Biological predictors of survival in limphoma and mechanisms underlying follicular lymphoma transformaion into diffuse large B cell lymphoma (vol I e II)

RESUMO: Os biomarcadores tumorais permitem identificar os doentes com maior risco de recorrência da doença, predizer a resposta tumoral à terapêutica e, finalmente, definir candidatos a novos alvos terapêuticos. Novos biomarcadores são especialmente necessários na abordagem clínica dos linfomas. Actualmente, esses tumores são diagnosticados através de uma combinação de características morfológicas, fenotípicas e moleculares, mas o prognóstico e o planeamento terapêutico estão quase exclusivamente dependentes de características clínicas. Estes factores clínicos são, na maioria dos linfomas, insuficientes numa proporção significativa dos doentes, em particular, aqueles com pior prognóstico. O linfoma folicular (LF) é, globalmente, o segundo subtipo mais comum de linfoma. É tipicamente uma doença indolente com uma sobrevida média entre os 8 e 12 anos, mas é geralmente fatal quando se transforma num linfoma agressivo de alto grau, habitualmente o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Morfologicamente e funcionalmente, as células do LF recapitulam as células normais do centro germinativo na sua dependência de sobrevivência do microambiente não-tumoral, especialmente das células do sistema imunológico. Biomarcadores preditivos de transformação não existem pelo que um melhor conhecimento da biologia intrínseca de progressão do LF poderá revelar novos candidatos. Nesta tese descrevo duas abordagens distintas para a descoberta de novos biomarcadores. A primeira, o estudo da expressão global de genes ('genomics') obtidos por técnicas de alto rendimento que analisam todo o genoma humano sequenciado, permitindo identificar novas anomalias genéticas que possam representar mecanismos biológicos importantes de transformação. São descritos novos genes e alterações genómicas associados à transformação do LF, sendo especialmente relevantes as relacionadas com os eventos iniciais de transformação em LDGCB. A segunda, baseou-se em várias hipóteses centradas no microambiente do LF, rico em vários tipos de células nãomalignas. Os estudos imunoarquitectural de macrófagos, células T regulatórias e densidade de microvasos efectuado em biopsias de diagnóstico de doentes com LF tratados uniformemente correlacionaram-se significativamente, e independentemente dos critérios clínicos, com a evolução clínica e, mais importante, com o risco de transformação em LDGCB. Nesta tese, foram preferencialmente utilizadas (e optimizadas) técnicas que permitam o uso de amostras fixadas em parafina e formalina (FFPET). Estas são facilmente acessíveis a partir das biopsias de diagnóstico de rotina presentes nos arquivos de todos os departamentos de patologia, facilitando uma transição rápida dos novos marcadores para a prática clínica. Embora o FL fosse o tema principal da tese, os novos achados permitiram estender facilmente hipóteses semelhantes a outros subtipos de linfoma. Assim, são propostos e validados vários biomarcadores promissores e relacionados com o microambiente não tumoral, sobretudo dependentes das células do sistema imunológico, como contribuintes importantes para a biologia dos linfomas. Estes sugerem novas opções para a abordagem clínica destas doenças e, eventualmente, novos alvos terapêuticos.------------- ABSTRACT: Cancer biomarkers provide an opportunity to identify those patients most at risk for disease recurrence, predict which tumours will respond to different therapeutic approaches and ultimately define candidate biomarkers that may serve as targets for personalized therapy. New biomarkers are especially needed in the management of lymphoid cancers. At present, these tumours are diagnosed using a combination of morphologic, phenotypic and molecular features but prognosis and overall survival are mostly dependent on clinical characteristics. In most lymphoma types, these imprecisely assess a significant proportion of patients, in particular, those with very poor outcomes. Follicular lymphoma (FL) is the second most common lymphoma subtype worldwide. It is typically an indolent disease with current median survivals in the range of 8-12 years, but is usually fatal when it transforms into an aggressive high-grade lymphoma, characteristically Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). Morphologically and functionally it recapitulates the normal cells of the germinal center with its survival dependency on non-malignant immune and immunerelated cells. Informative markers of transformation related to the intrinsic biology of FL progression are needed. Within this thesis two separate approaches to biomarker discovery were employed. The first was to study the global expression of genes (‘genomics’) obtained using high-throughput, wholegenome-wide approaches that offered the possibility for discovery of new genetic abnormalities that might represent the important biological mechanisms of transformation. Gene signatures associated with early events of transformation were found. Another approach relied on hypothesis-driven concepts focusing upon the microenvironment, rich in several non-malignant cell types. The immunoarchitectural studies of macrophages, regulatory T cells and microvessel density on diagnostic biopsies of uniformly treated FL patients significantly predicted clinical outcome and, importantly, also informed on the risk of transformation. Techniques that enabled the use of routine formalin fixed paraffin embedded diagnostic specimens from the pathology department archives were preferentially used in this thesis with the goal of fulfilling a rapid bench-to-beside” translation for these new findings. Although FL was the main subject of the thesis the new findings and hypotheses allowed easy transition into other lymphoma types. Several promising biomarkers were proposed and validated including the implication of several non-neoplastic immune cells as important contributors to lymphoma biology, opening new options for better treatment planning and eventually new therapeutic targets and candidate therapeutics.

Síndrome Nefrótico: O Que Há de Novo Desde o Levantamento de 1988

Os autores fazem a análise retrospectiva dos 53 novos casos de Síndrome Nefrótico (S,N.) seguidos na Consulta de Nefrologia, de Novembro de 1988 a Marçoo de 1994, com o objectivo de avaliar alterações do padrão da doença em relação ao estudo feito anteriormente,em 1988. Foram estudados aspectos epidemiológicos, clínicos, terapêuticos e evolutivos. Identificaram-se 44 casos de S,N. primário (83%) - dos quais 61,4% comportaram-se como cortico-sensíveis, 25% como cortico-dependentes e 13,6% como cortico-resistentes. Com S.N. secundário a infecção (8 casos -15%), Lupus Eritematoso Sistémico (L.E.S.) e Amiloidose e 1 caso de S.N, congénito (2%). O elevado numero de cortico-dependemes atribui-se a um maior rigor no diagnóstico da recaida e/ou a alterações do padrão de vida das crianças. Verificou-se também um reduzido número de altas, relacionado com atitudes mais prudentes que se vêm adoptando em relação à evolução da doença.

Afasia de expressão: avaliação neuropsicolinguística e intervenção com efoque na musicalidade

Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Ciências da Linguagem / Psicolinguística

Dermatose Marítima por Contato com uma Caravela-Portuguesa

Durante a época do Verão, as lesões cutâneas que surgem na praia são um motivo frequente de recurso aos serviços de urgência e de consulta de dermatologia. Os autores descrevem o caso de uma criança com uma lesão maculopapular dolorosa que resultou de um provável contato com uma caravela-portuguesa. Não apresentava outros sinais ou sintomas pelo que foi medicada em ambulatório com analgesia, anti-histamínico e corticoide tópico. Após uma semana de evolução constatou-se resolução completa das lesões cutâneas. Apesar da gravidade da maioria dos casos de dermatoses marítimas encontradas em Portugal ser ligeira, considera-se ser importante o estudo da fauna e da flora de cada região para adequar os cuidados terapêuticos.

Comunicação Entre Pais e Pediatras: o que Informamos e como Informamos, Será Suficiente?

Introdução: Durante um internamento podem ser necessários procedimentos diagnósticos e terapêuticos, e as crianças e os pais contactam com vários profissionais de saúde. Será que as informações fornecidas pelos médicos são suficientes e claras? Objectivos: Avaliar a opinião dos pais relativamente às informações fornecidas pelos médicos e a influência que podem ter factores socioeconómicos e culturais na compreensão destas informações. Métodos: Recolheram-se dados demográficos e avaliou-se o grau de conhecimento sobre o diagnóstico, exames e tratamentos, data da alta, nome do médico assistente e opinião quanto à clareza e frequência das informações. Resultados: Considerámos 300 entrevistas. A maioria dos pais tinha uma correcta percepção sobre o diagnóstico(74,8%), tratamento (70,3%) e exames realizados (78,0%), mas apenas 18,7% sabiam a data provável da alta. Em 65,0% dos casos as informações tinham sido fornecidas pelo médico responsável e a maioria considerou a informação clara(87,0%) e suficiente (81,0%). Em serviços de Cirurgia registou-se uma melhor informação relativamente ao diagnóstico (80,4% vs 69,9%, p=0,042) e nome do médico responsável (70,6% vs 55,5%, p=0,008). Os entrevistados com maior escolaridade conheciam melhor o médico (70,4% vs 56,6%, p=0,016) e os tratamentos efectuados às crianças (79,6% vs 69,8%, p<0,001). Os pais de nacionalidade portuguesa e de meio socioeconómico mais elevado conheciam melhor o diagnóstico (79,7% vs 61,8%, p=0,004), (80,7% vs 65,7%, p=0,007) e tratamento (76,3% vs 50,0%, p<0,001), (81,3% vs 49,0%, p=<0,001). Adicionalmente, o grupo socialmente mais diferenciado conhecia melhor o médico responsável (55,9% vs 67,7%, p=0,050). Quando as informações eram transmitidas pelo médico responsável os entrevistados consideravam-nas mais claras (92,3% vs 81,1%, p=0,001) e suficientes (89,7% vs 64,2%, p<0,001).Conclusão: Este estudo identifica a importância do médico assistente na comunicação com os pais das crianças e a necessidade de adequar a informação ao nível sociocultural da família ao longo do internamento.

Continuous Infusion of Piperacillin/Tazobactam in Septic Critically Ill Patients - a Multicenter Propensity Matched Analysis

The clinical efficacy of continuous infusion of piperacillin/tazobactam in critically ill patients with microbiologically documented infections is currently unknown. We conducted a retrospective multicenter cohort study in 7 Portuguese intensive care units (ICU). We included 569 critically ill adult patients with a documented infection and treated with piperacillin/tazobactam admitted to one of the participating ICU between 2006 and 2010. We successfully matched 173 pairs of patients according to whether they received continuous or conventional intermittent dosing of piperacillin/tazobactam, using a propensity score to adjust for confounding variables. The majority of patients received 16g/day of piperacillin plus 2g/day of tazobactam. The 28-day mortality rate was 28.3% in both groups (p = 1.0). The ICU and in-hospital mortality were also similar either in those receiving continuous infusion or intermittent dosing (23.7% vs. 20.2%, p = 0.512 and 41.6% vs. 40.5%, p = 0.913, respectively). In the subgroup of patients with a Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II>42, the 28-day mortality rate was lower in the continuous infusion group (31.4% vs. 35.2%) although not reaching significance (p = 0.66). We concluded that the clinical efficacy of piperacillin/tazobactam in this heterogeneous group of critically ill patients infected with susceptible bacteria was independent of its mode of administration, either continuous infusion or intermittent dosing.

Tratamento termais e dermatoses: Evidências da cosmética termal como adjuvante

Em sentido restrito, o tratamento termal provoca um conjunto de efeitos que se obtêm devido à composição específica da Água Minero-Medicinal (AMM) coadjuvado pelos efeitos derivados do ambiente termal e da aplicação das técnicas termais. Os efeitos terapêuticos destas águas resultam, então, das suas qualidades físicas, químicas e biológicas, via de administração e técnicas de aplicação. Apesar das várias aplicações terapêuticas e recomendações ao uso de águas termais na prevenção e/ou tratamento de diversas afeções nas mais diversas áreas, vários estudos confirmaram a capacidade das águas termais para melhorar determinadas afeções cutâneas. O objetivo do presente trabalho consistiu na avaliação dos benefícios dos tratamentos termais nas diferentes dermatoses percecionados por 74 aquistas das estâncias termais do Cró e Carvalhal, que têm indicações terapêuticas dermatológicas aprovadas pela Direção Geral de Saúde, através de um questionário, bem como dos conhecimentos sobre efeitos secundários e contra-indicações. Por outro lado, pretendeu-se verificar se a utilização de produtos cosméticos que contenham água termal é um adjuvante do tratamento termal, e avaliar a percepção individual dos benefícios da utilização destes produtos conjuntamente com os tratamentos termais. Os resultados obtidos permitem concluir que os aquistas que frequentam estas estâncias termais afirmam ter conhecimentos em relação à utilização das águas termais e afirmam sentir benefícios na realização da terapia dermatológica, referindo poucos efeitos secundários aquando da realização dos tratamentos. A utilização de produtos cosméticos contendo água termal ainda não é muito frequente, mas aqueles aquistas que utilizam estes produtos referem sentir melhorias adicionais nas diferentes condições da pele.

Diagnóstico da Infecção VIH - o que Mudou em 10 Anos

Introdução: A infecção VIH/SIDA mantém-se uma importante causa de morbilidade e mortalidade nos países em vias de desenvolvimento, onde a terapêutica antiretroviral só está disponível para um número restrito de doentes. Nos países desenvolvidos, há tendência para estabilização da epidemia mas é ainda frequente o diagnóstico em fases tardias, com subaproveitamento dos benefícios do tratamento, aqui facilmente acessível. Em Portugal, país da Europa Ocidental com maior prevalência de infecção VIH, continua a verificar-se o aumento de novos casos. Objectivos e Métodos: Avaliação retrospectiva com caracterização e comparação de dois grupos de doentes com infecção VIH acompanhados em consulta de um hospital central de Lisboa - um com diagnóstico em 1997/1998, outro com diagnóstico em 2007/2008 – com o objectivo de analisar possíveis diferenças de “perfil” demográfico, epidemiológico, clínico-laboratorial e terapêutico. Resultados: Foram estudados 74 doentes com diagnóstico em 1997/1998 e 106 doentes com diagnóstico em 2007/2008. A idade média foi superior em 2007/2008. O sexo masculino predominou em qualquer dos períodos, sem diferença significativa. A raça negra e a origem não portuguesa tiveram maior representatividade em 2007/2008. Verificou-se um aumento da transmissão heterossexual e um menor número de casos associados ao uso de drogas endovenosas em 2007/2008. O estadio inicial não mostrou diferenças estatisticamente significativas nos dois períodos. Em 1997/1998 os esquemas terapêuticos envolveram maior número de comprimidos e maior número de tomas diárias. Conclusões: Parece-nos fulcral o investimento em estratégias de redução de riscos e de diagnóstico precoce, em cuja definição devem ser contemplados múltiplos factores, individuais, comportamentais e sociais. Com uma prevenção mais efectiva e início atempado da terapêutica, que se objectiva progressivamente mais potente, mais simples e mais bem tolerada, e se aspira de acesso universal, talvez um dia se alcance o tão desejável controlo da epidemia.

Efetividade da Terapia Manual Ortopédica num Caso de Lombalgia – Estudo de Caso

Introdução: A lombalgia crônica é uma patologia que pode afetar a sua qualidade de vida de todo o tipo de indivíduos e apresenta grandes custos socioeconómicos. Objetivo: Analisar a efetividade de um programa de fisioterapia num caso de lombalgia crônica, na dor, funcionalidade e qualidade de vida. Métodos: Estudo observacional descritivo tipo estudo de caso de um homem de 56 anos, com lombalgia crônica. Para a avaliação foram utilizados testes ortopédicos, goniometria, a escala visual analógica (EVA), índice de incapacidade Oswestry para a lombalgia, o questionário de estado de saúde SF-36v2 e a classificação internacional de funcionalidade, incapacidade e saúde. Foi efetuada 10 sessões, ao longo de 2 semanas recorrendo a terapia manual, exercícios de terapêuticos e educação. Resultados: Na escala visual analógica, o utente no final apresenta a dor lombar direita após 20 minutos se classifica como (2/10 na EVA) e a dor irradiada para o membro inferior direito na região posterior da perna e pé (0/10 na EVA). No índice de incapacidade Oswestry para a lombalgia, o utente obteve uma pontuação de 6% (incapacidade mínima), demostrando melhoria. No questionário de estado de saúde SF-36v2 o utente apresenta uma melhoria nas seguintes categorias: capacidade funcional (53%); limitação por aspetos físicos (54%); dor (51%); estado geral de saúde (48%); vitalidade (65%); aspetos sociais (57%); limitação por aspetos emocionais (56%) e saúde mental (57%). Os dados da classificação internacional de funcionalidade, incapacidade e saúde demonstraram melhoria do utente. Conclusão: Demonstrou-se que o processo de raciocínio clínico efetuado na intervenção, utilizando uma abordagem centrada no utente, baseada na evidência científica e na experiência clínica anterior, obteve os resultados positivos indo encontro aos objetivos iniciais e evidenciam que o programa de fisioterapia teve efeitos na dor, funcionalidade e qualidade de vida.

Efetividade da Terapia Manual Ortopédica num Caso de Cervicalgia – Estudo de caso

Introdução: Existem diversas causas e/ou estruturas responsáveis pela dor cervical, pelo que o sucesso do tratamento depende do diagnóstico diferencial e da escolha do tratamento mais adequado a cada situação. Objetivo: Descrever um plano de intervenção em fisioterapia num caso clínico de cervicalgia com base na terapia manual e exercícios terapêuticos. Métodos: Este estudo de caso refere-se a uma utente do sexo feminino, 47 anos, que foi encaminhada aos serviços de fisioterapia após um acidente de carro do qual fraturou C6 e C7, a clavícula e o úmero (1/3 proximal). A utente foi avaliada na primeira semana de tratamento e seis semanas após o início da intervenção. Como instrumentos de avaliação foram utilizadas a Escala Numérica da Dor (END) e o questionário Neck Disability Index. A utente apresenta um quadro clínico de cefaleia cervicogénica (6/10 END), dor cervical com mais incidência no lado esquerdo (6/10 END) e dor no ombro direito (4/10 END). A intervenção inclui técnicas de terapia manual, exercícios terapêuticos e instrução da paciente. O foco principal é determinar se o treino da musculatura flexora profunda da cervical com feedback visual, utilizando o Stabilizer®, tem influência positiva na diminuição da dor, das cefaleias e na estabilidade cervical. Resultados: Após as seis semanas de tratamento a paciente apresentou evidente melhoria, e diminuição dos sintomas. Conclusão: A cervicalgia está associada a alterações da estabilidade dos músculos cervicais e à falta de propriocetividade do pescoço e ombros. As evidências sugerem que esta disfunção deve-se principalmente à dor, que consequentemente vai agravando a condição do paciente. A abordagem terapêutica foi fundamentada pela anatomia, biomecânica e raciocínio clínico, à luz da evidência científica e fatores biopsicossociais. Tendo em conta o sucesso da intervenção, conclui-se que o plano de tratamento aplicado foi adequado para este caso clínico.

Efetividade da Terapia Manual na Síndrome de Conflito Subacromial

Introdução: A síndrome do conflito subacromial representa uma das causas mais comuns de dor no ombro. Neste tipo de conflito existe comprometimento do espaço subacromial, na maioria das vezes provocada pela compressão mecânica da coifa dos rotadores, especialmente da inserção do tendão do músculo supra-espinhoso, contra a superfície antero-inferior do acrómio. A etiologia desta condição tem sido debatida ao longo dos anos e muitos autores defendem que a sua causa é multi-fatorial. Estudos associam a terapia manual e os exercícios terapêuticos como forma de melhorar a eficiência do tratamento e o tempo de recuperação. Objectivo(s): descrever a intervenção da fisioterapia manual num paciente com diagnóstico de conflito subacromial. Métodos: estudo de caso de um paciente que desenvolveu um quadro doloroso no ombro direito no início de Janeiro de 2015 e em que a intervenção de fisioterapia teve início no princípio de Março de 2015. Foi utilizado como instrumentos de avaliação a escala numérica de dor, a escala DASH e a goniometria. Foi aplicado uma variedade de técnicas musculares, articulares e exercícios terapêuticos. O tratamento foi realizado em dias alternados e teve a duração total de nove sessões. Resultados: no final da primeira sessão o paciente referiu melhoria na dor e movimentos ativos. A regressão dos sintomas foi relativamente rápida até à completa remissão no fim da nona sessão. Conclusão: o processo de raciocínio clínico desenvolvido pelo fisioterapeuta durante de tratamento foi salientado. Após a recolha dos dados relativos à história e sua interpretação levantaram-se hipóteses o qual poderia estar na origem numa queixa do ombro com estas características. No exame objetivo foram realizados testes para permitir a obtenção do diagnóstico diferencial – conflito subacromial; elaborou-se então um plano de intervenção em colaboração com o paciente, nomeadamente com técnicas de terapia manual, que se mostrou eficaz, com excelentes resultados.

Tromboembolias Múltiplas Associadas a Défice de Anti-Trombina III

A deficiência congénita de anti-trombina III é considerada como um estado de hipercoagulabilidade primária. Os autores apresentam um caso de deficiência de anti-trombina III num jovem do sexo masculino, de 28 anos de idade, com doença valvular aórtica e múltiplos episódios de fenómenos tromboembólicos. Ao discutirem os seus aspectos diagnósticos e terapêuticos, procuram sensibilizar para a necessidade de se rastrear situações de trombofilia em doentes com fenómenos trombóticos recorrentes.

Sarcomas Cutâneos. Do Diagnóstico ao Tratamento

O diagnóstico dos sarcomas cutâneos é desafiante, devido à complexidade e heterogeneidade deste grupo de lesões, cuja apresentação nos tecidos superficiais (pele e tecido celular subcutâneo) impõe diagnóstico diferencial obrigatório com tumores benignos e processos inflamatórios. Apesar de serem tumores pouco frequentes alguns tipos assumem grande importância por serem localmente invasivos, com elevada morbi-mortalidade associada, taxas de recidiva local e metastização significativas. Os autores apresentam cinco casos clínico-patológicos de sarcomas cutâneos – sarcoma de Kaposi, dermatofibrossarcoma protuberans, fibroxantoma atípico, leiomiossarcoma e angiossarcoma – e fazem uma breve revisão da literatura sobre os tipos de sarcoma cutâneo com maior interesse na Dermatologia, salientando os aspectos fisiopatológicos, clínicos, histopatológicos e terapêuticos particulares.

Cicatrização de Feridas

A cicatrização de feridas constitui um processo complexo e coordenado, envolvendo a interacção entre células e vários sistemas mensageiros. Este processo pode dividir-se em 3 fases: inflamatória, proliferativa e de remodelação. O mecanismo exacto das feridas crónicas permanece ainda por esclarecer. Os avanços recentes da biologia molecular permitiram identificar moléculas que evidenciaram novos mecanismos fisiopatológicos das feridas crónicas, assim como possíveis alvos terapêuticos. Este artigo tem como objectivo uma revisão dos mecanismos envolvidos na cicatrização, pilar fundamental para a compreensão e abordagem de doentes com feridas crónicas, prática corrente em Dermatologia.

Gestão do Estado Emocional da Criança (dos 6 aos 8 anos) através da Actividade de Brincar: Analisando o Cuidado de Enfermagem em Contexto de Internamento de Pediatria

O presente estudo, de abordagem qualitativa, visa compreender como o brincar integrado na prática de enfermagem pode ser usado na gestão do estado emocional da criança a viver uma experiência de hospitalização/cirurgia. Neste processo investigativo recorreu-se ao diário de campo para descrever e analisar a própria prática de enfermagem associada ao fenómeno em estudo. A recolha dos dados foi realizada num serviço de internamento de pediatria cirúrgica de um hospital pediátrico de Lisboa, no período de Abril a Junho de 2008, a partir de interacções de cuidados com 9 crianças de idades compreendidas entre os 6 e os 8 anos. Os dados foram analisados segundo a técnica de análise de conteúdo, os quais revelaram um processo de gestão do estado emocional da criança, através da actividade de brincar, que implica as seguintes acções/interacções: promover o confronto adaptativo, favorecer o relaxamento, incrementar o sentimento de controlo, promover o sentimento de segurança, facilitar a aproximação, promover a expressão emocional, minimizar o sentimento de solidão, promover a distracção e desmistificar os medos. Conclui-se que a actividade de brincar é um instrumento terapêutico primordial em enfermagem pediátrica, na medida em que se revela um meio para favorecer o bem-estar das crianças, e por isso é sugestivo de contribuir para resultados terapêuticos. De facto, usado de modo intencional e sistemático promove a adaptação e aprendizagem das crianças numa experiência positiva de hospitalização/cirurgia.