Virus-Host Interaction during Therapy against Hepatitis C Virus

Le virus de l’hépatite C (VHC) est un problème mondial. La majorité des personnes infectées (70-85%) développent une infection chronique qui cause des complications hépatiques. Le seul régime thérapeutique approuvé pour le VHC est l'interféron alpha (IFN-α). Ce traitement a un taux de réussite de 50-80% selon le génotype de virus et le moment de l'initiation de la thérapie. Les facteurs régissant la réponse au traitement ne sont pas bien définis. Des études antérieures ont suggéré un rôle potentiel de la réponse immunitaire de l'hôte au succès de la thérapie, toutefois, ces résultats sont controversés. Nous avons émis l'hypothèse que la réponse immunitaire de l’hôte sera plus efficace chez les patients qui commencent la thérapie tôt pendant la phase aiguë de l'infection. En revanche, la réponse immunitaire sera épuisée lorsque le traitement est initié pendant la phase chronique. L'objectif principal de ce mémoire est d’étudier les facteurs immunologiques qui régissent la réponse à la thérapie, et de déterminer si la contribution de la réponse immunitaire de l'hôte peut être influencée par la période de l'infection. Nos résultats démontrent l'efficacité de la restauration de la réponse immunitaire spécifique au VHC lorsque la thérapie par l'interféron est initiée tôt. Ceci est démontré par le sauvetage des cellules T efficaces spécifiques au VHC efficace similaires à celles observées chez les individus qui ont résolu spontanément, suggérant ainsi qu'elles jouent un rôle actif dans la réponse au traitement. Toutefois, cette réponse n'a pas été restaurée chez les patients traités au cours de la phase chronique. Ces résultats ont des implications importantes dans la compréhension des mécanismes sous-jacents à la réponse aux traitements actuels et au développement des nouvelles thérapies.

Optimization of p-cycle protection schemes in optical networks

La survie des réseaux est un domaine d'étude technique très intéressant ainsi qu'une préoccupation critique dans la conception des réseaux. Compte tenu du fait que de plus en plus de données sont transportées à travers des réseaux de communication, une simple panne peut interrompre des millions d'utilisateurs et engendrer des millions de dollars de pertes de revenu. Les techniques de protection des réseaux consistent à fournir une capacité supplémentaire dans un réseau et à réacheminer les flux automatiquement autour de la panne en utilisant cette disponibilité de capacité. Cette thèse porte sur la conception de réseaux optiques intégrant des techniques de survie qui utilisent des schémas de protection basés sur les p-cycles. Plus précisément, les p-cycles de protection par chemin sont exploités dans le contexte de pannes sur les liens. Notre étude se concentre sur la mise en place de structures de protection par p-cycles, et ce, en supposant que les chemins d'opération pour l'ensemble des requêtes sont définis a priori. La majorité des travaux existants utilisent des heuristiques ou des méthodes de résolution ayant de la difficulté à résoudre des instances de grande taille. L'objectif de cette thèse est double. D'une part, nous proposons des modèles et des méthodes de résolution capables d'aborder des problèmes de plus grande taille que ceux déjà présentés dans la littérature. D'autre part, grâce aux nouveaux algorithmes, nous sommes en mesure de produire des solutions optimales ou quasi-optimales. Pour ce faire, nous nous appuyons sur la technique de génération de colonnes, celle-ci étant adéquate pour résoudre des problèmes de programmation linéaire de grande taille. Dans ce projet, la génération de colonnes est utilisée comme une façon intelligente d'énumérer implicitement des cycles prometteurs. Nous proposons d'abord des formulations pour le problème maître et le problème auxiliaire ainsi qu'un premier algorithme de génération de colonnes pour la conception de réseaux protegées par des p-cycles de la protection par chemin. L'algorithme obtient de meilleures solutions, dans un temps raisonnable, que celles obtenues par les méthodes existantes. Par la suite, une formulation plus compacte est proposée pour le problème auxiliaire. De plus, nous présentons une nouvelle méthode de décomposition hiérarchique qui apporte une grande amélioration de l'efficacité globale de l'algorithme. En ce qui concerne les solutions en nombres entiers, nous proposons deux méthodes heurisiques qui arrivent à trouver des bonnes solutions. Nous nous attardons aussi à une comparaison systématique entre les p-cycles et les schémas classiques de protection partagée. Nous effectuons donc une comparaison précise en utilisant des formulations unifiées et basées sur la génération de colonnes pour obtenir des résultats de bonne qualité. Par la suite, nous évaluons empiriquement les versions orientée et non-orientée des p-cycles pour la protection par lien ainsi que pour la protection par chemin, dans des scénarios de trafic asymétrique. Nous montrons quel est le coût de protection additionnel engendré lorsque des systèmes bidirectionnels sont employés dans de tels scénarios. Finalement, nous étudions une formulation de génération de colonnes pour la conception de réseaux avec des p-cycles en présence d'exigences de disponibilité et nous obtenons des premières bornes inférieures pour ce problème.

Polymeric micelles as versatile carriers for drugs and nucleic acids

Le cancer est la principale cause de mortalité au Canada. Les taxanes (e.g. le paclitaxel et le docétaxel (DCTX)) constituent des remèdes efficaces contre une série de tumeurs solides telles que les cancers du sein, du poumon et de l’ovaire. Par ailleurs, des acides nucléiques (e.g. les oligonucléotides antisens (AON) ou les petits ARN interférents (siRNAs)), capables de supprimer sélectivement certains oncogènes impliqués dans la carcinogénèse, sont actuellement étudiés pour traiter une large gamme de cancers. Bien que l’activité des taxanes et des acides nucléiques soit bien établie sur des modèles humains et/ou animaux, plusieurs aspects physico-chimiques et cliniques restent encore à améliorer. Leur solubilité limitée (pour les taxanes), leur dégradation rapide dans le sang (pour les acides nucléiques), leur élimination précoce, leur absence de sélectivité et leur toxicité envers les tissus sains sont les principaux facteurs limitant leur efficacité. C’est pourquoi de nombreux efforts ont porté sur l’élaboration de systèmes de vectorisation ciblés à base de polymères, dans le but de surmonter les problèmes associés aux thérapies actuelles. Dans cette thèse, deux types de micelles polymères ont été développés pour la vectorisation de DCTX et d’acides nucléiques. D’une part, des micelles de poly(oxyde d’éthylène)-bloc-poly(oxyde de butylène/styrène) ont été étudiées pour la première fois pour solubiliser le DCTX et le protéger de l’hydrolyse. Ces polymères se sont révélés moins toxiques que le surfactant utilisé commercialement pour solubiliser le DCTX (i.e. polysorbate 80) et ont permis une libération prolongée du principe actif. D’autre part, deux systèmes différents de micelles polyioniques (PICM) ont été mis au point pour la vectorisation d’acides nucléiques. De nouveaux conjugués de poly(éthylène glycol) (PEG)-oligonucléotide ont été proposés pour la protection et la libération contrôlée d’AON. Lorsque ces conjugués ont été formulés avec des dendrimères de poly(amidoamine) (PAMAM), des complexes de taille homogène ont été obtenus. Ces PICM ont permis de prolonger la libération de l’AON et de le protéger efficacement contre la dégradation enzymatique. De plus, des polymères de poly(oxyde d’éthylène)-bloc-poly(méthacrylate de propyle-co-acide méthacrylique) ont été incorporés afin de conférer des propriétés acido-sensibles aux PICM. Dans ces micelles, formées de ce dernier polymère formulé avec le dendrimère PAMAM, des oligonucléotides (AON et siRNA) ciblant l’oncogène Bcl-2 ont été encapsulés. L’internalisation cellulaire fut assurée par un fragment d’anticorps monoclonal (Fab’) situé à l’extrémité de la couronne de PEG. Après l’internalisation cellulaire et la protonation des unités d’acide méthacrylique sous l’effet de l’acidification des endosomes, les micelles se sont affranchies de leur couronne. Elles ont ainsi exposé leur cœur composé d’acide nucléique et de dendrimère PAMAM, qui possède une charge positive et des propriétés endosomolytiques. En effet, ces PICM acido-sensibles ciblées ont permis d’augmenter la biodisponibilité des acides nucléiques vectorisés et se sont avérées plus efficaces pour silencer l’oncoprotéine Bcl-2 que les micelles non ciblées ou que le dendrimère de PAMAM commercial seul. Finalement, les nanovecteurs polymères présentés dans cette thèse se révèlent être des systèmes prometteurs pour la vectorisation des anticancéreux et des acides nucléiques.

Systèmes vésiculaires colloïdaux pour la vectorisation de la 1-β-D-arabinofuranosylcytosine

La 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (ara-C) demeure l’agent anticancéreux principalement utilisé dans le traitement de la leucémie myéloblastique aiguë (LMA), malgré sa dégradation et son élimination rapide après une administration parentérale. Son encapsulation dans des vecteurs pharmaceutiques, majoritairement des liposomes, a permis de surmonter ces inconvénients. L’objectif général de ce projet de doctorat était de développer deux systèmes à libération prolongée, à base de phospholipides, de cholestérol et de poly(éthylène glycol) (PEG) afin d’encapsuler l’ara-C et ultimement, d’améliorer son efficacité dans le traitement de la LMA. Des Sphérulites® (vésicules multilamellaires d’un type particulier) ont d’abord été étudiées pour leur forte capacité d’encapsulation, due à leur mode de préparation. Par la suite, une formulation liposomale capable, d’une part de cibler spécifiquement les cellules leucémiques et, d’autre part, de promouvoir la libération intracellulaire de l’ara-C grâce à sa sensibilité au pH, a été mise au point. Les deux formulations se devaient d’avoir un faible diamètre, une stabilité en présence de fluides biologiques et des temps de circulation prolongés chez l’animal. Une préparation de Sphérulites®, composée de Phospholipon 90G, de Solutol HS15 et de cholestérol, a permis d’obtenir des vésicules de 300 nm de diamètre. Un dérivé lipidique de PEG a pu être fixé à leur surface, sans modifier la disposition concentrique des lamelles, ni changer leur stabilité. Les Sphérulites® PEGylées ont été chargées d’ara-C et injectées chez le rat par la voie intraveineuse. Elles ont démontré des temps de circulation significativement prolongés comparativement aux Sphérulites® sans PEG. Cependant, l’ara-C s’est retrouvée éliminée de la circulation sanguine très rapidement, révélant une libération précoce du principe actif à partir de ces vésicules. Les liposomes sensibles au pH (~150 nm) ont été obtenus suite à l’insertion d’un copolymère à base de dioctadécyle, de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et d’acide méthacrylique. L’anticorps anti-CD33, soit complet soit son fragment Fab’, a été fixé à la surface des liposomes afin de cibler les cellules leucémiques. Les essais in vitro ont démontré la spécificité de la formulation pour différentes cellules leucémiques (CD33+), sa stabilité en présence de protéines plasmatiques et la libération intracellulaire d’un marqueur fluorescent et de l’ara-C. Enfin, des études menées chez la souris saine et immunodéprimée inoculée de cellules HL60 ont montré que la formulation exposant le fragment Fab’ possédait un profil pharmacocinétique et une biodistribution semblables à ceux des liposomes contrôles non-ciblés. L’encapsulation de l’ara-C a permis d’améliorer grandement ses temps de circulation après une administration intraveineuse. Cependant, bien que les immunoliposomes ont permis de prolonger la survie des souris leucémiques comparativement à l’ara-C libre, l’addition du polymère sensible au pH n’a pas permis d’apporter de réel avantage à la formulation lorsque administrée in vivo. Les résultats obtenus dans ce travail de thèse ont, dans un premier temps, mis en évidence que les Sphérulites® pourraient s’avérer utiles dans la vectorisation d’agents anticancéreux si leur capacité à retenir le principe actif in vivo était améliorée. Dans un second temps, les données présentées avec les immunoliposomes suggèrent qu’ils pourraient apporter un bénéfice notable dans le traitement de la LMA.

Le financement public de l’enseignement supérieur et ses impacts au Pérou : une analyse longitudinale (1993 – 2003)

Cette recherche porte sur le financement public de l’enseignement supérieur au Pérou et ses impacts dans une perspective longitudinale couvant la période 1993-2003. Cette période est importante parce qu’elle a été témoin, dans ce pays, de changements majeurs aux plans du financement public et de la configuration du système d’enseignement supérieur. La recherche consiste principalement dans des analyses secondaires de données pertinentes publiées par des organismes nationaux et internationaux. Les analyses sont structurées à partir d’un schéma d’inputs et outputs. On considère comme inputs les ressources financières et les ressources humaines, lesquelles comprennent les professeurs et les étudiants, et comme outputs les taux de diplomation (efficacité interne) et la demande de diplômés par le marché du travail (efficacité externe). La théorie de la dépendance de ressources sert de cadre pour interpréter les rapports entre le financement public et ses incidences sur les réponses institutionnels et ses conséquences. Dans la période retenue, le financement du secteur public a décru de 32% en raison d’un désengagement progressif de l’État. Une conséquence majeure de la diminution du financement public a été la croissance rapide du secteur privé de l’enseignement supérieur. En effet, alors qu’en 1993 il y avait 24 institutions privées d’enseignement supérieur, il y en avait, en 2003, 46 institutions. La baisse du financement public et la croissance du secteur privé d’enseignement supérieur ont eu des incidences sur la sélectivité des étudiants, sur le statut des professeurs, sur l’implication des universités en recherche et sur les taux de diplomation. Le taux de sélectivité dans le secteur public a augmenté entre 1993 et 2003, alors que ce taux a diminué, dans la même période, dans le secteur privé. Ainsi, le secteur public répond à la diminution du financement en restreignant l’accès à l’enseignement supérieur. Le secteur privé, par contre, diminue sa sélectivité compensant ainsi l’augmentation de la sélectivité dans le secteur public et, par le fait même, augmente sa part de marché. Également, tant dans le secteur public que dans le secteur privé, les professeurs sont engagés principalement sur une base temporaire, ce qui se traduit, particulièrement dans le secteur privé, dans un moindre engagement institutionnel. Enfin, les universités publiques et privées du Pérou font peu de recherche, car elles favorisent, pour balancer leurs budgets, la consultation et les contrats au détriment de la recherche fondamentale. Paradoxalement, alors que, dans le secteur privé, les taux de sélectivité des étudiants diminuent, leurs taux de diplomation augmentent plus que dans le secteur public. Enfin, les formations avec plus d’étudiants inscrits, tant dans le secteur public que privé, sont les moins coûteuses en infrastructure et équipements. Dès lors, la pertinence de la production universitaire devient problématique. Cette recherche révèle que les organisations universitaires, face à un environnement où les ressources financières deviennent de plus en plus rares, développent des stratégies de survie qui peuvent avoir des incidences sur la qualité et la pertinence de l’enseignement supérieur.

Évaluation comparative de stratégies visant à augmenter les interventions de courte durée en cessation tabagique auprès du personnel infirmier de milieux hospitaliers

Introduction : Les résultats de recherches ont démontré que la cessation tabagique augmente là où des interventions professionnelles préventives sont appliquées avec constance. On rapporte qu’au Québec, 62 % des infirmières (toutes pratiques confondues) évaluent le statut tabagique de leurs clients et 38 % suggèrent la cessation tabagique. En milieu hospitalier, l’évaluation du statut tabagique diminue à 30 %. Or, le personnel infirmier hospitalier est présent dans les unités de soins 24 heures sur 24, ce qui laisse prévoir une influence potentielle non négligeable dans la décision des patients de cesser de fumer. Objectif : La présente recherche a pour objectif de comparer, avec un groupe contrôle, l’efficacité de stratégies (formation interactive, rappel, multiple) pour augmenter les interventions réalisées en cessation tabagique dans des unités de médecine et de chirurgie. Le choix de ces stratégies repose sur leur efficacité et leur potentiel d’implantation dans d’autres centres. Méthodologie : Un devis expérimental avec randomisation par groupe a été choisi. Le modèle factoriel permet d’évaluer l’effet de chacun des groupes expérimentaux en regard du groupe contrôle. Des mesures préstratégies et poststratégies (à 1 mois et à 3 mois) sont privilégiées. Plusieurs outils permettent de mesurer les effets des stratégies et ce, avec des sources diversifiées (personnel infirmier, patients, dossiers des patients, gestionnaires et responsables des centres d’abandon du tabac). Résultats : Au total, 156 infirmières et infirmières-auxiliaires ont répondu à des questionnaires au temps 1, 78 au temps 2 et 69 au temps 3. Parallèlement au personnel infirmier, 156 patients ont été rejoints au temps 1, 89 au temps 2 et 98 au temps 3. Les résultats démontrent que le personnel infirmier évalue le statut tabagique chez 35,7 % de la clientèle seulement et la motivation à cesser de fumer chez 17,6 % des patients. Au cours de notre recherche, peu d’interventions en cessation tabagique ont été réalisées dans les unités de médecine et de chirurgie; la présence de plusieurs obstacles de même qu’une perception d’inefficacité des interventions de la part du personnel infirmier semblent en être les causes. Les résultats de notre recherche ne nous a pas permis d’appuyer nos hypothèses. Cependant, des analyses complémentaires ont démontré que la stratégie de formation interactive a permis d’augmenter certaines pratiques cliniques à court terme et de diminuer la perception d’obstacles à l’intervention. Le rappel n’a pas fonctionné correctement et n’a pu être évalué. Conclusion : En considérant les résultats modestes des stratégies implantées, la formation interactive a eu un impact à très court terme sur les interventions courtes en cessation tabagique réalisées par le personnel infirmier d’unités de soins en médecine et en chirurgie. Les difficultés rencontrées lors de l’implantation des stratégies ont été expliquées, ce qui permettra une planification plus éclairée de futures recherches dans le domaine.

Mise au point de nanoparticules polymères pour l'administration parentérale d'agents anticancéreux hydrophobes

Plusieurs agents anticancéreux très puissants sont caractérisés par une solubilité aqueuse limitée et une toxicité systémique importante. Cette dernière serait liée d’une part à la solubilisation des agents anticancéreux à l’aide de surfactifs de bas poids moléculaire, connus pour leur toxicité intrinsèque, et d’autre part, par le manque de spécificité tissulaire des anticancéreux. Les vecteurs colloïdaux à base de polymères permettraient de résoudre certains défis liés à la formulation d’agents anticancéreux hydrophobes. D’abord, les polymères peuvent être sélectionnés afin de répondre à des critères précis de compatibilité, de dégradation et d’affinité pour le médicament à formuler. Ensuite, le fait d’encapsuler l’agent anticancéreux dans un vecteur peut améliorer son efficacité thérapeutique en favorisant son accumulation au niveau du tissu cible, i.e. la tumeur, et ainsi limiter sa distribution au niveau des tissus sains. Des travaux antérieurs menés au sein de notre laboratoire ont mené à la mise au point de micelles à base de poly(N-vinyl-pyrrolidone)-bloc-poly(D,L-lactide) (PVP-b-PDLLA) capables de solubiliser des agents anticancéreux faiblement hydrosolubles dont le PTX. Ce dernier est commercialisé sous le nom de Taxol® et formulé à l’aide du Crémophor EL (CrEL), un surfactif de bas poids moléculaire pouvant provoquer, entre autres, des réactions d’hypersensibilité sévères. Bien que les micelles de PVP-b-PDLLA chargées de PTX aient démontré une meilleure tolérance comparée au Taxol®, leur potentiel de ciblage tumoral et leur efficacité thérapeutique étaient similaires à la forme commerciale à doses égales. Ceci était possiblement dû au fait que les micelles étaient rapidement déstabilisées et ne pouvaient retenir leur cargo suite à leur administration intraveineuse. Nous avons donc décidé de poursuivre les travaux avec un autre type de vecteur, soit des nanoparticules, qui possèdent une stabilité intrinsèque supérieure aux micelles. L’objectif principal de cette thèse de doctorat était donc de mettre au point des nanoparticules polymères pour l’administration parentérale d’agents anticancéreux faiblement solubles dans l’eau. Les nanoparticules devaient permettre d’encapsuler des agents anticancéreux hydrophobes et de les libérer de manière contrôlée sur plusieurs jours. De plus, elles devaient démontrer un temps de circulation plasmatique prolongée afin de favoriser l’accumulation passive du médicament encapsulé au niveau de la tumeur. La première partie du travail visait à employer pour la première fois le copolymère amphiphile PVP-b-PDLLA comme émulsifiant dans la préparation de nanoparticules polymères. Ainsi, une méthode de fabrication des nanoparticules par émulsion huile-dans-eau a été appliquée afin de produire des nanoparticules à base de PDLLA de taille inférieure à 250 nm. Grâce aux propriétés lyoprotectrices de la couronne de PVP présente à la surface des nanoparticules, celles-ci pouvaient retrouver leur distribution de taille initiale après lyophilisation et redispersion en milieu aqueux. Deux anticancéreux hydrophobes, soit le PTX et l’étoposide (ETO), ont été encapsulés dans les nanoparticules et libérés de ces dernières de façon contrôlée sur plusieurs jours in vitro. Une procédure de « salting-out » a été appliquée afin d’améliorer le taux d’incorporation de l’ETO initialement faible étant donnée sa solubilité aqueuse légèrement supérieure à celle du PTX. Le second volet des travaux visait à comparer le PVP comme polymère de surface des nanoparticules au PEG, le polymère le plus fréquemment employé à cette fin en vectorisation. Par le biais d’études d’adsorption de protéines, de capture par les macrophages et de biodistribution chez le rat, nous avons établi une corrélation in vitro/in vivo démontrant que le PVP n’était pas un agent de surface aussi efficace que le PEG. Ainsi, malgré la présence du PVP à la surface des nanoparticules de PDLLA, ces dernières étaient rapidement éliminées de la circulation sanguine suite à leur capture par le système des phagocytes mononucléés. Par conséquent, dans le troisième volet de cette thèse, le PEG a été retenu comme agent de surface, tandis que différents polymères biodégradables de la famille des polyesters, certains synthétiques (PDLLA et copolymères d’acide lactique/acide glycolique), d’autres de source naturelle (poly(hydroxyalkanoates)(PHAs)), ont été investiguées comme matériaux formant le cœur des nanoparticules. Il en est ressorti que les propriétés physicochimiques des polyesters avaient un impact majeur sur l’efficacité d’encapsulation du PTX et son profil de libération des nanoparticules in vitro. Contrairement aux PHAs, les polymères synthétiques ont démontré des taux d’incorporation élevés ainsi qu’une libération contrôlée de leur cargo. Des études de pharmacocinétique et de biodistribution ont démontré que les nanoparticules de PDLLA dotées d’une couronne de PEG conféraient un temps de circulation plasmatique prolongé au PTX et favorisaient son accumulation tumorale. Les nanoparticules polymères représentent donc une alternative intéressante au Taxol®.

Étude de l’efficacité des classes de langage dans la région de Montréal sur la réussite éducative des élèves dysphasiques sévères

Cette recherche porte sur la situation des élèves dysphasiques au Québec. En effet, l’identification de leur trouble, l’accessibilité à des services adaptés et la scolarisation de ces élèves a connu, à travers les années, quelques problèmes. Actuellement, 66,40% des élèves dysphasiques sévères au Québec ne sont pas scolarisés en classe ordinaire (MELS, 2008b). Une partie d’entre eux se retrouve dans des classes de langage aussi appelées classes de communication. Ce milieu de scolarisation fait partie du niveau 5 du système en cascade proposé dans le rapport COPEX (MEQ, 1976). Ce type de service a été mis en place afin de répondre, entre autres, aux besoins particuliers de la population d’élèves dysphasiques sévères. Par contre, leur efficacité par rapport à la réussite éducative de ces élèves n’est toujours pas évaluée. La recension des écrits a permis l’approfondissement des éléments-clés de la recherche, soit la dysphasie, la classe de langage et l’efficacité. Cette même recension a permis à la chercheuse de se positionner par rapport au cadre méthodologique utilisé. Ainsi, cette étude qualitative de type exploratoire vise à aller chercher sur le terrain des informations concernant l’efficacité des classes de langage. Celles-ci ont été collectées en utilisant principalement l’entretien individuel, le questionnaire ayant plutôt servi à collecter des informations factuelles sur les participants. Les personnes questionnées, qui sont au nombre de neuf, sont les principaux agents qui gravitent autour de l’élève dysphasique sévère fréquentant une classe de langage : les parents, les enseignants et les orthophonistes. Les résultats permettent une avancée dans la recherche pour ce qui est des effets de la classe de langage sur la réussite éducative des élèves dysphasiques sévères.

Étude de l’impact d’un programme d’activité physique (Amazone) auprès de femmes en traitement pour un cancer du sein

Le cancer du sein est la forme de cancer la plus souvent diagnostiquée chez les femmes. Elles doivent vivre avec des séquelles qui nuisent à leur qualité de vie. Plusieurs études ont montré les bienfaits de l’activité physique (AP) sur les composantes physiques et psychologiques des patientes. Toutefois, elles réduisent souvent leur pratique d'AP suite aux traitements en raison de la détérioration de leur condition physique. Or, le maintien à long terme de la pratique d’AP est essentiel pour en conserver les bénéfices. La première section du mémoire présente une recension des écrits sur les bienfaits de l’AP auprès des femmes atteintes d'un cancer du sein et la seconde rend compte d'une étude expérimentale ayant pour objectif d'évaluer l’impact d’un programme d’AP sur le sentiment d’efficacité personnel et sur le plaisir associé à la pratique d'AP. Une enquête de suivi a été menée trois mois après la fin du programme afin d’évaluer le maintien à long terme de la pratique d'AP. L'étude a été réalisée auprès de 18 patientes en cours de traitement. Le groupe expérimental a suivi un programme supervisé d’AP combiné à des séances de counseling sur une période de 16 semaines. Le groupe témoin avait la possibilité de suivre un programme de yoga. Nos résultats indiquent une amélioration statistiquement significative des trois composantes mesurées, soit le sentiment d'efficacité personnelle, le plaisir à faire de l'AP et le maintien de la pratique après la participation au programme.

L’effet des lois sur l’évasion fiscale : une synthèse systématique des recherches évaluatives

Contexte et objectif. L’évasion fiscale a généré des pertes annuelles variant entre 2 et 44 milliards au Canada entre 1976 et 1995. Avec la croissance de l’évasion fiscale dans les années 1980 et 1990 plusieurs législations se sont attaquées à ce phénomène en mettant en place des mesures telles que les amnisties, les réformes fiscales et les nouvelles lois. Ces dernières reposent non seulement sur des principes théoriques distincts, mais leur efficacité même est remise en question. Bien que plusieurs auteurs affirment que les criminels en col blanc sont réceptifs aux sanctions pénales, une telle affirmation repose sur peu de preuves empiriques. L’objectif de ce mémoire est donc de réaliser une synthèse systématique des études évaluatives afin de faire un bilan des lois fiscales et d’évaluer leurs effets sur la fraude fiscale. Méthodologie. La synthèse systématique est la méthodologie considérée comme la plus rigoureuse pour se prononcer sur l’effet produit par une population relativement homogène d’études. Ainsi, 18 bases de données ont été consultées et huit études ont été retenues sur les 23 723 références. Ces huit études contiennent neuf évaluations qui ont estimé les retombés des lois sur 17 indicateurs de fraude fiscale. L’ensemble des études ont été codifiées en fonction du type de loi et leur rigueur méthodologique. La méthode du vote-count fut employée pour se prononcer sur l’efficacité des lois. Résultats. Sur les 17 indicateurs, sept indiquent que les lois n’ont eu aucun effet sur l’évasion fiscale tandis que six témoignent d’effets pervers. Seulement quatre résultats sont favorables aux lois, ce qui laisse présager que ces dernières sont peu efficaces. Toutefois, en scindant les résultats en fonction du type de loi, les réformes fiscales apparaissent comme une mesure efficace contrairement aux lois et amnisties. Conclusion. Les résultats démontrent que les mesures basées sur le modèle économique de Becker et qui rendent le système plus équitable sont prometteuses. Les amnisties qui visent à aller chercher des fraudeurs en leur offrant des avantages économiques et en suspendant les peines sont non seulement inefficaces, mais menaceraient le principe d’autocotisation basé sur l’équité.

Processus cérébraux adaptés aux systèmes tutoriels intelligents

Le module de l'apprenant est l'une des composantes les plus importantes d’un Système Tutoriel Intelligent (STI). L'extension du modèle de l'apprenant n'a pas cessé de progresser. Malgré la définition d’un profil cognitif et l’intégration d’un profil émotionnel, le module de l’apprenant demeure non exhaustif. Plusieurs senseurs physiologiques sont utilisés pour raffiner la reconnaissance des états cognitif et émotionnel de l’apprenant mais l’emploi simultané de tous ces senseurs l’encombre. De plus, ils ne sont pas toujours adaptés aux apprenants dont les capacités sont réduites. Par ailleurs, la plupart des stratégies pédagogiques exécutées par le module du tuteur ne sont pas conçues à la base d’une collecte dynamique de données en temps réel, cela diminue donc de leur efficacité. L’objectif de notre recherche est d’explorer l’activité électrique cérébrale et de l’utiliser comme un nouveau canal de communication entre le STI et l’apprenant. Pour ce faire nous proposons de concevoir, d’implémenter et d’évaluer le système multi agents NORA. Grâce aux agents de NORA, il est possible d’interpréter et d’influencer l’activité électrique cérébrale de l’apprenant pour un meilleur apprentissage. Ainsi, NORA enrichit le module apprenant d’un profile cérébral et le module tuteur de quelques nouvelles stratégies neuropédagogiques efficaces. L’intégration de NORA à un STI donne naissance à une nouvelle génération de systèmes tutoriels : les STI Cérébro-sensibles (ou STICS) destinés à aider un plus grand nombre d’apprenants à interagir avec l’ordinateur pour apprendre à gérer leurs émotions, maintenir la concentration et maximiser les conditions favorable à l’apprentissage.

Étude du rôle de la dopamine et de la sérotonine dans l’effet atténuateur des antipsychotiques et de l’OSU-6162 sur la récompense induite par la stimulation du faisceau médian prosencéphalique chez le rongeur

La voie mésocorticolimbique est constitutée d’un ensemble d’éléments nerveux issus de l’aire tegmentaire ventrale mésencéphalique et projettant vers des régions corticales et sous-corticales. Les neurones à dopamine (DA) qui en font partie modulent plusieurs fonctions cognitives dont l’attention, l’apprentissage et la récompense. L’activité nerveuse des cellules à DA augmente lorsque l’organisme anticipe et reçoit une récompense, ainsi qu’au cours de la phase d’apprentissage des comportements d’appétence. Or, si l’activité dopaminergique de la voie mésocorticolimbique est désordonnée, voire aberrante, des stimuli neutres deviennent saillants et prennent une signification erronée. Cette anomalie fonctionnelle du système dopaminergique pourrait être à l’origine des symptômes psychotiques observés dans la schizophrénie. Cette hypothèse est renforcée par le fait que les médicaments antipsychotiques efficaces ont tous une activité antagoniste aux récepteurs à DA de type 2 (D2); les antipsychotiques dits classiques (i.e. halopéridole) possèdent une forte affinité pour les récepteurs D2 tandis que les antipsychotiques dits atypiques (i.e. clozapine) présentent une plus forte affinité pour les récepteurs à sérotonine de type 2a (5-HT2a) que pour les récepteurs D2. Les antipsychotiques atypiques semblent plus efficaces contre les symptômes négatifs (i.e. anhédonie) de la schizophrénie et induisent moins d’effets moteurs extrapyramidaux et de dysphorie que les antipsychotiques classiques. Il a été proposé que l’efficacité des antipsychotiques atypiques soit expliqué par leur double action antagoniste aux récepteurs 5-HT2a et D2. Afin de mieux comprendre les mécanismes de ces médicaments, nous avons étudié leurs effets sur la récompense en utilisant le modèle d’autostimulation intracérébrale (ASI) chez le rongeur. Le but de la première étude était d’évaluer l’effet d’un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT2a, le M100907, sur la récompense et sur l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. L’hypothèse était que l’atténuation de la récompense induite par l’ajout du M100907 à l’halopéridole serait similaire à celle induite par la clozapine. Dans une seconde étude, l’effet sur la récompense d’un agoniste partiel aux récepteurs D2, l’OSU-6162, a été caractérisé sous deux conditions : i) en condition de base et ii) lorsque la neurotransmission dopaminergique est altérée par l’administration systémique de quinpirole, un agoniste des récepteurs D2/D3. Les hypothèses étaient que l’OSU-6162 i) atténuerait la récompense induite par la stimulation et ii) empêcherait l’atténuation et la facilitation de la récompense induites par le quinpirole. Les données obtenues montrent que le M100907 n’altère pas la récompense par lui-même mais réduit l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. La co-administration du M100907 et de l’halopéridole induit une atténuation de la récompense d’amplitude similaire à celle induite par la clozapine, ce qui suggère que l’activité antagoniste aux récepteurs 5-HT2a de la clozapine contribue à son efficacité. Les données de la seconde étude montrent que l’OSU-6162 atténue la récompense, de manière dose-dépendante, ainsi que la facilitation, mais pas l’atténuation de la récompense induite par le quinpirole. Cette dernière observation suggère que l’OSU-6162 agit comme un antagoniste fonctionnel aux récepteurs D2 post-synaptiques. Un ensemble de données suggèrent que le comportement d’ASI constitue un modèle valide permettant d’évaluer l’efficacité antipsychotique potentielle de nouvelles molécules. Le comportement d’ASI est atténué par les antipsychotiques cliniquement efficaces mais est peu ou pas modifié par des molécules dépourvues d’activité antipsychotique. Les données obtenues dans cette thèse permettent de supposer que l’OSU-6162 possède une activité antipsychotique de nature atypique, et cela sans altérer la neurotransmission sérotoninergique.

Développement d’un instrument d’évaluation des besoins de réadaptation des personnes atteintes de maladies respiratoires chroniques

La réadaptation pulmonaire est une intervention dont l’efficacité est largement reconnue. Cette efficacité a été établie grâce à l’utilisation d’instruments de mesure d’impact global. Les patients bénéficiant des programmes de réadaptation pulmonaire possèdent des caractéristiques variées et souffrent généralement de maladie pulmonaire obstructive chronique à différents degrés. En fonction de leurs différents besoins, les patients répondent de façon variable aux composantes d’un programme de réadaptation pulmonaire. Il est recommandé d’individualiser les programmes en fonction des besoins des patients afin d’en optimiser les effets. À cette fin, l’évaluation des besoins de réadaptation des patients est nécessaire. Comme il n’existe actuellement aucun instrument standardisé pour procéder à cette évaluation, nous avons entrepris d’en développer un à l’aide de méthodes qualitatives et quantitatives de recherche. Un modèle conceptuel d’évaluation des besoins de réadaptation des patients a été élaboré suite aux résultats tirés de groupes de discussion, de la consultation de dossiers médicaux et d’une recension des écrits. À partir de ce modèle, des items devant être sélectionnés de façon individualisée parmi cinq domaines (reconnaissance des besoins, connaissance, motivation, attentes et buts) ont été pré-testés. Les tendances générales concernant la validité des items contenus dans le prototype d’instrument ont été vérifiées lors d’une étude pilote auprès de 50 répondants en réadaptation. Les pistes d’investigation dégagées dans ce mémoire serviront aux études de validation plus approfondies dont devrait faire l’objet ce prototype d’instrument dans le futur.

Analyse cinétique des rétinaldéhydes déshydrogénases recombinantes de type 3 et 4 de souris

Les Rétinal déshydrogénases (RALDHs) catalysent irréversiblement la déshydrogénation du Rétinal en Acide Rétinoïque (AR) qui est impliqué dans l’embryogenèse et la différenciation tissulaire. Pour comprendre le rôle dans la biosynthèse de l’AR des RALDHs type 3 et 4 de souris, nous avons déterminé leurs propriétés cinétiques ainsi que leur comportement en présence de différents inhibiteurs. Les tests enzymatiques sont effectués avec une préparation d’enzyme recombinante, tagguée avec 6 histidines, purifiée sur colonne Ni-NTA (Qiagen). L’activité enzymatique est évaluée en quantifiant la production d’AR par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) en phase inversée. Les constantes cinétiques ont été déterminées pour les isomères du rétinal tout-trans, 9-cis et 13-cis. La RALDH4 catalyse les isomères 9-cis et 13-cis de rétinal, elle présente un faible KM (3μM) pour les deux isomères et a une efficacité catalytique élevée pour le 9-cis rétinal 3.4 fois supérieure au 13-cis rétinal. La RALDH3 est spécifique au tout-trans rétinal avec un KM de 4 μM et une efficacité élevée. β-Ionone, inhibiteur possible pour la RALDH4, inhibe l’activité avec le rétinal 9-cis et 13-cis, mais n’influence pas l’activité de la RALDH3. Le para-hydroxymercuribenzoïque (p-HMB) inhibe l’activité de deux isoenzymes. Le cation MgCl2 augmente par 3 fois l’oxydation du rétinal 13-cis par la RALDH4, diminue l’oxydation du 9-cis rétinal et influence faiblement la RALDH3. Ces données enrichissent les connaissances sur les caractéristiques cinétiques des RALDHs recombinantes de souris de types 3 et 4 et fournissent des éclaircissements sur la biogenèse de l’acide rétinoïque in vivo.

Le Modèle des vies saines (Good lives model) appliqué dans le traitement de délinquants sexuels suivis dans la communauté

Rapport de stage présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en criminologie