EADock : design of a new molecular docking algorithm and some of its applications

3 Summary 3. 1 English The pharmaceutical industry has been facing several challenges during the last years, and the optimization of their drug discovery pipeline is believed to be the only viable solution. High-throughput techniques do participate actively to this optimization, especially when complemented by computational approaches aiming at rationalizing the enormous amount of information that they can produce. In siiico techniques, such as virtual screening or rational drug design, are now routinely used to guide drug discovery. Both heavily rely on the prediction of the molecular interaction (docking) occurring between drug-like molecules and a therapeutically relevant target. Several softwares are available to this end, but despite the very promising picture drawn in most benchmarks, they still hold several hidden weaknesses. As pointed out in several recent reviews, the docking problem is far from being solved, and there is now a need for methods able to identify binding modes with a high accuracy, which is essential to reliably compute the binding free energy of the ligand. This quantity is directly linked to its affinity and can be related to its biological activity. Accurate docking algorithms are thus critical for both the discovery and the rational optimization of new drugs. In this thesis, a new docking software aiming at this goal is presented, EADock. It uses a hybrid evolutionary algorithm with two fitness functions, in combination with a sophisticated management of the diversity. EADock is interfaced with .the CHARMM package for energy calculations and coordinate handling. A validation was carried out on 37 crystallized protein-ligand complexes featuring 11 different proteins. The search space was defined as a sphere of 15 R around the center of mass of the ligand position in the crystal structure, and conversely to other benchmarks, our algorithms was fed with optimized ligand positions up to 10 A root mean square deviation 2MSD) from the crystal structure. This validation illustrates the efficiency of our sampling heuristic, as correct binding modes, defined by a RMSD to the crystal structure lower than 2 A, were identified and ranked first for 68% of the complexes. The success rate increases to 78% when considering the five best-ranked clusters, and 92% when all clusters present in the last generation are taken into account. Most failures in this benchmark could be explained by the presence of crystal contacts in the experimental structure. EADock has been used to understand molecular interactions involved in the regulation of the Na,K ATPase, and in the activation of the nuclear hormone peroxisome proliferatoractivated receptors a (PPARa). It also helped to understand the action of common pollutants (phthalates) on PPARy, and the impact of biotransformations of the anticancer drug Imatinib (Gleevec®) on its binding mode to the Bcr-Abl tyrosine kinase. Finally, a fragment-based rational drug design approach using EADock was developed, and led to the successful design of new peptidic ligands for the a5ß1 integrin, and for the human PPARa. In both cases, the designed peptides presented activities comparable to that of well-established ligands such as the anticancer drug Cilengitide and Wy14,643, respectively. 3.2 French Les récentes difficultés de l'industrie pharmaceutique ne semblent pouvoir se résoudre que par l'optimisation de leur processus de développement de médicaments. Cette dernière implique de plus en plus. de techniques dites "haut-débit", particulièrement efficaces lorsqu'elles sont couplées aux outils informatiques permettant de gérer la masse de données produite. Désormais, les approches in silico telles que le criblage virtuel ou la conception rationnelle de nouvelles molécules sont utilisées couramment. Toutes deux reposent sur la capacité à prédire les détails de l'interaction moléculaire entre une molécule ressemblant à un principe actif (PA) et une protéine cible ayant un intérêt thérapeutique. Les comparatifs de logiciels s'attaquant à cette prédiction sont flatteurs, mais plusieurs problèmes subsistent. La littérature récente tend à remettre en cause leur fiabilité, affirmant l'émergence .d'un besoin pour des approches plus précises du mode d'interaction. Cette précision est essentielle au calcul de l'énergie libre de liaison, qui est directement liée à l'affinité du PA potentiel pour la protéine cible, et indirectement liée à son activité biologique. Une prédiction précise est d'une importance toute particulière pour la découverte et l'optimisation de nouvelles molécules actives. Cette thèse présente un nouveau logiciel, EADock, mettant en avant une telle précision. Cet algorithme évolutionnaire hybride utilise deux pressions de sélections, combinées à une gestion de la diversité sophistiquée. EADock repose sur CHARMM pour les calculs d'énergie et la gestion des coordonnées atomiques. Sa validation a été effectuée sur 37 complexes protéine-ligand cristallisés, incluant 11 protéines différentes. L'espace de recherche a été étendu à une sphère de 151 de rayon autour du centre de masse du ligand cristallisé, et contrairement aux comparatifs habituels, l'algorithme est parti de solutions optimisées présentant un RMSD jusqu'à 10 R par rapport à la structure cristalline. Cette validation a permis de mettre en évidence l'efficacité de notre heuristique de recherche car des modes d'interactions présentant un RMSD inférieur à 2 R par rapport à la structure cristalline ont été classés premier pour 68% des complexes. Lorsque les cinq meilleures solutions sont prises en compte, le taux de succès grimpe à 78%, et 92% lorsque la totalité de la dernière génération est prise en compte. La plupart des erreurs de prédiction sont imputables à la présence de contacts cristallins. Depuis, EADock a été utilisé pour comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la Na,K ATPase et dans l'activation du peroxisome proliferatoractivated receptor a (PPARa). Il a également permis de décrire l'interaction de polluants couramment rencontrés sur PPARy, ainsi que l'influence de la métabolisation de l'Imatinib (PA anticancéreux) sur la fixation à la kinase Bcr-Abl. Une approche basée sur la prédiction des interactions de fragments moléculaires avec protéine cible est également proposée. Elle a permis la découverte de nouveaux ligands peptidiques de PPARa et de l'intégrine a5ß1. Dans les deux cas, l'activité de ces nouveaux peptides est comparable à celles de ligands bien établis, comme le Wy14,643 pour le premier, et le Cilengitide (PA anticancéreux) pour la seconde.

The emergence of parental and paternity leaves in Switzerland : a challenge to gendered representations and practices of parenthood?

The thesis addresses the issue of parenthood and gender equality in Switzerland through the emergence of parental leave policies. This is an original and relevant research topic, as Switzerland is one of the few industrialized countries that have not yet implemented a parental or paternity leave. I first describe the emergence of parental leave policies in the last ten to fifteen years in the political, media, and labor-market spheres. Secondly, adopting a gender and discursive theoretical approach, I analyze whether and to what extent this emergence challenged gendered representations and practices of parenthood. The multilevel and mixed-methods research design implies analyzing various data sets such as parliamentary interventions (N=23J and newspaper articles (N=579) on parental leave policies. A case study of a public administration which implemented a one-month paid paternity leave draws on register data of leave recipients (N=95) and in-depth interviews with fathers and managers (n=30). Results show that parental leave policies, especially in recent years, have been increasingly problematized in the three social spheres considered, as a result of political and institutional events. While there is a struggle over the definition of the legitimate leave type to implement [parental or paternity leave) in the political sphere, paternity leave has precedence in the media and labor-market spheres. Overall, this emergence contributes to making fatherhood visible in the public sphere, challenging albeit in a limited way gendered representations and practices of parenthood. Along with representations of involved fatherhood and change in gender relations, different roles and responsibilities are attributed to mothers and fathers, the latter being often defined as secondary, temporary and optional parents. Finally, I identify a common trend, namely the increasing importance of the economic aspects of parental leave policies with the consequence of sidelining their gender-equality potential. The dissertation contributes to the literature which analyzes the interconnections between the macro-, the meso- and the micro-levels of society in the constitution of gender relations and parenthood. It also provides useful tools for the analysis of the politics of parental leave policies in Switzerland and their effects for gender equality. - Cette thèse traite de la parentalité et de l'égalité de genre en Suisse à travers l'émergence des congés parentaux. Ce sujet de recherche est original et pertinent puisque la Suisse est à ce jour un des seuls pays industrialisés à ne pas avoir adopté de droit au congé parental ou paternité. Cette recherche décrit l'émergence des congés parentaux au cours des 10 à 15 dernières années dans les sphères politique, médiatique et du marché de l'emploi en Suisse. En combinant perspective de genre et analyse de discours, elle examine dans quelle mesure cette émergence remet en question les représentations et pratiques genrées de parentalité. Des méthodes de recherche mixtes sont employées pour analyser des interventions parlementaires (N=23) et des articles de presse (N=579) sur les congés parentaux. L'étude de cas d une entreprise publique qui a adopté un congé paternité payé d'un mois s'appuie sur des données de registre (N=95) et des entretiens semi-structurés avec des pères et des cadres (n=30). Les résultats indiquent que dans les trois sphères considérées, les congés parentaux ont reçu une attention croissante au cours de ces dernières années, en lien avec des événements politiques et institutionnels. Alors que dans la sphère politique il n'y a pas de consensus quant au type de congé considéré comme légitime (congé parental ou paternité), dans les sphères médiatique et du marché de l'emploi le congé paternité semble l'emporter. Dans l'ensemble, l'émergence des congés parentaux contribue à rendre la paternité plus visible dans l'espace public, remettant en question-bien que d'une manière limitée-les représentations genrées de la parentalité. En effet, d'une part l'image de pères impliqués et de rapports de genre plus égalitaires au sein de la famille est diffusée. D'autre part, mères et pères continuent à être associés à des rôles différents, les pères étant définis comme des parents secondaires et temporaires. Finalement, l'analyse révèle une tendance générale, soit l'importance croissante accordée aux aspects économiques des congés parentaux, avec pour conséquence la mise à l'écart de leur potentiel pour l'égalité de genre. Cette thèse contribue à la recherche sur les liens entre les niveaux macro- meso- et microsociaux dans la constitution des rapports de genre et de la parentalité. Elle propose également des outils pour analyser les politiques de congés parentaux en Suisse et leurs implications pour l'égalité de genre.

Mucoviscidose: illustration de la complexité du dépistage génétique. [The example of cystic fibrosis to highlight the complexity of genetic screening].

Différentes organisations et différents pays aboutissent souvent à des conclusions différentes quant à la pertinence d'introduire un test de dépistage génétique dans la population générale. Cet article décrit la complexité du dépistage basé sur des tests génétiques. Utilisant l'exemple de la mucoviscidose - pour laquelle un groupe de travail national est en train d'évaluer la pertinence d'un dépistage génétique - les auteurs relèvent les situaions où les recommandations de dépistage sont parfois basées sur l'émergence de nouvelles technologies (par exemple, test génétique) et d'opinion publique plutôt que sur la base d'évidences. Ils présentent également les enjeux éthiques et économiques du dépistage génétique de la mucoviscidose. [Abstract] Various institutions and countries often reach different conclusions about the utility of introducing a newborn screening test in the general population. This paper highlights the complexity of population screening including genetic tests. Using the example of cystic fibrosis genetic screening, for which a Swiss Working Group for Cystic Fibrosis is currently evaluating the pertinence, we outline that screening recommendations are often based more on expert opinion and emerging new technologies rather than on evidence. We also present some ethical and economic issues related to cystic fibrosis genetic screening.

Multi-scale systems analysis of plant development : beyond cellular signaling and tissue morphodynamics

Les plantes sont essentielles pour les sociétés humaines. Notre alimentation quotidienne, les matériaux de constructions et les sources énergétiques dérivent de la biomasse végétale. En revanche, la compréhension des multiples aspects développementaux des plantes est encore peu exploitée et représente un sujet de recherche majeur pour la science. L'émergence des technologies à haut débit pour le séquençage de génome à grande échelle ou l'imagerie de haute résolution permet à présent de produire des quantités énormes d'information. L'analyse informatique est une façon d'intégrer ces données et de réduire la complexité apparente vers une échelle d'abstraction appropriée, dont la finalité est de fournir des perspectives de recherches ciblées. Ceci représente la raison première de cette thèse. En d'autres termes, nous appliquons des méthodes descriptives et prédictives combinées à des simulations numériques afin d'apporter des solutions originales à des problèmes relatifs à la morphogénèse à l'échelle de la cellule et de l'organe. Nous nous sommes fixés parmi les objectifs principaux de cette thèse d'élucider de quelle manière l'interaction croisée des phytohormones auxine et brassinosteroïdes (BRs) détermine la croissance de la cellule dans la racine du méristème apical d'Arabidopsis thaliana, l'organisme modèle de référence pour les études moléculaires en plantes. Pour reconstruire le réseau de signalement cellulaire, nous avons extrait de la littérature les informations pertinentes concernant les relations entre les protéines impliquées dans la transduction des signaux hormonaux. Le réseau a ensuite été modélisé en utilisant un formalisme logique et qualitatif pour pallier l'absence de données quantitatives. Tout d'abord, Les résultats ont permis de confirmer que l'auxine et les BRs agissent en synergie pour contrôler la croissance de la cellule, puis, d'expliquer des observations phénotypiques paradoxales et au final, de mettre à jour une interaction clef entre deux protéines dans la maintenance du méristème de la racine. Une étude ultérieure chez la plante modèle Brachypodium dystachion (Brachypo- dium) a révélé l'ajustement du réseau d'interaction croisée entre auxine et éthylène par rapport à Arabidopsis. Chez ce dernier, interférer avec la biosynthèse de l'auxine mène à la formation d'une racine courte. Néanmoins, nous avons isolé chez Brachypodium un mutant hypomorphique dans la biosynthèse de l'auxine qui affiche une racine plus longue. Nous avons alors conduit une analyse morphométrique qui a confirmé que des cellules plus anisotropique (plus fines et longues) sont à l'origine de ce phénotype racinaire. Des analyses plus approfondies ont démontré que la différence phénotypique entre Brachypodium et Arabidopsis s'explique par une inversion de la fonction régulatrice dans la relation entre le réseau de signalisation par l'éthylène et la biosynthèse de l'auxine. L'analyse morphométrique utilisée dans l'étude précédente exploite le pipeline de traitement d'image de notre méthode d'histologie quantitative. Pendant la croissance secondaire, la symétrie bilatérale de l'hypocotyle est remplacée par une symétrie radiale et une organisation concentrique des tissus constitutifs. Ces tissus sont initialement composés d'une douzaine de cellules mais peuvent aisément atteindre des dizaines de milliers dans les derniers stades du développement. Cette échelle dépasse largement le seuil d'investigation par les moyens dits 'traditionnels' comme l'imagerie directe de tissus en profondeur. L'étude de ce système pendant cette phase de développement ne peut se faire qu'en réalisant des coupes fines de l'organe, ce qui empêche une compréhension des phénomènes cellulaires dynamiques sous-jacents. Nous y avons remédié en proposant une stratégie originale nommée, histologie quantitative. De fait, nous avons extrait l'information contenue dans des images de très haute résolution de sections transverses d'hypocotyles en utilisant un pipeline d'analyse et de segmentation d'image à grande échelle. Nous l'avons ensuite combiné avec un algorithme de reconnaissance automatique des cellules. Cet outil nous a permis de réaliser une description quantitative de la progression de la croissance secondaire révélant des schémas développementales non-apparents avec une inspection visuelle classique. La formation de pôle de phloèmes en structure répétée et espacée entre eux d'une longueur constante illustre les bénéfices de notre approche. Par ailleurs, l'exploitation approfondie de ces résultats a montré un changement de croissance anisotropique des cellules du cambium et du phloème qui semble en phase avec l'expansion du xylème. Combinant des outils génétiques et de la modélisation biomécanique, nous avons démontré que seule la croissance plus rapide des tissus internes peut produire une réorientation de l'axe de croissance anisotropique des tissus périphériques. Cette prédiction a été confirmée par le calcul du ratio des taux de croissance du xylème et du phloème au cours de développement secondaire ; des ratios élevés sont effectivement observés et concomitant à l'établissement progressif et tangentiel du cambium. Ces résultats suggèrent un mécanisme d'auto-organisation établi par un gradient de division méristématique qui génèrent une distribution de contraintes mécaniques. Ceci réoriente la croissance anisotropique des tissus périphériques pour supporter la croissance secondaire. - Plants are essential for human society, because our daily food, construction materials and sustainable energy are derived from plant biomass. Yet, despite this importance, the multiple developmental aspects of plants are still poorly understood and represent a major challenge for science. With the emergence of high throughput devices for genome sequencing and high-resolution imaging, data has never been so easy to collect, generating huge amounts of information. Computational analysis is one way to integrate those data and to decrease the apparent complexity towards an appropriate scale of abstraction with the aim to eventually provide new answers and direct further research perspectives. This is the motivation behind this thesis work, i.e. the application of descriptive and predictive analytics combined with computational modeling to answer problems that revolve around morphogenesis at the subcellular and organ scale. One of the goals of this thesis is to elucidate how the auxin-brassinosteroid phytohormone interaction determines the cell growth in the root apical meristem of Arabidopsis thaliana (Arabidopsis), the plant model of reference for molecular studies. The pertinent information about signaling protein relationships was obtained through the literature to reconstruct the entire hormonal crosstalk. Due to a lack of quantitative information, we employed a qualitative modeling formalism. This work permitted to confirm the synergistic effect of the hormonal crosstalk on cell elongation, to explain some of our paradoxical mutant phenotypes and to predict a novel interaction between the BREVIS RADIX (BRX) protein and the transcription factor MONOPTEROS (MP),which turned out to be critical for the maintenance of the root meristem. On the same subcellular scale, another study in the monocot model Brachypodium dystachion (Brachypodium) revealed an alternative wiring of auxin-ethylene crosstalk as compared to Arabidopsis. In the latter, increasing interference with auxin biosynthesis results in progressively shorter roots. By contrast, a hypomorphic Brachypodium mutant isolated in this study in an enzyme of the auxin biosynthesis pathway displayed a dramatically longer seminal root. Our morphometric analysis confirmed that more anisotropic cells (thinner and longer) are principally responsible for the mutant root phenotype. Further characterization pointed towards an inverted regulatory logic in the relation between ethylene signaling and auxin biosynthesis in Brachypodium as compared to Arabidopsis, which explains the phenotypic discrepancy. Finally, the morphometric analysis of hypocotyl secondary growth that we applied in this study was performed with the image-processing pipeline of our quantitative histology method. During its secondary growth, the hypocotyl reorganizes its primary bilateral symmetry to a radial symmetry of highly specialized tissues comprising several thousand cells, starting with a few dozens. However, such a scale only permits observations in thin cross-sections, severely hampering a comprehensive analysis of the morphodynamics involved. Our quantitative histology strategy overcomes this limitation. We acquired hypocotyl cross-sections from tiled high-resolution images and extracted their information content using custom high-throughput image processing and segmentation. Coupled with an automated cell type recognition algorithm, it allows precise quantitative characterization of vascular development and reveals developmental patterns that were not evident from visual inspection, for example the steady interspace distance of the phloem poles. Further analyses indicated a change in growth anisotropy of cambial and phloem cells, which appeared in phase with the expansion of xylem. Combining genetic tools and computational modeling, we showed that the reorientation of growth anisotropy axis of peripheral tissue layers only occurs when the growth rate of central tissue is higher than the peripheral one. This was confirmed by the calculation of the ratio of the growth rate xylem to phloem throughout secondary growth. High ratios are indeed observed and concomitant with the homogenization of cambium anisotropy. These results suggest a self-organization mechanism, promoted by a gradient of division in the cambium that generates a pattern of mechanical constraints. This, in turn, reorients the growth anisotropy of peripheral tissues to sustain the secondary growth.

The Role of Transnational Elites in shaping the evolving Field of Internet Governance

La gouvernance de l'Internet est une thématique récente dans la politique mondiale. Néanmoins, elle est devenue au fil des années un enjeu économique et politique important. La question a même pris une importance particulière au cours des derniers mois en devenant un sujet d'actualité récurrent. Forte de ce constat, c ette recherche retrace l'histoire de la gouvernance de l'Internet depuis son émergence comme enjeu politique dans les années 1980 jusqu'à la fin du Sommet Mondial sur la Société de l'Information (SMSI) en 2005. Plutôt que de se focaliser sur l'une ou l'autre des institutions impliquées dans la régulation du réseau informatique mondial, cette recherche analyse l'émergence et l'évolution historique d'un espace de luttes rassemblant un nombre croissant d'acteurs différents. Cette évolution est décrite à travers le prisme de la relation dialectique entre élites et non-élites et de la lutte autour de la définition de la gouvernance de l'Internet. Cette thèse explore donc la question de comment les relations au sein des élites de la gouvernance de l'Internet et entre ces élites et les non-élites expliquent l'emergence, l'évolution et la structuration d'un champ relativement autonome de la politique mondiale centré sur la gouvernance de l'Internet. Contre les perspectives dominantes réaliste et libérales, cette recherche s'ancre dans une approche issue de la combinaison des traditions hétérodoxes en économie politique internationale et des apports de la sociologie politique internationale. Celle-ci s'articule autour des concepts de champ, d'élites et d'hégémonie. Le concept de champ, développé par Bourdieu inspire un nombre croissant d'études de la politique mondiale. Il permet à la fois une étude différenciée de la mondialisation et l'émergence d'espaces de lutte et de domination au niveau transnational. La sociologie des élites, elle, permet une approche pragmatique et centrée sur les acteurs des questions de pouvoir dans la mondialisation. Cette recherche utilise plus particulièrement le concept d'élite du pouvoir de Wright Mills pour étudier l'unification d'élites a priori différentes autour de projets communs. Enfin, cette étude reprend le concept néo-gramscien d'hégémonie afin d'étudier à la fois la stabilité relative du pouvoir d'une élite garantie par la dimension consensuelle de la domination, et les germes de changement contenus dans tout ordre international. A travers l'étude des documents produits au cours de la période étudiée et en s'appuyant sur la création de bases de données sur les réseaux d'acteurs, cette étude s'intéresse aux débats qui ont suivi la commercialisation du réseau au début des années 1990 et aux négociations lors du SMSI. La première période a abouti à la création de l'Internet Corporation for Assigned Names and Numbers (ICANN) en 1998. Cette création est le résultat de la recherche d'un consensus entre les discours dominants des années 1990. C'est également le fruit d'une coalition entre intérêts au sein d'une élite du pouvoir de la gouvernance de l'Internet. Cependant, cette institutionnalisation de l'Internet autour de l'ICANN excluait un certain nombre d'acteurs et de discours qui ont depuis tenté de renverser cet ordre. Le SMSI a été le cadre de la remise en cause du mode de gouvernance de l'Internet par les États exclus du système, des universitaires et certaines ONG et organisations internationales. C'est pourquoi le SMSI constitue la seconde période historique étudiée dans cette thèse. La confrontation lors du SMSI a donné lieu à une reconfiguration de l'élite du pouvoir de la gouvernance de l'Internet ainsi qu'à une redéfinition des frontières du champ. Un nouveau projet hégémonique a vu le jour autour d'éléments discursifs tels que le multipartenariat et autour d'insitutions telles que le Forum sur la Gouvernance de l'Internet. Le succès relatif de ce projet a permis une stabilité insitutionnelle inédite depuis la fin du SMSI et une acceptation du discours des élites par un grand nombre d'acteurs du champ. Ce n'est que récemment que cet ordre a été remis en cause par les pouvoirs émergents dans la gouvernance de l'Internet. Cette thèse cherche à contribuer au débat scientifique sur trois plans. Sur le plan théorique, elle contribue à l'essor d'un dialogue entre approches d'économie politique mondiale et de sociologie politique internationale afin d'étudier à la fois les dynamiques structurelles liées au processus de mondialisation et les pratiques localisées des acteurs dans un domaine précis. Elle insiste notamment sur l'apport de les notions de champ et d'élite du pouvoir et sur leur compatibilité avec les anlayses néo-gramsciennes de l'hégémonie. Sur le plan méthodologique, ce dialogue se traduit par une utilisation de méthodes sociologiques telles que l'anlyse de réseaux d'acteurs et de déclarations pour compléter l'analyse qualitative de documents. Enfin, sur le plan empirique, cette recherche offre une perspective originale sur la gouvernance de l'Internet en insistant sur sa dimension historique, en démontrant la fragilité du concept de gouvernance multipartenaire (multistakeholder) et en se focalisant sur les rapports de pouvoir et les liens entre gouvernance de l'Internet et mondialisation. - Internet governance is a recent issue in global politics. However, it gradually became a major political and economic issue. It recently became even more important and now appears regularly in the news. Against this background, this research outlines the history of Internet governance from its emergence as a political issue in the 1980s to the end of the World Summit on the Information Society (WSIS) in 2005. Rather than focusing on one or the other institution involved in Internet governance, this research analyses the emergence and historical evolution of a space of struggle affecting a growing number of different actors. This evolution is described through the analysis of the dialectical relation between elites and non-elites and through the struggle around the definition of Internet governance. The thesis explores the question of how the relations among the elites of Internet governance and between these elites and non-elites explain the emergence, the evolution, and the structuration of a relatively autonomous field of world politics centred around Internet governance. Against dominant realist and liberal perspectives, this research draws upon a cross-fertilisation of heterodox international political economy and international political sociology. This approach focuses on concepts such as field, elites and hegemony. The concept of field, as developed by Bourdieu, is increasingly used in International Relations to build a differentiated analysis of globalisation and to describe the emergence of transnational spaces of struggle and domination. Elite sociology allows for a pragmatic actor-centred analysis of the issue of power in the globalisation process. This research particularly draws on Wright Mill's concept of power elite in order to explore the unification of different elites around shared projects. Finally, this thesis uses the Neo-Gramscian concept of hegemony in order to study both the consensual dimension of domination and the prospect of change contained in any international order. Through the analysis of the documents produced within the analysed period, and through the creation of databases of networks of actors, this research focuses on the debates that followed the commercialisation of the Internet throughout the 1990s and during the WSIS. The first time period led to the creation of the Internet Corporation for Assigned Names and Numbers (ICANN) in 1998. This creation resulted from the consensus-building between the dominant discourses of the time. It also resulted from the coalition of interests among an emerging power elite. However, this institutionalisation of Internet governance around the ICANN excluded a number of actors and discourses that resisted this mode of governance. The WSIS became the institutional framework within which the governance system was questioned by some excluded states, scholars, NGOs and intergovernmental organisations. The confrontation between the power elite and counter-elites during the WSIS triggered a reconfiguration of the power elite as well as a re-definition of the boundaries of the field. A new hegemonic project emerged around discursive elements such as the idea of multistakeholderism and institutional elements such as the Internet Governance Forum. The relative success of the hegemonic project allowed for a certain stability within the field and an acceptance by most non-elites of the new order. It is only recently that this order began to be questioned by the emerging powers of Internet governance. This research provides three main contributions to the scientific debate. On the theoretical level, it contributes to the emergence of a dialogue between International Political Economy and International Political Sociology perspectives in order to analyse both the structural trends of the globalisation process and the located practices of actors in a given issue-area. It notably stresses the contribution of concepts such as field and power elite and their compatibility with a Neo-Gramscian framework to analyse hegemony. On the methodological level, this perspective relies on the use of mixed methods, combining qualitative content analysis with social network analysis of actors and statements. Finally, on the empirical level, this research provides an original perspective on Internet governance. It stresses the historical dimension of current Internet governance arrangements. It also criticise the notion of multistakeholde ism and focuses instead on the power dynamics and the relation between Internet governance and globalisation.

Elites nationales ou globalisées ? Les dirigeants des grandes entreprises suisses entre standardisation et spécificités helvétiques (1980-2000)

La globalisation croissante du monde économique suscite un vif débat dans la sociologie des élites. Certains postulent l'émergence d'une classe capitaliste transnationale homogène, tandis que d'autres affirment la persistance de spécificités nationales dans le processus de formation des dirigeants d'entreprises. Pour situer le cas suisse dans ce débat, cet article compare le profil des dirigeants des 110 plus grandes firmes helvétiques en 1980 et en 2000. Les résultats montrent un fort processus d'internationalisation (hausse du nombre d'étrangers) et une modification des profils de formation (augmentation des Masters in Business Administration). La globalisation ne signifie pas pour autant une standardisation des profils puisqu'on observe une grande diversité des parcours professionnels et la persistance de formes de légitimité spécifiques au contexte helvétique.

Penser un modèle de complémentarité de trois épreuves projectives (Hand-Test, Rorschach et TAT) dans une perspective psychodynamique : un défi méthodologique et épistémologique

L'idée de complémentarité de certaines épreuves projectives s'est dessinée dès les années 1960, telles que Rorschach - test du Village, Rorschach - CAT et enfin Rorschach - TAT. L'essentiel des dispositifs projectifs mobilise les épreuves de Rorschach et de TAT dont la complémentarité a été largement pointée, notamment, par Anzieu et Chabert (1983), Chabert (1998), Roman (2006, 2007, 2009) et Emmanuelli et Azoulay (2001, 2008, 2009). Les épreuves de Hand-Test, Rorschach et TAT opèrent selon des dynamiques différentes à partir de consignes, sorte d'« injonction à imaginer » (Roman, 2008). Le défi méthodologique et épistémologique est d'envisager une complémentarité entre ces trois épreuves projectives, complémentarité qui ne va pas de soi dans la mesure où le Hand-Test a été pensé à partir du modèle de l'Analyse Structurale, le Rorschach et le TAT dans une perspective psychodynamique. L'enjeu du défi est de parvenir à se dégager du modèle de l'Analyse Structurale, d'une dimension déterministe et inscrire le Hand-Test dans une dimension processuelle d'une part, et de croiser ces trois épreuves afin de parvenir à mettre en avant les ressources du sujet quant à l'émergence de potentialités de transformations bien souvent, trop souvent, reléguées au second plan, voire négligées, lors de la prise en charge institutionnelle d'autre part. Ainsi, l'approche de la complémentarité des épreuves se trouve au service d'une compréhension de l'évolution du rapport à l'agir chez les adolescents. L'écart qui se donne à voir entre la conception des épreuves projectives envisagées dans une perspective psychodynamique et la manière d'appréhender le Hand-Test constitue le défi méthodologique et épistémologique que nous proposons de discuter.

Conclusion: Des Mosquées en Suisse

En Suisse, un peu moins de 5 % de la population se déclarent musulmans. Originaires pour la majeure partie des grandes vagues migratoires de la fin du XXe siècle, les musulmans helvétiques sont le plus souvent identifiés individuellement. Ce livre présente la réalité institutionnelle et peu connue de l'islam en Suisse à partir de plusieurs enquêtes menées sur la manière dont il s'organise. Sa présence est très diversifiée selon les contextes cantonaux différents et les origines culturelles bien contrastées d'un musulman des Balkans, du Maghreb ou de la Turquie. Ces recherches menées par des sociologues et des politologues dessinent une mosaïque qui montre à partir de l'islam pratiquant et confessant qu'il ne peut être réduit aux formes conservatrices et violentes que certains considèrent comme la traduction obligée de toute posture musulmane. Cet ouvrage propose un portrait contrasté de l'islam en Suisse avec, d'une part, des ensembles qui tentent d'organiser légitimement leur culte et de maintenir leur héritage religieux et, d'autre part, des défis déterminants à relever pour l'intégration des fidèles, comme les liens avec le pays d'origine, l'indépendance financière des mosquées ou les questions relatives aux revendications religieuses ou culturelles de l'identité musulmane. A partir de la réalité musulmane, ce livre expose toute l'ambiguïté de nos sociétés « tolérantes » et « ouvertes », mais démunies et contradictoires face à l'émergence récente de la pluralité religieuse.

Les trajectoires migratoires: entre flux, filières et mythes : le cas des italiens du canton de Vaud

La complexité des parcours migratoires italiens, malgré la vaste littérature existante, n?a été souvent étudiée en profondeur qu'au niveau de la Confédération Helvétique ou bien dans le cadre d'un thème spécifique lié, plus en général, à la présence italienne en Suisse. En ce qui concerne le canton de Vaud, il n'existe pas, à notre connaissance, une étude scientifique spécifique sur la communauté italienne du canton. Il existe, bien sûr, des études concernant des thèmes spécifiques - nous y avons d?ailleurs contribué -, mais en réalité cette communauté reste méconnue dans son ensemble. Si des études scientifiques ou de vulgarisation ont mis en valeur certaines spécificités surtout historiques de cette communauté étrangère du canton de Vaud et de Suisse Romande, la parole n?a pas souvent été offerte à ces mêmes Italiens. C?est en partie dans le dessin de leur donner la parole, pour se raconter et pour raconter leur histoire de l?immigration italienne de l?aprèsguerre dans le canton de Vaud que ce travail a été fait. Il ne s?agit pas de l?objectif originel de cette recherche, surtout centré sur l?individuation des caractéristiques géographiques de la communauté italienne du canton de Vaud et moins axé sur les pratiques et la parole des migrants en question. Ce n?est qu?au fil des rencontres, des discussions, de résultats scientifiques qui sentaient le déjà vu, que le projet de thèse initial a évolué en allant vers les migrants, parfois « au détriment de la science pure » mais toujours en cherchant à rendre à ces Italiens leur statut d?individus à part entière. Il faut dire en outre que les études scientifiques ou les articles de vulgarisation existants n?ont pas souvent pris en considération la dimension spatiale. Cela ne concerne pas que les écrits concernant les Italiens de Suisse romande ou de la Confédération helvétique mais, plus généralement, l'ensemble des pays où la présence d?une population d'origine italienne constitue une part considérable de la présence étrangère ou d'origine étrangère. Ce qui laisse des creux assez importants dans les connaissances - par les acteurs bien sûr - non seulement des parcours migratoires mais aussi dans l?analyse des diverses spatialités qui, sommées, superposées, entrecroisées, juxtaposées, constituent l?une des composantes majeures de tout mouvement migratoire. Le parcours de recherche et quelques résultats Partis de schémas et de connaissances scientifiques « certaines » sur les phénomènes migratoires, nous avons dû nous obliger à revoir nos certitudes et à nous former tout en poursuivant notre chemin de recherche. Les connaissances et les compétences acquises « en route » nous ont bien confirmé que, pour chercher à pénétrer dans l?écheveau des parcours migratoires, il nous fallait abandonner l?idée de pouvoir les mesurer. Si quelques velléités quantitatives nous animaient encore, les acteurs de terrain nous ont bien aidé à les dépasser, à ne pas nous conformer au dictat de vouloir à tout prix mesurer un phénomène aussi opaque que les trajectoires migratoires. Par les reconstructions et les constructions en acte de ces mêmes trajectoires, nos témoins nous ont non seulement informés mais aussi formés à la découverte et à la reconstruction « bribe par bribe » - selon l?expression de Xavier Piolle » (Piolle, 1990, p. 149) - ce cette matière dense que sont les parcours migratoires des Italiens du canton de Vaud et cherchant à définir une grille de lecture de cet objet d?étude opaque et sinueux. Au fur et à mesure que cette grille se construisait, il nous paraissait de plus en plus clair que les Italiens mobilisés dans la recherche étaient en train de nous informer sur l?existence d?un mode de vie centré sur plusieurs références spatiales, sociales et culturelles qui ne pouvait en aucune manière s?apparenter aux modèles de sédentarité et de mobilité « reconnus » par les académiciens et les gens communs. Ce mode de vie centré sur des ancrages, réels ou bien cristallisés dans la mémoire et régulièrement « re-vivifiés », est axé sur une mobilité et un mouvement qui prennent leur source dans des racines « ancestrales » ou actuelles. Dans ce nouveau mode de vie, que devient l?espace ? Il se fait un réseau fondé sur des références spatiales concrètes et quotidiennes et sur des références symboliques qui, malgré les obligations du quotidien et de la vie réelle, ne s?effacent jamais. L?ensemble de ces références sont constitutives de l?espace du migrant et de son mode de vie entre sédentarité et mobilité - anciennes et nouvelles -. Ce mode de vie est fait de ruptures, ces mêmes ruptures qui sont parfois incompréhensibles aux non-migrants, à tous ceux qui ne comprennent pas la « non conformation » du migrant à un modèle sédentaire. Ce modèle, apparemment révolutionnaire, n?est qu?un tout premier exemple, le plus ancien peut-être, des nouveaux modes de vie qui commencent à s?affirmer et à s?ancrer dans nos sociétés actuelles. Le migrant a été et continue d?être une sorte d? « éclaireur » pour ces mêmes sociétés qui, pourtant, n?arrêtent pas de le considérer « Autre » et « hors norme » par rapport au modèle de sédentarité « monolithique » dominant. Le migrant, l? « homme porteur d?un ailleurs » plus ou moins lointain, nous enseigne que de nos jours être pluriel risque bien d?être un atout, que la (re)construction de nos identités nous ouvre au principe de la multiplicité et de l?altérité. Il est bien évident que pour arriver à entrer dans cette matière fluide, multiple et complexe, nous avons dû abandonner les chemins scientifiques habituels et que nous avons dû nous concentrer sur l?émergence de « bribes » plus que sur les données concrètes et mesurables concernant les Italiens du canton de Vaud. D?objet principal de la recherche qu?elle était, la communauté italienne du canton de Vaud s?est transformée en « objet instrumental », c?est-àdire en outil nécessaire à l?émergence et à l?étude des trajectoires migratoires des Italiens vivant dans cette région. Ce choix fait au cours de la recherche risque de ne pas satisfaire tous ceux qui voudraient « en savoir plus » sur la communauté italienne et qui rechercheraient dans ce travail des informations « factuelles » et mesurables. Nous avons été tenté par ce type d?approche, nous avons même cherché à la mettre en pratique : les résultats peu parlants pour nos interrogations sur les trajectoires migratoires nous en ont dissuadé. Cette recherche risque par ailleurs de décevoir également tous ceux qui y rechercheraient des mesures d?application concrètes. L?objectif de la recherche n?était pourtant pas la définition de modes opérationnels pour agir dans le cadre de la communauté italienne mais plutôt la découverte, par le terrain et en partenariat avec les Italiens mobilisés par les enquêtes, des tenants et aboutissants - les plus importants du moins - des trajectoires migratoires. Nous considérons que la compréhension des mécanismes et des spécificités des parcours migratoires, y compris leurs contradictions et parfois leurs anachronismes, est centrale, préalable à toute action éventuellement normative ou correctrice. Il ne nous appartient donc pas de faire des recommandations, de suggérer des décisions : seule l?action informative nous revient et nous appartient. Tel était bien le but de cette recherche. Les nouvelles pistes de recherche Notre action informative consiste dans la diffusion des résultats obtenus ainsi que dans la mise en évidence et la suggestion de nouvelles pistes de recherche et d?enquête, soit réflexives soit applicatives. Il nous paraît évident que se passer d?une réflexion « genrée » des migrations pourrait limiter la découverte des ressources existantes chez les migrants ainsi que rendre partielle la compréhension des problèmes « migratoires » anciens et nouveaux. L?approche genrée, bien que peu pratiquée jusqu?à présent, est une ressource « ancienne » mais longtemps considérée accessoire par les chercheurs tout comme par les édiles. La compréhension des spécificités et des différences dans les besoins et les aspirations des migrants et des migrantes peut conduire à devoir repenser toute action normative et correctrice, toute décision et tout choix qui, sans la prise en compte de cette composante, seraient nécessairement « artificiels » et ne correspondraient pas à la réalité migratoire. Si au début de cette recherche le chemin « genré » nous paraissait difficile à parcourir, dans le cadre des enquêtes sur le terrain en particulier - cette difficulté nous a dissuadé d?en faire l?objet « central » de notre recherche -, aujourd?hui l?acceptation du changement du rôle de la femme migrante - ainsi que les changements de cette même femme, moins passive et bien plus à même d?exprimer ses besoins et ses envies - nous rassure sur les opportunités de recherche futures ainsi que sur la portée des décisions futures concernant les migrants. La piste des jeunes migrants nous paraît aussi centrale et fondamentale dans les réflexions et les applications futures. Les modèles, les modes et les choix d?intervention sur le terrain font encore trop souvent référence à une réalité migratoire qui n?est plus ou bien qui prend encore en considération des références qui ne « font plus sens » pour les jeunes migrants. Les approches intergénérationnelles commencent timidement à se diffuser, tout en gardant une « aura » expérimentale qui risque de retarder la diffusion de ce mode de réflexion et d?action de la part des édiles comme des chercheurs. Il serait pourtant indispensable de ne pas trop prolonger cette expérimentation car la réalité de nos sociétés nous montre bien que la valorisation de quelques-unes des composantes « migratoires » augmente les risques d?affaiblissement des réseaux sociaux existants - les réseaux migratoires dans ce cas spécifique -. La réalité de nos sociétés, et de la société vaudoise dans ce cas particulier, nous donne aussi clairement l?indication d?une nouvelle réalité migratoire dans la communauté italienne : celle des « high skilled ». Composante marginale pendant des décennies, elle a acquis au cours des années ?90 du poids et de la visibilité. Sommes-nous face à une nouvelle « vague » migratoire, italienne dans ce cas spécifique, moins « redoutable » que les précédentes car constituée d?individus à même de s?intégrer plus facilement dans la société locale ? Ou bien sommes-nous face à la « concrétisation » et visibilisation d?un nouveau mode de vie, centré sur la mobilité, sur la « transition mobilitaire » dont nous parle Rémy Knafou ? Il est évident que la matière est encore assez « brute », qu?il nous manque des références spécifiques pour mieux entrer en matière et argumenter. Certains Pays occidentaux ne sont-ils pas en train de se demander comment rechercher et recruter des professionnels « high skilled » ? Cette nouvelle vague migratoire est peut-être composée par des « éclaireurs » qui expérimentent un nouveau mode de vie et de valorisation de leurs compétences professionnelles « au-delà des frontières nationales » et qui s? « alimentent » de mobilités successives. Cet ensemble de pistes, mais il y en a d?autres que nous pourrions cerner en allant plus en profondeur au sein des plus importantes, s?est révélé à nous par la manière de conduire notre recherche. Celle-ci en effet nous a demandé bien des parcours « à rebours », bien des remises en question, bien des périodes de prise de distance en regard d?une matière d?analyse qui, au fil du temps, s?est faite plus dense et plus problématique. Il nous paraît fondamental de rappeler encore une fois que la recherche n?a abouti que grâce au travail conduit sur le terrain par le chercheur, en observateur et en enquêteur d?abord, en acteur et partenaire de terrain par la suite. Cette méthode de recherche, parfois encore plus spiraliforme que les parcours migratoires, nous a permis de nous construire un « savoir être chercheur » et, par conséquent, un « savoir faire la recherche » dans le champ migratoire que nous n?envisagions pas au début de ce travail. L?acquisition de ces savoirs et les choix méthodologiques assumés nous paraissent encore plus indispensables à la fin de cette étude. Il ne s?agit pas de choix « partisans ». Nous avons bien expérimenté et cherché à utiliser les diverses approches possibles. Il s?agit plutôt de choix devenus nécessaires afin de mener la recherche à terme. Après maintes tentatives méthodologiques, nous avons bien compris qu?il existe des objets d?étude qui nécessitent l?adaptation du chercheur à leurs spécificités. Nous sommes convaincu que, voulant dépasser la phase purement « comptable » ou exploratoire d?un objet complexe et problématique comme les trajectoires migratoires, les méthodes d?enquête sur le terrain et avec les acteurs de terrain, restent les seules qui nous aident à pénétrer dans l?objet de recherche lui-même, qui nous soutiennent dans l?exploration sur la durée, qui nous permettent, par l?échange de savoirs différents, de participer à la recherche du « dedans », qui nous incitent à la confrontation de nos savoirs « savants » avec d?autres savoirs encore plus « savants » mais qui ne sont pas au bénéfice de la même légitimité.

Voir le monde à travers les lunettes du métacontraste: un modèle mathématique inspiré de la psychologie sociale

La théorie de l'autocatégorisation est une théorie de psychologie sociale qui porte sur la relation entre l'individu et le groupe. Elle explique le comportement de groupe par la conception de soi et des autres en tant que membres de catégories sociales, et par l'attribution aux individus des caractéristiques prototypiques de ces catégories. Il s'agit donc d'une théorie de l'individu qui est censée expliquer des phénomènes collectifs. Les situations dans lesquelles un grand nombre d'individus interagissent de manière non triviale génèrent typiquement des comportements collectifs complexes qui sont difficiles à prévoir sur la base des comportements individuels. La simulation informatique de tels systèmes est un moyen fiable d'explorer de manière systématique la dynamique du comportement collectif en fonction des spécifications individuelles. Dans cette thèse, nous présentons un modèle formel d'une partie de la théorie de l'autocatégorisation appelée principe du métacontraste. À partir de la distribution d'un ensemble d'individus sur une ou plusieurs dimensions comparatives, le modèle génère les catégories et les prototypes associés. Nous montrons que le modèle se comporte de manière cohérente par rapport à la théorie et est capable de répliquer des données expérimentales concernant divers phénomènes de groupe, dont par exemple la polarisation. De plus, il permet de décrire systématiquement les prédictions de la théorie dont il dérive, notamment dans des situations nouvelles. Au niveau collectif, plusieurs dynamiques peuvent être observées, dont la convergence vers le consensus, vers une fragmentation ou vers l'émergence d'attitudes extrêmes. Nous étudions également l'effet du réseau social sur la dynamique et montrons qu'à l'exception de la vitesse de convergence, qui augmente lorsque les distances moyennes du réseau diminuent, les types de convergences dépendent peu du réseau choisi. Nous constatons d'autre part que les individus qui se situent à la frontière des groupes (dans le réseau social ou spatialement) ont une influence déterminante sur l'issue de la dynamique. Le modèle peut par ailleurs être utilisé comme un algorithme de classification automatique. Il identifie des prototypes autour desquels sont construits des groupes. Les prototypes sont positionnés de sorte à accentuer les caractéristiques typiques des groupes, et ne sont pas forcément centraux. Enfin, si l'on considère l'ensemble des pixels d'une image comme des individus dans un espace de couleur tridimensionnel, le modèle fournit un filtre qui permet d'atténuer du bruit, d'aider à la détection d'objets et de simuler des biais de perception comme l'induction chromatique. Abstract Self-categorization theory is a social psychology theory dealing with the relation between the individual and the group. It explains group behaviour through self- and others' conception as members of social categories, and through the attribution of the proto-typical categories' characteristics to the individuals. Hence, it is a theory of the individual that intends to explain collective phenomena. Situations involving a large number of non-trivially interacting individuals typically generate complex collective behaviours, which are difficult to anticipate on the basis of individual behaviour. Computer simulation of such systems is a reliable way of systematically exploring the dynamics of the collective behaviour depending on individual specifications. In this thesis, we present a formal model of a part of self-categorization theory named metacontrast principle. Given the distribution of a set of individuals on one or several comparison dimensions, the model generates categories and their associated prototypes. We show that the model behaves coherently with respect to the theory and is able to replicate experimental data concerning various group phenomena, for example polarization. Moreover, it allows to systematically describe the predictions of the theory from which it is derived, specially in unencountered situations. At the collective level, several dynamics can be observed, among which convergence towards consensus, towards frag-mentation or towards the emergence of extreme attitudes. We also study the effect of the social network on the dynamics and show that, except for the convergence speed which raises as the mean distances on the network decrease, the observed convergence types do not depend much on the chosen network. We further note that individuals located at the border of the groups (whether in the social network or spatially) have a decisive influence on the dynamics' issue. In addition, the model can be used as an automatic classification algorithm. It identifies prototypes around which groups are built. Prototypes are positioned such as to accentuate groups' typical characteristics and are not necessarily central. Finally, if we consider the set of pixels of an image as individuals in a three-dimensional color space, the model provides a filter that allows to lessen noise, to help detecting objects and to simulate perception biases such as chromatic induction.

Le renouveau du mercenariat entrepreneurial: symbole d'un État en déclin ?

L'émergence du mercenariat entrepreneurial, et plus précisément les Sociétés Militaires et Sécuritaires Privées, fait depuis plus d'une décennie l'objet de nombreuses recherches, ouvrages et reportages. L'intervention des États-Unis en Afghanistan et en Irak constitue un tournant pour le mercenariat entrepreneurial, puisqu'en fin 2007, et ce pour la première fois dans l'histoire moderne, les contractors privés ont dépassé le nombre de troupes régulières. La fin de la guerre froide et des armées de masse, la complexification technologique, ou encore les difficultés financières des États, facteurs très souvent mis en avant pour expliquer le renouveau du mercenariat entrepreneurial sont certes des facteurs explicatifs, mais ne peuvent rendre compte à eux seuls ce phénomène. Ce travail replace tout d'abord le mercenariat dans son contexte historique en analysant quatre périodes distinctes : la guerre de Cents Ans et les Grandes compagnies ; les condottieri de la péninsule italienne ; la guerre de Trente Ans ; les compagnies marchandes. En effet, le mercenariat est intimement lié au processus de construction étatique et à son acquisition progressive du monopole de la violence légitime. Dans un deuxième temps, le processus historique du renouveau du mercenariat durant le XXème siècle est abordé. Deux changements structurels - l'avènement d'un capitalisme financier transnational et les transformations du système capitaliste dès les années 1970, et l'émergence puis la domination de la norme néolibérale dès la fin de la guerre froide - ont permis de rendre réalisable la délégation de services sécuritaires et militaires à des acteurs privés. Désormais en train de lutter pour maintenir sa position, l'État tend à devenir de plus en plus dépendant de services qu'il peine pourtant à contrôler efficacement.

Évolutions des politiques publiques d'accueil d'événements sportifs

Depuis leurs premières conceptualisations, les politiques publiques d'accueil systématique d'événements sportifs (PASES) ont beaucoup évolué du fait de la transformation concomitante du sport et des événements, ainsi que l'émergence du concept de marketing territorial. Au cours des dernières décennies, ces politiques publiques se sont popularisées pour ne plus être simplement l'oeuvre de collectivités locales, mais également régionales, voire nationales. Cet article s'intéresse aux principales évolutions des PASES à la lumière de la ville de Lausanne et du canton de Vaud. Bien que la situation lausannoise soit particulière à bien des égards, dû notamment à la présence en Suisse et sur le territoire vaudois du siège de nombreuses fédérations sportives internationales (une soixantaine basée dans le pays, dont notamment le CIO, la FIFA, l'UEFA, etc.), des exemples sont également mobilisés pour d'autres territoires (Monaco, Doha, Londres, Danemark, Russie) afin de montrer que les évolutions lausannoises ne sont pas uniques. L'article entend ainsi donner un panorama des évolutions managériales actuelles qui transforment les PASES en SASES (stratégies d'accueil systématique d'événements sportifs), le cas lausannois servant de fil rouge pour présenter six grandes transitions observables. Abstract Since their first conceptualizations, systematic sports events hosting policies (SSEHP) evolved due to the simultaneous transformation of sport and sports events, as well as the emergence of territorial marketing. In the last decades, the popularity of SSEHP among territorial managers grew dramatically to move from purely local polices to regional and even national policies. This article focuses on the main evolutions of these SSEHP through the case of one city, Lausanne, and its canton, Vaud. Although, Lausanne's situation is particular in many ways, due to the presence throughout the country of many international sports federations (over sixty among which, the IOC, FIFA, UEFA, etc.), examples from other destinations (Monaco, Doha, London, Denmark, Russia) are also used to show that the evolutions observed in Lausanne are not unique. This article aims to give an overview of the major managerial evolutions which transform SSEHP into SSEHS (systematic sports events hosting strategies). The city of Lausanne is used through the article to underline the six significant evolutions.

Ewing sarcoma cancer stem cells : from mechanisms to therapeutic targeting

Le sarcome d'Ewing (SE) est la 2ème tumeur des os la plus fréquente chez les enfants, et le pronostic est sombre au stade métastatique. La pathogenèse du SE repose sur une translocation, provocant la fusion du domaine activateur du facteur de transcription EWS, avec la partie liant l'ADN de la protéine FLI-1. Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont supposées être les moteurs de la croissance tumorale, et représente de ce fait des cibles thérapeutiques préférentielles. Dans ce travail nous nous sommes efforcés de comprendre, ainsi que de cibler les mécanismes liés à l'émergence des CSC dans le sarcome d'Ewing. La formation des CSC du ES est liée à un défaut de maturation des miRNAs provoqué par une sous-expression d'un gène, TARBP2, dans les CSC. Ce défaut de maturation peut être corrigé par un traitement des cellules avec de l'enoxacine, une fluoroquinolone utilisée pour traiter les infections urinaires. L'enoxacine seule n'étant pas suffisante pour éradiquer les tumeurs in vivo, nous avons testé la combinaison d'une thérapie ciblée sur les CSC avec une chimiothérapie classique, la doxorubicine, ciblant les cellules différentiées. In vitro l'enoxacine induit l'apoptose dans les CCS sans affecter les cellules différentiées, alors que à l'inverse, la doxorubicine n'affecte que les cellules de la « masse » tumorale. In vivo la combinaison de ces deux drogues inhibe la croissance de tumeurs provenant de cellules primaires xenotranplantées et éradique les CSCs. Nos résultats mettent en lumière une nouvelle approche thérapeutique directement applicable pour le sarcome d'Ewing, et pourraient ainsi rapidement déboucher sur des essais cliniques. Dans la deuxième partie de ce travail nous avons essayé de comprendre comment EWS-FLI1, la protéine de fusion issue de la translocation chromosomique du sarcome d'Ewing conduit à la génération des CSC. Pour cela nous avons effectué des ChIPseq (immunoprecipitation de la chromatine suivi de séquençage) pour EWS-FLI1 ainsi que pour certaines modifications histoniques. -- Ewing sarcoma family tumors (ESFT) are the second most frequent bone tumors in children and have a high rate of recurrence when metastatic at presentation. The pathogenesis of Ewing sarcoma is underlayed by a translocation, leading to the fusion of the trans-activating domain of EWS with the FLU DNA binding domain. Cancer stem cells (CSCs) are thought to be the driving force of tumor growth. In this work we focused on understanding the mechanisms underlying ESFT CSC emergence as well as defining targeted therapeutic strategies. Emergence of CSCs in ESFT has been shown to arise from a defect in TARBP2-dependent microRNA maturation, which can be corrected by exposure to the fluoroquinolone enoxacin. As enoxacin alone is not sufficient to reverse tumor growth in vivo, we assessed the effect of combining a drug that abrogates CSC properties with doxorubicin, a standard-of-care therapy in ESFT. Primary ESFT CSCs and bulk tumor cells were treated with different concentration of drugs and displayed divergent responses to doxorubicin and enoxacin. Doxorubicin, which targets the tumor bulk, displayed toxicity toward primary adherent ESFT cells in culture but not to CSC-enriched ESFT spheres. Conversely, enoxacin induced apoptosis but only in ESFT spheres and specifically on the CD133+ population. In combination, the two drugs markedly depleted CSC and strongly reduced primary growth in xenograft assays of two primary ESFT. Our results identify a potentially attractive therapeutic strategy for ESFT that combines mechanism-based targeting of CSC using a low toxicity antibiotic with a standard-of-care cytotoxic drug, offering immediate applications for clinical evaluation. In the second part of this work we performed chromatin immunopercipitation on CSCs and bulk cells for EWS-FLI1 binding as well as some chromatin modifications, and concluded that EWS-FLI1 shows cell context dependent binding.

Poétique des objets chez Sophocle : fonctions dramatiques et valeurs symboliques

La thèse propose une analyse du rôle des objets dans quatre tragédies (Ajax, Trachiniennes, Electre, Philoctèté) et un drame satyrique (Limiers) de Sophocle. Le propos est d'étayer le constat selon lequel les objets ont un rôle prépondérant dans l'économie générale de chacune de ces intrigues et de dégager ce rôle chez cet auteur. L'introduction met en évidence l'émergence du material turn en sciences humaines jusque dans les sciences de l'Antiquité en passant par la littérature et l'anthropologie, souligne le caractère souple et opératoire de la catégorie de l'objet, le lien avec la question du signe et du langage non verbal et relève l'absence d'équivalent en grec ancien pour cette catégorie, avec le problème épistémologique que cela implique pour la présente recherche. L'objet n'est pas abordé ici comme accessoire, mais comme entité participant d'une fiction théâtrale. On distingue les moments où les objets sont susceptibles d'apparaître sur scène des moments où ils apparaissent dans des récits ou des évocations. Dans le monde fictionnel constitué par chaque intrigue, sont envisagés les modes d'apparition textuels et poétiques d'objets intra-fictionnels, dans le cadre du genre théâtral, qui combine discours et actions, avec les décalages et les phénomène de dissimulation et d'ostentation que cela implique. Les métaphores et les images jouent ici un rôle prépondérant. Des analyses circonstanciées en 5 chapitres thématisant les objets et leurs fonctions. Dans I'Ajax, les valeurs liées aux armes, en particulier l'épée d'Hector et le bouclier d'Eurysacès, telles qu'elles apparaissent dans l'épopée, sont transposées dans une logique tragique où le prestige lié à ces armes devient polémique et problématique. Le vêtement sacrificiel des Trachiniennes, auquel répond la figure d'Iole, un personnage largement réifiés, thématise le déséquilibre qui caractérise les relations entre Héraclès et Déjanire, dans le cadre des institutions du mariage et du sacrifice, où s'immisce une dimension sauvage et sournoise. Dans l'Electre, au contexte funéraire et d'appel à la vengeance, auquel renvoie une multitude d'objets (sceptre, hache, lit et autres pièces de mobilier, offrandes, etc.) se superpose une dimension méta-fictionnelle et méta-théâtrale investie par l'urne vide. L'arc du Philoctèté constitue l'enjeu dramatique principal de la tragédie et cristallise un débat polémique de valeurs humaines instables auquel s'oppose une logique divine et collective attachée au passé de l'objet, qui se trouve réorienté vers un avenir glorieux. Un passage par le seul drame satyrique conservé de Sophocle permet de constater que l'objet, une tortue-lyre, possède des caractéristiques similaires transposées dans le contexte satyrique, où l'hybridité, les marqueurs de la civilisation, les attributions des Satyres, mais aussi des traits comiques, jouent un rôle prépondérant. La conclusion tente une synthèse et identifie plusieurs observations transversales : jeux sur la présence et l'absence, décalages entre discours et actions, entre langage verbal et non verbal, modalités d'allusion à des personnages, temporalités et espaces absents, détournement des fonctions d'usage, modalités du don, de l'échange et de la privation, procédures de personnification et de réification, rôle prépondérant dans les modalités de l'accomplissement du destin. A la faveur de l'identification de ces caractéristiques transversales, on tente d'ouvrir le propos sur la question du cadavre, dont le statut semble intermédiaire entre personnage et objet, notamment aussi dans \'Antigone, et la figure d'Oedipe, qui apparaît comme un héros- objet dans les deux tragédies que lui consacre Sophocle, l'Oedipe-roi, et \'Oedipe à Colone.

Derrière la plage, les plantations : ethnographie d'une "situation touristique" dans le nordeste brésilien : le cas de Tibau do Sul, RN.

Tibau do Sul est une commune littorale du Rio Grande do Norte connue pour sa Praia da Pipa, un ancien village de pêcheurs entouré de plages spectaculaires, devenu un haut lieu du tourisme balnéaire dans le Nordeste brésilien. Située à la limite d'une zone de plantations sucrières, la station est fréquentée par des villégiateurs issus de l'élite agraire locale depuis le début du XXe siècle. Toutefois, ce n'est que dans les années 1970-80 que le tourisme se développe véritablement sous l'impulsion de jeunes surfeurs attirés par ses vagues, ses beaux paysages et « l'authenticité » de sa population autochtone. A l'époque, l'attitude subversive de ces jeunes voyageurs - inspirés de la contre-culture brésilienne - contraste de manière radicale avec le style paternaliste des élites villégiatrices. Pour la population locale, l'irruption du tourisme ouvre un nouveau champ de possibilités économiques, sociales et politiques. Elle coïncide par ailleurs avec une série d'autres transformations à l'oeuvre dans la région : le déclin des plantations, la modernisation de l'activité maritime, le développement des institutions municipales. Cette conjonction de facteurs encourage l'émergence d'une petite bourgeoisie autochtone impliquée dans les cercles de pouvoirs locaux et capable de négocier avec les étrangers attirés par le tourisme. A mesure que l'activité se professionnalise et s'internationalise, de nouveaux acteurs investissent la commune : agents immobiliers, entrepreneurs, investisseurs internationaux, résidents secondaires européens, travailleurs immigrés, écologistes, institutions publiques, etc. Il s'enclenche alors une cohabitation inédite entre des groupes socialement et culturellement très hétérogènes. A la fois conflictuelle et créatrice, cette configuration induit un certain nombre de frictions qui se manifestent aussi bien dans les rapports fonciers et les luttes environnementales, que dans les activités culturelles, les médias locaux et la politique municipale. A contre-courant des interprétations réductrices présentant le tourisme tantôt comme une forme de « néo-colonialisme », tantôt comme une « recette miracle » pour le développement, l'enquête ethnographique souligne toute l'ambivalence du phénomène touristique. À l'instar de la « situation coloniale » analysée par Georges Balandier (1951), la situation touristique est envisagée comme une configuration sociale fondée sur l'interdépendance entre les acteurs, historiquement déterminée, mais jamais acquise à l'avance. Dans le cas de Tibau do Sul, l'étude révèle l'influence déterminante des structures sociales et foncières - héritées des modes de production antérieurs (la paysannerie, la pêche et les plantations sucrières) - sur la trajectoire touristique des communautés du littoral.