Pharmacology and pore-forming domains of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is a chloride channel member of the ATP-binding cassette (ABC) superfamily of membrane proteins. CFTR has two homologous halves, each consisting of six transmembrane spanning domains (TM) followed by a nucleotide binding fold, connected by a regulatory (R) domain. This thesis addresses the question of which domains are responsible for Cl^- selectivity, i.e., which domains line the channel pore.

To address this question, novel blockers of CFTR were characterized. CFTR was heterologously expressed in Xenopus oocytes to study the mechanism of block by two closely related arylaminobenzoates, diphenylamine-2-carboxylic acid (DPC) and flufenamic acid (FFA). Block by both is voltage-dependent, with a binding site ≈ 40% through the electric field of the membrane. DPC and FFA can both reach their binding site from either side of the membrane to produce a flickering block of CFTR single channels. In addition, DPC block is influenced by Cl^- concentration, and DPC blocks with a bimolecular forward binding rate and a unimolecular dissociation rate. Therefore, DPC and FFA are open-channel blockers of CFTR, and a residue of CFTR whose mutation affects their binding must line the pore.

Screening of site-directed mutants for altered DPC binding affinity reveals that TM-6 and TM-12 line the pore. Mutation of residue 5341 in TM-6 abolishes most DPC block, greatly reduces single-channel conductance, and alters the direction of current rectification. Additional residues are found in TM-6 (K335) and TM-12 (T1134) whose mutations weaken or strengthen DPC block; other mutations move the DPC binding site from TM-6 to TM-12. The strengthened block and lower conductance due to mutation T1134F is quantitated at the single-channel level. The geometry of DPC and of the residues mutated suggest α-helical structures for TM-6 and TM-12. Evidence is presented that the effects of the mutations are due to direct side-chain interaction, and not to allosteric effects propagated through the protein. Mutations are also made in TM-11, including mutation S1118F, which gives voltage-dependent current relaxations. The results may guide future studies on permeation through ABC transporters and through other Cl^- channels.

International Support of Climate Change Policies in Developing Countries: Strategic, Moral and Fairness Aspects

33 p.

A primeira reforma psiquiátrica : uma história do tratamento moral

A presente dissertação tem como objetivo descrever o Tratamento Moral desenvolvido por Philippe Pinel no período que se estende do final do século XVIII ao início do século XIX em Paris. Trata-se de um novo método de tratamento da loucura baseado na normatização e em uma atitude mais humana de cuidado com o louco. O asilo torna-se símbolo desse modelo, hegemônico por mais de um século. Neste estudo, pretendemos descrever o que foi o Tratamento Moral, quais os fundamentos deste método e, principalmente quais as mudanças que engendrou na prática do cuidado da loucura. Para tanto, faremos uma breve descrição do tipo de tratamento dado ao louco no período que antecede o surgimento do Tratamento Moral em Paris. Com o Tratamento Moral, nasce a Psiquiatria como especialidade médica, surgem o alienista e o alienado, o asilo transforma-se em local de cura da loucura e a relação médico-paciente da seus primeiros passos. A partir de uma análise bibliográfica de fontes primárias e secundárias buscamos oferecer aos interessados neste tema dados sobre as bases e as práticas do tratamento iniciado por Pinel, parte da história da psiquiatria e da loucura que são constituintes da realidade psiquiátrica atual.

Moral e disciplina: monges e escravos no espaço monástico beneditino na Corte Imperial

Esta pesquisa trata das alterações ocorridas na propriedade dos monges da Ordem de São Bento no Rio de Janeiro. O crescimento da cidade, a falta de monges nos claustros e o aumento do número de escravos no século XIX, contribuíram para a configuração desse espaço e também nas mudanças dos preceitos religiosos. Com base a Regra de São Bento novas práticas foram apontadas nesse universo monástico exigindo maior rigor na conduta dos monges e da sua mão-de-obra cativa no cotidiano do mosteiro. Dessa forma, aponto como as transformações ocorridas na administração da Congregação Beneditina do Brasil e os interesses do Governo Imperial no patrimônio da Ordem estabeleceram uma relação de poder entre os monges e seus escravos, no período de 1819 a 1842. A partir da análise da Confraria do Rosário, constituída na capela-mor do mosteiro, ilumino o lugar dos cativos nessa nova organização, observando-a como parte de uma tática de produção de corpos submissos à moral e à disciplina.

Fast Lattice Green's Function Methods for Viscous Incompressible Flows on Unbounded Domains

In this thesis, a collection of novel numerical techniques culminating in a fast, parallel method for the direct numerical simulation of incompressible viscous flows around surfaces immersed in unbounded fluid domains is presented. At the core of all these techniques is the use of the fundamental solutions, or lattice Green’s functions, of discrete operators to solve inhomogeneous elliptic difference equations arising in the discretization of the three-dimensional incompressible Navier-Stokes equations on unbounded regular grids. In addition to automatically enforcing the natural free-space boundary conditions, these new lattice Green’s function techniques facilitate the implementation of robust staggered-Cartesian-grid flow solvers with efficient nodal distributions and fast multipole methods. The provable conservation and stability properties of the appropriately combined discretization and solution techniques ensure robust numerical solutions. Numerical experiments on thin vortex rings, low-aspect-ratio flat plates, and spheres are used verify the accuracy, physical fidelity, and computational efficiency of the present formulations.

O status ontológico e moral do embrião humano

A presente dissertação é fruto de uma investigação filosófica, inserida na linha de pesquisa de Ética. Esse trabalho aprofunda uma discussão polêmica no contexto da Bioética, a saber: a manipulação de células embrionárias. Contudo, o autor não envereda seus esforços nas conse-quências éticas advindas das novas tecnologias produzidas pela Engenharia Genética, mas adentra na causa do problema, isto é, pretende antes saber se o embrião humano é ser vivo, ser humano e, principalmente, pessoa. Assim, o autor tem como objetivo principal investigar o status ontológico e moral do embrião humano. Nesse contexto, investiga o conceito de identidade pessoal, examinando-o - brevemente - à luz de duas teorias da Filosofia da Mente: internalista, que defende a construção do eu por bases internas; e a externalista, que advoga a construção do eu por bases externas. Elenca e analisa os atributos essenciais que concebe uma pessoa. Também pesquisa o conceito de dignidade humana e sua vinculação ao conceito de pessoa, tendo como base a filosofia moral de Immanuel Kant, através de sua obra Fundamentação da Metafísica dos Costumes. Além desta e da bibliografia utilizada sobre o tema, a fonte principal dessa discussão é a obra Ética Prática, do filósofo Peter Singer. Vale destacar que existem três posições dominantes dentro dessa temática: a) Teoria Concepcionalista, a qual argumenta que o embrião é pessoa desde a concepção e, por isso, desautoriza qualquer manipulação; b) Teoria Genético-Desenvolvimentista, a qual defende a pessoalidade do embrião a partir de diferentes etapas do seu desenvolvimento biológico e, desse modo, defende as pesquisas biomédicas; c) Teoria da Potencialidade da Pessoa, a qual advoga que o embrião ainda não tem a pessoalidade, no entanto, é um potencial ser humano e pessoa, e, por essa razão, sua integridade deve ser preservada. Ao final, o autor enumera as principais implicações éticas, psicológicas, sociais e jurídicas, uma vez determinados os estatutos ontológico e moral do embrião humano.

A biologia moral da atenção: a constituição do sujeito (des)atento

Esse trabalho analisa a constituição do indivíduo atento e do indivíduo desatento no interior do processo histórico de biologização moral da atenção. Em nossa tese, a história da biologia moral da atenção está dividida em três momentos principais: a segunda metade do século XVIII; a segunda metade do século XIX; as últimas três décadas do século XX. A investigação do terceiro momento está no centro da pesquisa. Nele, damos prioridade a análise da constituição do diagnóstico do Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade TDAH. Nos três períodos analisados, os interesses pelos estudos da atenção se intensificaram e seu controle e gestão tornaram-se objeto das tecnologias morais, sociais, econômicas, médicas e psicológicas. Neles a capacidade de controle da atenção passou a ser o que distinguia o sábio do tolo; o indivíduo senhor de si do alienado; o sujeito ativo, mestre no controle de seu corpo e de sua vontade, do impulsivo, portador de um corpo descontrolado e de uma vontade fraca. No século XVIII, a atenção era a direção ativa da mente que possibilitava o conhecimento racional do mundo e de si. Ela deveria ser treinada, incitada e estimulada. Aos que se dedicavam à sua disciplina e mestria era concedido um lugar privilegiado. A moral da atenção se constituía. Ao vinculá-la aos conceitos de inibição e de vontade, o século XIX lhe outorgou uma outra função: o controle do comportamento. Além de ser importante para a constituição do conhecimento, a atenção tornou-se responsável pela regulação da ação. Um novo valor da atenção se constituía. O século XIX também possibilitou que sua moral fosse naturalizada, atada ao corpo e, em seguida, "cerebrizada. O século XX vinculou a atenção à moral do sucesso e da produtividade e radicalizou o processo de sua cerebrização. No processo de moralização e valorização da atenção, as histórias da constituição do sujeito (des)atento são extremamente diversas. A versão analisada em nosso trabalho dialoga com a história do sujeito cerebral. A constituição do sujeito atento e do sujeito desatento é analisada nos espaços fronteiriços criados entre a moral e a biologia cerebral da atenção.

Profissionais de enfermagem vítimas de assédio moral ou humilhação no trabalho: análise de relatos verbais

O objetivo desta pesquisa foi analisar os conteúdos dos relatos verbais de profissionais de enfermagem, vítimas de assédio moral durante o exercício de suas atividades laborais. Para tanto, foi utilizada uma amostra previamente selecionada, constituída de 31 profissionais de enfermagem, sendo todos atuantes em unidades de saúde, tanto da rede pública quanto da rede privada. Essa amostra foi extraída do universo de 3.498 profissionais de formações diversas, oriundos de vários Estados brasileiros. Trata-se de uma pesquisa quanti-qualitativa, sendo utilizado, como instrumento para a coleta de dados, o questionário específico de Assédio Moral, gentilmente cedido pela pesquisadora Margarida Maria Silveira Barreto e constituído de 48 questões, abertas e fechadas. Os itens desse instrumento compreendem a caracterização dos participantes, a identificação de situações específicas de assédio moral, de fatores relacionados à empresa, a organização e comunicação no trabalho. O tratamento dos dados estatísticos foi realizado com o apoio do teste de Qui-Quadrado, e os dados qualitativos foram obtidos com base em relatos verbais, os quais foram organizados em categorias de respostas dos participantes. Os resultados quantitativos da pesquisa apontaram diferenças significativas entre enfermeiros e auxiliares de enfermagem quanto a favorabilidade em relação aos objetivos pouco claros na organização do trabalho. A partir da análise qualitativa dos dados emergiram como resultados, três categorias de respostas: Hierarquia e Relação de Poder; Organização do Trabalho; e Comunicação no Trabalho. De posse dos resultados da presente pesquisa, a meta é contribuir para a melhoria das condições de trabalho, de forma a minimizar o aparecimento de humilhações psicológicas ou assédio moral no ambiente de trabalho de enfermagem. Diante desse quadro, é de importância aprofundar estudos sobre o assédio moral, considerando-se a adoção de legislação específica e a formulação de políticas públicas para o combate dessa prática na profissão de enfermagem. O que se propõe com esse estudo é auxiliar na formulação de futuras políticas públicas, de modo a evitar conseqüências nefastas ao trabalhador, ao próprio trabalho e à sociedade de um modo geral, pois o combate ao assédio moral precisa ser intensificado, exigindo uma abordagem multidisciplinar, com a participação de todos os segmentos da sociedade.

La ética y el riesgo moral de las entidades financieras

[ES] Actualmente nos econtramos sumergidos en una de las mayores crisis económicas conocidas hasta el momento, la cual ha dado lugar a diversos debates sobre las posibles causas de la misma. Entre ellas, últimamente, han tomado cierta relevancia términos como la ética bancaria y el riesgo moral, los cuales permiten establecer una concordancia entre las actitudes de la banca en los años previos al año 2007 y el estallido de la crisis económica. Es necesario, por tanto, el análisis de casos concretos como Bankia, CAM y BBVA para conocer con exactitud las buenas y malas gestiones desarrolladas por las entidades financieras de nuestro entorno en los citados años. Asimismo, conviene mostrar las consecuencias de aquellas actitudes, como la pérdida de la confianza por parte de la clientela, para determinar las medidas adoptadas con objeto de reconducir el sistema financiero español, lo cual permite evaluar su grado de efectividad.

O páthos moral da verdade: o problema do conceito da veracidade na crítica de Nietszche à moral

Na tentativa de reconstruir a crítica nietzschiana à reflexão filosófica sobre o fenômeno moral, o presente trabalho investiga os critérios utilizados pela Filosofia moral na sistematização dos conceitos de liberdade e obrigatoriedade sob a base de uma assim chamada vontade de verdade. O propósito dessa reconstrução crítica consiste em averiguar o papel desempenhado pela noção de veracidade na compreensão filosófica das ações e normas morais. Para tanto, o estudo se ocupa, em um primeiro momento, dos argumentos utilizados por Nietzsche ao conceber a interpretação filosófica em sua essência moral e ao identificar na exigência humana por sociabilidade uma das gêneses da noção de veracidade. Essas duas hipóteses são decisivas na análise das propostas hermenêuticas ocidentais referentes ao fenômeno moral, tal como Nietzsche propôs no famoso texto Sobre verdade e mentira em sentido extramoral (1873) e em sua obra tardia. Em seguida, é abordada a dificuldade que a tradição filosófica enfrentou na tentativa de fundamentação das normas e ações morais, sobretudo à luz da crise do pensamento metafísico. Por fim, procura-se apresentar a reflexão de Nietzsche sobre o fenômeno moral como o meio mais adequado para se responder à crise do pensamento metafísico, na medida em que procura substituir os pressupostos teóricos da tradição filosófica ocidental e apresentar a noção de veracidade como probidade e virtude por excelência do espírito livre.