidés à mieux comprendre les avantages associés à la promotion de bénéfices. Selon la majorité des chercheurs interrogés, la promotion de bénéfices dans un article scientifique augmenterait les chances d’un manuscrit d’être publié et favoriserait la continuité du financement du domaine de recherche. Cette activité étant caractérisée par un environnement compétitif, la promotion de bénéfices semble être une avenue à envisager pour se démarquer. Quoique la promotion de bénéfices prématurés ou exagérés ne soit pas considérée comme de l’inconduite scientifique, elle peut causer entre autres un affaiblissement du sentiment de confiance entre le public et les chercheurs et ultimement, contrevenir à la continuité d’une saine activité de recherche. À la lumière de ces données, nous croyons qu’une des stratégies qui permettrait de prévenir l’apparition des risques associés au phénomène de biohype serait de sensibiliser les chercheurs et les éditeurs de journaux scientifiques à ces derniers. Plus particulièrement, nous encourageons l’intégration de lignes directrices portant sur la gestion du biohype dans les codes de conduites qui ont été mis en place pour favoriser les bonnes pratiques en recherche.

Régulation du facteur de transcription FOXK1 par O-GlcNAcylation : implications dans la différenciation adipocytaire

Les modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation, l’OGlcNAcylation et l’ubiquitination jouent des rôles critiques dans la coordination des fonctions protéiques et par conséquent influencent grandement de nombreux processus cellulaires. Il est à noter que ces modifications sont hautement dynamiques et finement regulées. Par exemple, l’ubiquitination peut être réversible via l’action des déubiquitinases comme le suppresseur de tumeurs BAP1. Parmis les gènes codant pour les déubiquitinases, BAP1 est la plus souvent mutée dans le cancer. Des études récentes ont démontré l’importance des dynamiques de modifications post-traductionnelles dans la régulation du complexe BAP1. En plus, BAP1 forme un complexe multi-protéiques contenant plusieurs régulateurs transcriptionnels comme la protéine polycomb OGT et les facteurs de transcription FOXK1 et FOXK2. OGT est une enzyme unique qui catalyze l’ajout d’un groupement O-GlcNAc sur ses substrats afin d’en moduler l’activité enzymatique, les interactions protéines-protéines et leur localisation cellulaire. Cette modification est aussi liée au métabolisme puisque son substrat donneur, l’UDP-GlcNAc, est dérivé de la voie biosynthétique des hexosamines. Parallèlement, FOXK1/2 ont aussi été démontrés comme étant critiques à des processus métaboliques telles que la myogenèse et l’autophagie. Lors de nos études, nous avons identifié FOXK1 comme un nouveau substrat d’OGT. De plus, les niveaux d’O-GlcNAcylation de FOXK1 fluctuent lors de l’entrée/sortie du cycle cellulaire. En outre, nous avons identifié l’importance de FOXK1 dans l’adipogenèse et observé que l’interaction FOXK1/BAP1 est affectée par le métabolisme cellulaire. En résumé, nos études ont révélé l’importance d’OGT dans la régulation de certaines composantes du complexe BAP1, ce qui aidera à la compréhension de l’effet suppresseur de tumeur de BAP1 ainsi que son mécanisme d'action dans différents processus tel que le remodelage de la chromatine.

Desarrollo de una aplicación de computador para analizar parámetros estadísticos genético-poblacionales de microsatélites en poblaciones humanas

La información y los datos genéticos que emanan hoy de las investigaciones del genoma humano demandan el desarrollo de herramientas informáticas capaces de procesar la gran cantidad de información disponible. La mayor cantidad de datos genéticos es el resultado de equipos que realizan el análisis simultáneo de cientos o miles de polimorfismos o variaciones genéticas, de nuevas técnicas de laboratorio de mayor rendimiento que, en conjunto, ofrecen una mayor disponibilidad de información en un corto espacio de tiempo. Esta problemática conduce a la necesidad de desarrollar nuevas herramientas informáticas capaces de lidiar con este mayor volumen de datos genéticos. En el caso de la genética de poblaciones, a pesar de que existen herramientas informáticas que permiten procesar y facilitar el análisis de los datos, estas tienen limitaciones como la falta de conocimiento de los usuarios de algunos lenguajes de programación para alimentar la información y otras herramientas informáticas no realizan todas las estimaciones que se requieren y otros presentan limitaciones en cuanto al número de datos que pueden incorporar o manejar. En algunos casos hay redundancia al tener que usarse dos o más herramientas para poder procesar un conjunto de datos de información genética. El presente trabajo tiene por objetivo el desarrollo de una herramienta informática basada en aplicaciones de computador comunes, en este caso Microsoft Excel® y que resuelva todos los problemas y las limitaciones descritas antes. El desarrollo del conjunto de subprogramas que constituyen a Lustro; permiten superar lo anterior, presentar los resultados en un ambiente sencillo, conocido y fácil de operar, simplificando de esta forma el proceso de adaptación del usuario del programa, sin entrenamiento previo, obteniéndose en corto tiempo el procesamiento de la información genética de interés.

Functional studies of the deubiquitinating enzymes USP19, USP4 and UCH-L1

El marcaje de proteínas con ubiquitina, conocido como ubiquitinación, cumple diferentes funciones que incluyen la regulación de varios procesos celulares, tales como: la degradación de proteínas por medio del proteosoma, la reparación del ADN, la señalización mediada por receptores de membrana, y la endocitosis, entre otras (1). Las moléculas de ubiquitina pueden ser removidas de sus sustratos gracias a la acción de un gran grupo de proteasas, llamadas enzimas deubiquitinizantes (DUBs) (2). Las DUBs son esenciales para la manutención de la homeostasis de la ubiquitina y para la regulación del estado de ubiquitinación de diferentes sustratos. El gran número y la diversidad de DUBs descritas refleja tanto su especificidad como su utilización para regular un amplio espectro de sustratos y vías celulares. Aunque muchas DUBs han sido estudiadas a profundidad, actualmente se desconocen los sustratos y las funciones biológicas de la mayoría de ellas. En este trabajo se investigaron las funciones de las DUBs: USP19, USP4 y UCH-L1. Utilizando varias técnicas de biología molecular y celular se encontró que: i) USP19 es regulada por las ubiquitin ligasas SIAH1 y SIAH2 ii) USP19 es importante para regular HIF-1α, un factor de transcripción clave en la respuesta celular a hipoxia, iii) USP4 interactúa con el proteosoma, iv) La quimera mCherry-UCH-L1 reproduce parcialmente los fenotipos que nuestro grupo ha descrito previamente al usar otros constructos de la misma enzima, y v) UCH-L1 promueve la internalización de la bacteria Yersinia pseudotuberculosis.

British Nutrition Foundation annual lecture: chips with everything? Nutritional genomics and the application of diet in disease prevention

The development of high throughput techniques ('chip' technology) for measurement of gene expression and gene polymorphisms (genomics), and techniques for measuring global protein expression (proteomics) and metabolite profile (metabolomics) are revolutionising life science research, including research in human nutrition. In particular, the ability to undertake large-scale genotyping and to identify gene polymorphisms that determine risk of chronic disease (candidate genes) could enable definition of an individual's risk at an early age. However, the search for candidate genes has proven to be more complex, and their identification more elusive, than previously thought. This is largely due to the fact that much of the variability in risk results from interactions between the genome and environmental exposures. Whilst the former is now very well defined via the Human Genome Project, the latter (e.g. diet, toxins, physical activity) are poorly characterised, resulting in inability to account for their confounding effects in most large-scale candidate gene studies. The polygenic nature of most chronic diseases offers further complexity, requiring very large studies to disentangle relatively weak impacts of large numbers of potential 'risk' genes. The efficacy of diet as a preventative strategy could also be considerably increased by better information concerning gene polymorphisms that determine variability in responsiveness to specific diet and nutrient changes. Much of the limited available data are based on retrospective genotyping using stored samples from previously conducted intervention trials. Prospective studies are now needed to provide data that can be used as the basis for provision of individualised dietary advice and development of food products that optimise disease prevention. Application of the new technologies in nutrition research offers considerable potential for development of new knowledge and could greatly advance the role of diet as a preventative disease strategy in the 21st century. Given the potential economic and social benefits offered, funding for research in this area needs greater recognition, and a stronger strategic focus, than is presently the case. Application of genomics in human health offers considerable ethical and societal as well as scientific challenges. Economic determinants of health care provision are more likely to resolve such issues than scientific developments or altruistic concerns for human health.

Expression of FoxC, FoxF, FoxL1, and FoxQ1 genes in the dogfish scyliorhinus canicula defines ancient and derived roles for fox genes in vertebrate development

In the human genome, members of the FoxC, FoxF, FoxL1, and FoxQ1 gene families are found in two paralagous clusters. Here we characterize all four gene families in the dogfish Seyliorhinus canicula, a member of the cartilaginous fish lineage that diverged before the radiation of osteichthyan vertebrates. We identify two FoxC genes, two FoxF genes, and single FoxQ1 and FoxL1 genes, demonstrating cluster duplication preceded the radiation of gnathostomes. The expression of all six genes was analyzed by in situ hybridization. The results show conserved expression of FoxL1, FoxF, and FoxC genes in different compartments of the mesoderm and of FoxQ1 in pharyngeal endoderm and its derivatives, confirming these as ancient sites of Fox gene expression, and also illustrate multiple cases of lineage-specific expression domains. Comparison to invertebrate chordates shows that the majority of conserved vertebrate expression domains mark tissues that are part of the primitive chordate body plan.

On the structural differences between markers and genomic AC microsatellites

AC microsatellites have proved particularly useful as genetic markers. For some purposes, such as in population biology, the inferences drawn depend on the quantitative values of their mutation rates. This, together with intrinsic biological interest, has led to widespread study of microsatellite mutational mechanisms. Now, however, inconsistencies are appearing in the results of marker-based versus non-marker-based studies of mutational mechanisms. The reasons for this have not been investigated, but one possibility, pursued here, is that the differences result from structural differences between markers and genomic microsatellites. Here we report a comparison between the CEPH AC marker microsatellites and the global population of AC microsatellites in the human genome. AC marker microsatellites are longer than the global average. Controlling for length, marker microsatellites contain on average fewer interruptions, and have longer segments, than their genomic counterparts. Related to this, marker microsatellites show a greater tendency to concentrate the majority of their repeats into one segment. These differences plausibly result from scientists selecting markers for their high polymorphism. In addition to the structural differences, there are differences in the base composition of flanking sequences, marker flanking regions being richer in C and G and poorer in A and T. Our results indicate that there are profound differences between marker and genomic microsatellites that almost certainly affect their mutation rates. There is a need for a unified model of mutational mechanisms that accounts for both marker-derived and genomic observations. A suggestion is made as to how this might be done.