Terapie sistemiche dell'epatocarcinoma (HCC): dalla preclinica alla clinica

Introduzione Attualmente i principali punti critici del trattamento dell’HCC avanzato sono: 1) la mancanza di predittori di risposta alla terapia con sorafenib, 2) lo sviluppo resistenze al sorafenib, 3) la mancanza di terapie di seconda linea codificate. Scopo della tesi 1) ricerca di predittori clinico-laboratoristici di risposta al sorafenib in pazienti ambulatoriali con HCC; 2) valutazione dell’impatto della sospensione temporanea-definitiva del sorafenib in un modello murino di HCC mediante tecniche ecografiche; 3) valutazione dell’efficacia della capecitabina metronomica come seconda linea dell’HCC non responsivo a sorafenib. Risultati Studio-1: 94 pazienti con HCC trattato con sorafenib: a presenza di metastasi e PVT-neoplastica non sembra inficiare l’efficacia del sorafenib. AFP basale <19 ng/ml è risultata predittrice di maggiore sopravvivenza, mentre lo sviluppo di nausea di una peggiore sopravvivenza. Studio -2: 14 topi con xenografts di HCC: gruppo-1 trattato con placebo, gruppo-2 trattato con sorafenib con interruzione temporanea del farmaco e gruppo-3 trattato con sorafenib con sospensione definitiva del sorafenib. La CEUS targettata per il VEGFR2 ha mostrato al giorno 13 valori maggiori di dTE nel gruppo-3 confermato da un aumento del VEGFR2 al Western-Blot. I tumori del gruppo-2 dopo 2 giorni di ritrattamento, hanno mostrato un aumento dell’elasticità tissutale all’elastonografia. Studio-3:19 pazienti trattati con capecitabina metronomica dopo sorafenib. Il TTP è stato di 5 mesi (95% CI 0-10), la PFS di 3,6 mesi (95% CI 2,8-4,3) ed la OS di 6,3 mesi (95% CI 4-8,6). Conclusioni Lo sviluppo di nausea ed astenia ed AFP basale >19, sono risultati predittivi di una minore risposta al sorafenib. La sospensione temporanea del sorafenib in un modello murino di HCC non impedisce il ripristino della risposta tumorale, mentre una interruzione definitiva tende a stimolare un “effetto rebound” dell’angiogenesi. La capecitabina metronomica dopo sorafenib ha mostrato una discreta attività anti-neoplastica ed una sicurezza accettabile.

Valutazione sperimentale del campo aerodinamico prodotto da rasaerba industriali: un'indagine parametrica

L’azienda GGP, leader europeo nella produzione di rasaerba e prodotti per il giardinaggio, ha avviato, in collaborazione con il Laboratorio di aerodinamica sperimentale della Facoltà di ingegneria dell’Università di Bologna, uno studio atto alla valutazione delle prestazioni dei rasaerba commercializzati, al fine di comprendere quali siano le vie percorribili per ottenere un miglioramento delle prestazioni associate. Attualmente il metodo utilizzato per compiere tali valutazioni consiste nel far percorrere al rasaerba un percorso di lunghezza prestabilita e valutare il peso dell’erba raccolta nel sacco. Tale approccio presenta delle forti limitazioni in quanto le prove non sono per loro natura ripetibili. Si pensi ad esempio alla non uniformità del terreno e all’altezza dell’erba. È pertanto necessario un approccio in grado di definire con maggior precisione e ripetibilità le prestazioni dei macchinari rasaerba. Tra le diverse prestazioni c’è la capacità della macchina di trattare una portata di aria più elevata possibile garantendo un’elevata aspirazione dell’erba tagliata. Da questo punto vista la geometria della lama riveste un’importanza particolare. Per valutare le prestazioni della singola lama, è stato realizzato un “test-rig lame”, uno strumento con cui è possibile trattare il flusso per renderlo misurabile e valutare la portata d’aria attraverso semplici misure di pressione. Una volta costruito il “test-rig”, sono stati individuati i parametri geometrici delle lame che influenzano la portata, quali apertura, corda e calettamento del flap della lama. Lo studio svolto si limita a valutare gli effetti causati dalla sola geometria della lama prescindendo dalla forma della voluta, in quanto la sua interazione con la lama risulta di grande complessità. Si è quindi avviata una campagna di test sperimentali effettuati su lame caratterizzate da diversi valori dei parametri, che l’azienda stessa ha prodotto e fornito al laboratorio, al fine di trovare relazioni funzionali tra la portata elaborata e la geometria delle lame.

Diffusion maps in the Subriemannian motion group and perceptual grouping

Il presente lavoro è motivato dal problema della constituzione di unità percettive a livello della corteccia visiva primaria V1. Si studia dettagliatamente il modello geometrico di Citti-Sarti con particolare attenzione alla modellazione di fenomeni di associazione visiva. Viene studiato nel dettaglio un modello di connettività. Il contributo originale risiede nell'adattamento del metodo delle diffusion maps, recentemente introdotto da Coifman e Lafon, alla geometria subriemanniana della corteccia visiva. Vengono utilizzati strumenti di teoria del potenziale, teoria spettrale, analisi armonica in gruppi di Lie per l'approssimazione delle autofunzioni dell'operatore del calore sul gruppo dei moti rigidi del piano. Le autofunzioni sono utilizzate per l'estrazione di unità percettive nello stimolo visivo. Sono presentate prove sperimentali e originali delle capacità performanti del metodo.

Algoritmi per la soluzione del problema dell'assegnamento generalizzato

La tesi analizza gli algoritmi per risolvere il problema dell'assegnamento generalizzato, e valuta in particolare le prestazioni dell'algoritmo di Posta ed altri.

Studio dei circuiti di clamper negli amplificatori operanti in classe e

Questa tesi tratta dell’amplificatore di potenza (PA–Power Amplifier) operante in classe E. Si tratta di un convertitore DC/AC ad elevato rendimento che può trovare impiego in numerose applicazioni in cui il problema della generazione di calore o la necessità di non sprecare energia sono particolarmente stringenti (ad esempio apparati per cui non è previsto un impianto di raffreddamento e/o apparati alimentati a batteria). L’elevato rendimento di un amplificatore operante in classe E deriva dalle specifiche forme d’onda ai capi del dispositivo attivo impiegato, tali per cui la perdita di commutazione durante la fase di accensione dello switch diviene pressoché trascurabile (Zero-Voltage-Switching e Zero-Derivative-Voltage Turn-ON). Il prezzo da pagare per ottenere queste benefiche forme d’onda è quello di avere un valore di cresta della tensione sul dispositivo che commuta assai più elevato del valore medio, coincidente con la tensione di alimentazione DC. In generale si stima una tensione di picco fra le 3 e le 5 volte più elevata della tensione DC, in funzione del Duty-Cycle e dell’assorbimento di corrente sul carico. Occorre poi tenere presente che in condizioni dinamiche (ad esempio qualora si collegasse direttamente l’amplificatore all’alimentazione) potrebbero innescarsi dei transitori tali per cui la tensione di picco ecceda anche il range suddetto. Per questo motivo è bene porre un limite alla massima tensione di picco adottando dei circuiti di protezione del transistore al fine di evitare la sua distruzione per limiti legati alla tensione di breakdown. Questi circuiti sono denominati clamper: in questa tesi valuteremo le modalità con cui si può implementare tale protezione; valuteremo, inoltre, i vantaggi e gli svantaggi derivanti dall’impiego di tali circuiti. Questi clamper sono prevalentemente di tipo dissipativo (Zener); nel corso della tesi si è studiato la realizzazione di un clamper rigenerativo che utilizza un trasformatore, ma si è constatata la irrealizzabilità fisica a causa della inevitabile presenza della induttanza dispersa.

Analysis of morphological and functional heterogeneity in ct perfusion images of lung tumours

Questa tesi si propone di innovare lo stato dell’arte dei metodi di analisi dell’eterogeneità in lesioni polmonari attualmente utilizzati, affiancando l’analisi funzionale (emodinamica) a quella morfologica, grazie allo sviluppo di nuove feature specifiche. Grazie alla collaborazione tra il Computer Vision Group (CVG) dell’Università di Bologna e l’Unità Operativa di Radiologia dell’IRCCS-IRST di Meldola (Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico – Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori), è stato possibile analizzare un adeguato numero di casi reali di pazienti affetti da lesioni polmonari primitive, effettuando un’analisi dell’eterogeneità sia su sequenze di immagini TC baseline sia contrast-enhanced, consentendo quindi un confronto tra eterogeneità morfologica e funzionale. I risultati ottenuti sono infine discussi sulla base del confronto con le considerazioni di natura clinica effettuate in cieco da due esperti radiologi dell’IRCCS-IRST.

Profili di espressione genetica ed epigenetica ad impatto prognostico e predittivo nel carcinoma squamoso e nelle lesioni potenzialmente maligne del cavo orale

Il carcinoma squamoso orale (CSO) è spesso preceduto da lesioni definite potenzialmente maligne tra cui la leucoplachia e il lichen ma una diagnosi precoce avviene ancora oggi in meno della metà dei casi. Inoltre spesso un paziente trattato per CSO svilupperà secondi tumori. Scopo del lavoro di ricerca è stato: 1) Studiare, mediante metodica di next generation sequencing, lo stato di metilazione di un gruppo di geni a partire da prelievi brushing del cavo orale al fine di identificare CSO o lesioni ad alto rischio di trasformazione maligna. 2) Valurare la relazione esistente tra sovraespressione di p16INK4A e presenza di HPV in 35 pazienti affetti da lichen 3) Valutare la presenza di marker istopatologici predittivi di comparsa di seconde manifestazioni tumorali 4) valutare la relazione clonale tra tumore primitivo e metastasi linfonodale in 8 pazienti mediante 2 metodiche di clonalità differenti: l’analisi di mtDNA e delle mutazioni del gene TP53. I risultati hanno mostrato: 1) i geni ZAP70 e GP1BB hanno presentato un alterato stato di metilazione rispettivamente nel 100% e nel 90,9% di CSO e lesioni ad alto rischio, mentre non sono risultati metilati nei controlli sani; ipotizzando un ruolo come potenziali marcatori per la diagnosi precoce nel CSO. 2)Una sovraespressione di p16INK4A è risultata in 26/35 pazienti affetti da lichen ma HPV-DNA è stato identificato in soli 4 campioni. Nessuna relazione sembra essere tra sovraespressione di p16INK4A e virus HPV. 3)L’invasione perineurale è risultato un marker predittivo della comparsa di recidiva locale e metastasi linfonodale, mentre lo stato dei margini chirurgici si è rilevato un fattore predittivo per la comparsa di secondi tumori primitivi 4) Un totale accordo nei risultati c’è stato tra analisi di mtDNA e analisi di TP53 e le due metodiche hanno identificato la presenza di 4 metastasi linfonodali non clonalmente correlate al tumore primitivo.

Proposta di sottotitolazione della serie spagnola "El tiempo entre costuras": tra romanzo e televisione.

Questo elaborato si specializza nell'ambito della traduzione multimediale, un campo che a mio parere, risalta lo sviluppo tecnologico e sociale del nostro tempo. Nello specifico, ho focalizzato la mia attenzione sul sottotitolaggio di un frammento della seconda puntata di una serie televisiva spagnola dal titolo "El tiempo entre costuras". Tale serie è tratta da un romanzo spagnolo di successo dallo stesso titolo, dell'autrice María Dueñas. Il mio elaborato perciò, tratterà delineare un confronto di tipo linguistico e traduttivo fra la versione letteraria del romanzo e il sottotitolaggio correlato della serie. L'elaborato si suddivide in tre capitoli che trattano in maniera sistematica il processo lavorativo che ho deciso di seguire. Il primo capitolo riguarda la descrizione della serie televisiva trattata e allo stesso tempo una presentazione del romanzo cui si ispira. In altre parole, una panoramica del contesto storico, culturale, sociale e linguistico di queste due opere e dei loro risvolti traduttivi. Il secondo capitolo affronta in maniera generale il tema della traduzione audiovisiva, la sua evoluzione nel tempo, l'importanza di questa nella società odierna, in modo particolare del sottotitolaggio in Italia. Inoltre, si vuole anche trattare il tema della traduzione intersemiotica, cioè l’azione di trasportare un romanzo a livello multimediale e il relativo regolamento del processo traduttivo.Infine, il terzo capitolo è dedicato al confronto delle due realtà di traduzione, quella letterale e quella multimediale e soprattutto alle differenze che esistono tra i due processi linguistici e alle particolarità culturali della lingua spagnola con rispetto a quella italiana.

Nuovi protocolli chemioterapici per i sarcomi dei tessuti molli ad alto grado di malignita' negli adulti: Risultati clinici, radiologici e istologici comparando chemioterapia standard e orientata sull'isotopo

I sarcomi dei tessuti molli sono un gruppo eterogeneo di tumori maligni di origine mesenchimale che si sviluppa nel tessuto connettivo. Il controllo locale mediante escissione chirurgica con margini ampi associato alla radioterapia e chemioterapia è il trattamento di scelta. Negli ultimi anni le nuove scoperte in campo biologico e clinico hanno sottolineato che i diversi istotipi posso essere considerati come entità distinte con differente sensibilità alla chemioterapia pertanto questa deve essere somministrata come trattamento specifico basato sull’istologia. Tra Ottobre 2011 e Settembre 2014 sono stati inclusi nel protocollo di studio 49 pazienti con sarcomi dei tessuti molli di età media alla diagnosi 48 anni (range: 20 - 68 anni). I tumori primitivi più frequenti sono: liposarcoma mixoide, sarcoma pleomorfo indifferenziato, sarcoma sinoviale. Le sedi di insorgenza del tumore erano più frequentemente la coscia, il braccio e la gamba. 35 pazienti sono stati arruolati nel Braccio A e trattati con chemioterapia standard con epirubicina+ifosfamide, 14 sono stati arruolati nel Braccio B e trattati con chemioterapia basata sull’istotipo. I dati emersi da questo studio suggeriscono che le recidive locali sembrano essere correlate favorevolmente alla radioterapia ed ai margini chirurgici adeguati mentre la chemioterapia non sembra avere un ruolo sul controllo locale della malattia. Anche se l'uso di terapie mirate, che hanno profili di tossicità più favorevoli e sono quindi meglio tollerate rispetto ai farmaci citotossici è promettente, tali farmaci hanno prodotto finora risultati limitati. Apparentemente l’insieme delle terapie mirate non sembra funzionare meglio delle terapie standard, tuttavia esse devono essere esaminate per singolo istotipo e confrontate con il braccio di controllo. Sono necessari studi randomizzati controllati su ampie casistiche per valutare l’efficacia delle terapie mirate sui differenti istotipi di sarcomi dei tessuti molli. Inoltre, nuovi farmaci, nuove combinazioni e nuovi schemi posologici dovranno essere esaminati per ottimizzare la terapia.

Emissione di Bremsstrahlung e applicazioni astrofisiche.

In ambiente astrofsico i principali meccanismi di produzione di energia sono associati a cariche elettriche in moto non uniforme. In generale è noto che cariche libere emettono radiazione elettromagnetica solamente se accelerate:una carica stazionaria ha campo elettrico costante e campo magnetico nullo, quindi non irradia, e lo stesso si ha per una carica in moto uniforme (difatti basta porsi nel sistema di riferimento solidale ad essa perchè si ricada nel caso precedente). In questo contesto si inserisce la radiazione di Bremsstrahlung, caratteristica dei plasmi astrofsici molto caldi e dovuta all'interazione coulombiana tra gli ioni e gli elettroni liberi del gas ionizzato. Data la piccola massa dell'elettrone, durante l'interazione lo ione non viene accelerato in maniera apprezzabile, quindi è possibile trattare il problema come quello di cariche elettriche negative decelerate dal campo coulombiano stazionario di un mare di cariche positive. Non a caso in tedesco la parola Bremsstrahlung signifca radiazione di frenamento". L'emissione di Bremsstrahlung è detta anche free-free emission poichè l'elettrone perde energia passando da uno stato non legato a un altro stato non legato. Questo processo di radiazione avviene nel continuo, su un intervallo di frequenze che va dal radio ai raggi gamma. In astrofsica è il principale meccanismo di raffreddamento per i plasmi a temperature elevate: si osserva nelle regioni HII, sottoforma di emissione radio, ma anche nelle galactic hot-coronae, nelle stelle binarie X, nei dischi di accrescimento intorno alle stelle evolute e ai buchi neri, nel gas intergalattico degli ammassi di galassie e nelle atmosfere di gas caldo in cui sono immerse le galassie ellittiche, perlopiù sottoforma di emissione X. La trattazione del fenomeno sarà estesa anche al caso relativistico che, per esempio, trova applicazione nell'emissione dei ares solari e della componente elettronica dei raggi cosmici. Infine la radiazione di Bremsstrahlung, oltre a permettere, solamente mediante misure spettroscopiche, di ricavare la temperatura e la misura di emissione di una nube di plasma, consente di effettuare una vera e propria "mappatura" del campo gravitazionale dei sistemi che hanno gas caldo.

Il trattamento ortodontico nei bambini con particolari necessità sanitarie (SHCN): una valutazione della durata e del risultato clinico utilizzando l'indice PAR (Peer Assessment Rating), la componente DHC (Dental Health Component) e la componente AC (Aesthetic Component) dell'indice IOTN (Orthodontic Treatment Need Index)

Obbiettivo: Valutazione delle eventuali differenze nel trattamento ortodontico di un gruppo di bambini con particolari necessità sanitarie (SHCN) rispetto ad un gruppo di bambini non diagnosticati con SHCN. Materiali e Metodi: Il gruppo campione (SHCN) è costituito da 50 bambini con SHCN. Il gruppo di controllo (NO SHCN) è costituito da 50 bambini non diagnosticati con SHCN pienamente corrispondenti per età, genere e tipo di apparecchio ortodontico utilizzato con i pazienti del gruppo di studio. I dati riguardanti i gruppi SHCN e NO SHCN sono stati analizzati in modo retrospettivo, valutando: - il punteggio pre- e post-trattamento e la riduzione finale dei valori dell'indice PAR (Peer Assessment Rating), della componente DHC (Dental Health Component) e della componente AC (Aesthetic Component) dell'indice IOTN (Orthodontic Treatment Need Index), - il numero di appuntamenti, - il numero di sedute semplici e complesse, - la durata complessiva del trattamento, - l'età all’inizio ed alla fine della terapia. Risultati: Non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra i due gruppi per quanto concerne il numero di appuntamenti, la durata complessiva del trattamento, l'età all’inizio ed alla fine della terapia ortodontica (valori del p-value:0.682, 0.458, 0.535, 0.675). Sono state rilevate differenze statisticamente significative tra i due gruppi per quanto riguarda i punteggi dell’indice PAR, delle componenti DHC e AC dello IOTN pre- e post-trattamento, il numero di sedute semplici e complesse (valori del p-value:0.030, 0.000, 0.020, 0.023, 0.000, 0.000, 0.043, 0.037). Per quanto concerne la riduzione finale del valore dell’indice PAR, della componente DHC e di quella AC dello IOTN non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi (valori del p-value:0.060, 0.765, 0.825). Conclusioni: Lo studio incoraggia gli ortodontisti a trattare i bambini con SHCN nell'obiettivo di migliorarne la qualità di vita, pur evidenziando la necessità di un maggior numero di sedute complesse.

Carcinoma a cellule basali: l'esperienza della dermatologia dell'Universita' di Bologna dal 1990 al 2014

Il carcinoma a cellule basali (BCC) costituisce l'80 peercento dei tumori cutanei non-melanoma, rappresentando dunque il tumore maligno della cute più frequente nella popolazione generale. Tuttavia, non esistono ad oggi studi epidemiologici ampi ed approfonditi condotti su scala nazionale su questo tipo di neoplasia, poichè i tumori cutanei non-melanoma sono esclusi dal registro statistico dei tumori. A tale scopo presso la Dermatologia dell'Università di Bologna sono stati raccolti di tutti i casi di carcinoma basocellulare osservati dal 1 gennaio 1990 sino al 31 dicembre 2014, e sono stati rielaborati statisticamente. Il criterio di inclusione adottato è stato la positività per BCC all’esame istologico, sia in caso di biopsia semplice, sia in caso di asportazione radicale. Il progetto è stato svolto presso l’ambulatorio di chirurgia oncologica della nostra UO, così come il follow-up dei pazienti nei casi di recidività multiple o di comparsa di nuovi tumori cutanei. Ad oggi, tale neoplasia è risultata essere quella di più frequente osservazione nella Unità Operativa di Dermatologia dell’Università di Bologna. Non solo, la nostra casistica rimane quella più numerosa fino ad ora riportata in tutta Italia negli ultimi 24 anni.

Progettazione e ottimizzazione di un cambio automatico a variazione continua del rapporto di trasmissione

Lo scopo di questo elaborato di tesi è quello di trattare la progettazione di un cambio automatico per un trattore agricolo. L’idea alla base è quella di realizzare un meccanismo in grado di fornire una variazione continua del rapporto di trasmissione. Scelto come modello di trattore il Goldoni Energy 80, è stata adottata come soluzione quella di un rotismo epicicloidale, per la cui variazione del rapporto di trasmissione sarà utilizzato un motore elettrico. Il motore controllerà la velocità di una delle ruote permettendo di modificare quella dell’albero in uscita. Per il dimensionamento degli organi meccanici sono state considerate le seguenti caratteristiche del trattore: -velocità minima di marcia; -velocità massima di marcia; -dimensioni degli pneumatici delle ruote motrici primarie; -coppia e velocità del motore a combustione interna in condizioni nominali; -coppia e velocità del motore a combustione interna in regime di funzionamento massimo. Saranno affrontate le problematiche relative: -al dimensionamento cinematico e dinamico delle ruote dentate; -alla scelta di un motore elettrico adatto al caso; -alla scelta e al proporzionamento dei cuscinetti; -al dimensionamento e alle verifiche a fatica degli alberi meccanici; -al montaggio dei vari componenti e del relativo carter.

Sintesi e caratterizzazione di nanosistemi biocompatibili per drug delivery nel trattamento dell'Alzheimer

Le nanoparticelle polimeriche offrono grandi vantaggi nella nanomedicina in quanto fungono da carrier per il Drug Delivery e possono essere molto utili per le malattie ancor oggi difficili da trattare quali le neurodegenerative come l’Alzheimer. In questo progetto di tesi sono stati creati nanocarrier polimerici utilizzando come polimero un copolimero a blocchi anfifilico noto come PLGA-b-PEG: con varie tecniche si sono ottenute micelle polimeriche nelle quali sono stati intrappolati come principi attivi sia un farmaco, il liraglutide, sia nanoparticelle di magnesio; il primo può ridurre le placche β-amiloidee, tipiche cause dell’Alzheimer, mentre le seconde possono aumentare la plasticità sinaptica anch’essa legata all’Alzheimer. Inoltre è stato sintetizzato e intrappolato anche un promettente agente diagnostico, ovvero nanoparticelle di ferro, utile per aumentare la sensibilità di tecniche di imaging quali MRI e per la rivelazione precoce di malattie. Tutti i sistemi sono stati caratterizzati con tecniche specifiche per valutare i parametri chiave quali dimensione, polidispersità, carica superficiale e concentrazione dei componenti e successivamente sono state utilizzate per studi biologici effettuati da collaboratori esterni. Tutto questo ha come obiettivo futuro la creazione di un carrier teranostico che racchiuderà al suo interno l’agente terapeutico e l’agente diagnostico per combinare i due effetti principali in un unico carrier.

Il metodo di steepest descent per la regolarizzazione di immagini

Scopo della tesi è la descrizione di un metodo per il calcolo di minimi di funzionali, basato sulla steepest descent. L'idea principale è quella di considerare un flusso nella direzione opposta al gradiente come soluzione di un problema di Cauchy in spazi di Banach, che sotto l'ipotesi di Palais-Smale permette di determinare minimi. Il metodo viene applicato al problema di denoising e segmentazione in elaborazione di immagini: vengono presentati metodi classici basati sull'equazione del calore, il total variation ed il Perona Malik. Nell'ultimo capitolo il grafico di un'immagine viene considerato come varietà, che induce una metrica sul suo dominio, e viene nuovamente utilizzato il metodo di steepest descent per costruire algoritmi che tengano conto delle caratteristiche geometriche dell'immagine.