Pharmacogenomic studies of the anticancer and immunosuppressive thiopurines mercaptopurine and azathioprine.

AIMS
To examine the allelic variation of three enzymes involved in 6-mercaptopurine/azathioprine (6-MP/AZA) metabolism and evaluate the in?uence of these polymorphisms on toxicity, haematological parameters and metabolite levels in patients with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) or in?ammatory bowel disease (IBD).
METHODS
Clinical data and blood samples were collected from 19 ALL paediatric patients and 35 IBD patients who were receiving 6-MP/AZA therapy. All patients were screened for seven genetic polymorphisms in three enzymes involved in mercaptopurine metabolism [xanthine oxidase, inosine triphosphatase (C94?A and IVS2+21A?C) and thiopurine methyltransferase]. Erythrocyte and plasma metabolite concentrations were also determined. The associations between the various genotypes and myelotoxicity, haematological parameters and metabolite concentrations were determined.
RESULTS
Thiopurine methyltransferase variant alleles were associated with a preferential metabolism away from 6-methylmercaptopurine nucleotides (P = 0.008 in ALL patients,P = 0.038 in IBD patients) favouring 6-thioguanine nucleotides (6-TGNs) (P = 0.021 in ALL patients). Interestingly, carriers of inosine triphosphatase IVS2+21A?C variants among ALL and IBD patients had signi?cantly higher concentrations of the active cytotoxic metabolites, 6-TGNs (P = 0.008 in ALL patients,P = 0.047 in IBD patients). The study con?rmed the association of thiopurine methyltransferase heterozygosity with leucopenia and neutropenia in ALL patients and reported a signi?cant association between inosine triphosphatase IVS2+21A?C variants with thrombocytopenia (P = 0.012).
CONCLUSIONS
Pharmacogenetic polymorphisms in the 6-MP pathway may help identify patients at risk for associated toxicities and may serve as a guide for dose
individualization.

Identification of a methylation hotspot in the death receptor Fas/CD95 in bladder cancer

We characterized Fas immunoreactivity, functionality and its role in the response to mitomycin-C (MMC) chemotherapy in vitro in cell lines and in vivo in bladder washings from 23 transitional cell carcinoma of the bladder (TCCB) patients, harvested prior to and during MMC intravesical treatment. Having established the importance of functional Fas, we investigated the methylation and exon 9 mutation as mechanisms of Fas silencing in TCCB. For the first time, we report p53 up-regulation in 9/14 and Fas up-regulation in 7/9 TCCB patients during intravesical MMC treatment. Fas immunoreactivity was strong in the TCCB cell line T24 and in 17/20 (85%) tumor samples from patients with advanced TCCB. T24 and HT1376 cells were resistant to MMC and recombinant Fas ligand, whilst RT4 cells were responsive to Fas ligand and MMC. Using RT4 cells as a model, siRNA targeting p53 significantly reduced MMC-induced p53 and Fas up-regulation and stable DN-FADD transfection decreased MMC-induced apoptosis, suggesting that functional Fas enhances chemotherapy responses in a p53-dependent manner. In HT1376 cells, 5-aza-2-deoxycytidine (12 µM) induced Fas immunoreactivity and reversed methylation at CpG site -548 within the Fas promoter. This site was methylated in 13/24 (54%) TCCB patient samples assessed using Methylation-Specific Polymerase Chain Reaction. There was no methylation at either the p53 enhancer region within the first intron or at the SP-1 binding region in the promoter and no mutation within exon 9 in tumor DNA extracted from 38 patients. Methylation at CpG site -548 is a potential target for demethylating drugs.

Biphenyl dioxygenase-catalysed cis-dihydroxylation of tricyclic azaarenes: chemoenzymatic synthesis of arene oxide metabolites and furoquinoline alkaloids

Biotransformation of acridine, dictamnine and 4-chlorofuro[2,3-b]quinolone, using whole cells of Sphingomonas yanoikuyae B8/36, yielded five enantiopure cyclic cis-dihydrodiols, from biphenyl dioxygenase-catalysed dihydroxylation of the carbocyclic rings. cis-Dihydroxylation of the furan ring in dictamnine and 4-chlorofuro[2,3-b] quinoline, followed by ring opening and reduction, yielded two exocyclic diols. The structures and absolute configurations of metabolites have been determined by spectroscopy and stereochemical correlation methods. Enantiopure arene oxide metabolites of acridine and dictamnine have been synthesised, from the corresponding cis-dihydrodiols. The achiral furoquinoline alkaloids robustine, gamma-fagarine, haplopine, isohaplopine-3,3'-dimethylallylether and pteleine have been obtained, from either cis-dihydrodiol, catechol or arene oxide metabolites of dictamnine.

THE SYNTHESIS OF BRIDGED-RING CARBOCYCLES AND HETEROCYCLES VIA PALLADIUM CATALYZED REGIOSPECIFIC CYCLIZATION REACTIONS

A catalyst system comprising 10 mol % (Pd(OAc) and 20 mol % PPh3 effects the cyclisation of aryl halides onto proximate alkenes via 5-, 6-, and 7-exo-trig, and 7-endo-trig processes giving a variety of bridged-ring carbo- and hetero-cycles in excellent yield. Double bond isomerisation in the product is rarely encountered and may be suppressed by the addition of Tl(1) salts. One example of diastereospecific bis-cyclisation is given and the crystal structure of 1-aza-2-sulphonyl-3,4-benzobicyclo[3.2.1]nona-6-ene is reported.

New insights into the causes of human illness due to consumption of azaspiracid contaminated shellfish

Azaspiracid (AZA) poisoning was unknown until 1995 when shellfish harvested in Ireland caused illness manifesting by vomiting and diarrhoea. Further in vivo/vitro studies showed neurotoxicity linked with AZA exposure. However, the biological target of the toxin which will help explain such potent neurological activity is still unknown. A region of Irish coastline was selected and shellfish were sampled and tested for AZA using mass spectrometry. An outbreak was identified in 2010 and samples collected before and after the contamination episode were compared for their metabolite profile using high resolution mass spectrometry. Twenty eight ions were identified at higher concentration in the contaminated samples. Stringent bioinformatic analysis revealed putative identifications for seven compounds including, glutarylcarnitine, a glutaric acid metabolite. Glutaric acid, the parent compound linked with human neurological manifestations was subjected to toxicological investigations but was found to have no specific effect on the sodium channel (as was the case with AZA). However in combination, glutaric acid (1mM) and azaspiracid (50nM) inhibited the activity of the sodium channel by over 50%. Glutaric acid was subsequently detected in all shellfish employed in the study. For the first time a viable mechanism for how AZA manifests itself as a toxin is presented.

Gene expression and epigenetic discovery screen reveal methylation of SFRP2 in prostate cancer

Aberrant activation of Wnts is common in human cancers, including prostate. Hypermethylation associated transcriptional silencing of Wnt antagonist genes SFRPs (Secreted Frizzled-Related Proteins) is a frequent oncogenic event. The significance of this is not known in prostate cancer. The objectives of our study were to (i) profile Wnt signaling related gene expression and (ii) investigate methylation of Wnt antagonist genes in prostate cancer. Using TaqMan Low Density Arrays, we identified 15 Wnt signaling related genes with significantly altered expression in prostate cancer; the majority of which were upregulated in tumors. Notably, histologically benign tissue from men with prostate cancer appeared more similar to tumor (r = 0.76) than to benign prostatic hyperplasia (BPH; r = 0.57, p < 0.001). Overall, the expression profile was highly similar between tumors of high (≥ 7) and low (≤ 6) Gleason scores. Pharmacological demethylation of PC-3 cells with 5-Aza-CdR reactivated 39 genes (≥ 2-fold); 40% of which inhibit Wnt signaling. Methylation frequencies in prostate cancer were 10% (2/20) (SFRP1), 64.86% (48/74) (SFRP2), 0% (0/20) (SFRP4) and 60% (12/20) (SFRP5). SFRP2 methylation was detected at significantly lower frequencies in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN; 30%, (6/20), p = 0.0096), tumor adjacent benign areas (8.82%, (7/69), p < 0.0001) and BPH (11.43% (4/35), p < 0.0001). The quantitative level of SFRP2 methylation (normalized index of methylation) was also significantly higher in tumors (116) than in the other samples (HGPIN = 7.45, HB = 0.47, and BPH = 0.12). We show that SFRP2 hypermethylation is a common event in prostate cancer. SFRP2 methylation in combination with other epigenetic markers may be a useful biomarker of prostate cancer.

Expanded porphyrins and their evaluation as anion chemosensors

Expanded porphyrins are synthetic analogues of porphyrins, differing from the last ones and other naturally occurring tetrapyrrolic macrocycles by containing a larger central core, with a minimum of 17 atoms, while retaining the extended conjugation features that are a tremendous feature of these biological pigments. The core expansion results in various systems with novel spectral and electronic features, often uniques. Most of these systems can also coordinate cations and/or anions, and in some cases they can bind more than one of these species. In many cases, these molecules display structural features, such as non-planar structures, that have no antecedents in the chemistry of porphyrins or related macrocyclic compounds. This work will discuss several synthetic approaches for the synthesis of expanded porphyrins, namely the construction of new building blocks by Michael addition, as well as potential synthetic routes towards expanded porphyrins. The synthesis of smaller oligopyrrolic compounds namely, bipyrroles and dipyrromethanes, not only were developed for the synthesis of expanded porphyrins as they were also used in Knoevenagel condensations furnishing chromogenic compounds able to recognize different anions in solution. Also, an approach to the synthesis of novel expanded porphyrins namely sapphyrins has been done by aza-Michael additions. Several synthetic routes towards the synthesis of pyridyl and pyridinium N-Fused pentaphyrins and hexaphyrins have been explored in order to achieve compounds with potential applications in catalysis and PDI, respectively. Studies on the synthesis of compounds with potential anion binding properties, led to the structural characterization and NMR anion binding studies of [28]hexaphyrins functionalized with several diamines in the para position of their pentafluorophenyl groups. These compounds allow NH hydrogen bond interactions with various anions. All synthesized compounds were fully characterized by modern spectroscopic techniques.

Transformações organocatalíticas e mediadas por metais de transição na síntese de novos heterociclos nitrogenados e ciclo-hexanos

Nas últimas décadas a quiralidade tornou-se essencial na conceção, descoberta, desenvolvimento e comercialização de novos medicamentos. A importância da quiralidade na eficácia e segurança dos fármacos tem sido globalmente reconhecida tanto pelas indústrias farmacêuticas como pelas agências reguladoras de todo o mundo. De forma a produzir eficazmente medicamentos seguros e dar resposta à demanda da indústria de compostos enantiomericamente puros, a pesquisa de novos métodos de síntese assimétrica, assim como o desenvolvimento estratégico dos métodos já disponíveis tem sido um dos principais objetos de estudo de diversos grupos de investigação tanto na academia como na indústria farmacêutica No primeiro capítulo desta dissertação são introduzidos alguns dos conceitos fundamentais associados à síntese de moléculas quirais e descritas algumas das estratégias que podem ser utilizadas na sua síntese. Apresenta-se ainda uma breve revisão bibliográfica acerca dos antecedentes do grupo de investigação e sobre a ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese e transformações de compostos do tipo (E,E)-cinamilidenoacetofenona. O segundo capítulo centra-se na adição de Michael enantiosseletiva de diversos nucleófilos a derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona. Inicialmente descreve-se a síntese de derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona através de uma condensação aldólica de acetofenonas e cinamaldeídos apropriadamente substituídos. Estes derivados são posteriormente utilizados como substratos na adição de Michael enantiosseletiva de três diferentes nucleófilos: nitrometano, malononitrilo e 2-[(difenilmetileno)amino]acetato de metilo. Nestas reações são utilizados diferentes organocatalisadores de forma a induzir enantiosseletividade nos aductos de Michael para serem utilizados na síntese de compostos com potencial interesse terapêutico. É descrita ainda uma nova metodologia de síntese de Δ1-pirrolinas através de um procedimento one-pot de redução/ciclização/desidratação mediada por ferro na presença de ácido acético de (R,E)-1,5-diaril-3-(nitrometil)pent-4-en-1-onas com bons rendimentos e excelentes excessos enantioméricos. O terceiro capítulo centra-se no estabelecimento de novas rotas de síntese e transformação de derivados do ciclo-hexano. Após uma breve revisão bibliográfica, são descritas três metodologias enantiosseletivas distintas, sendo que a primeira envolve a utilização de organocatalisadores e catalisadores de transferência de fase derivados de alcaloides cinchona. Os derivados do ciclo-hexano foram obtidos a partir da reação entre as (E,E)-cinamilidenoacetofenonas e o malononitrilo com bons rendimentos, mas baixas enantiosseletividades independentemente do catalisador utilizado. De forma a contornar este problema e uma vez que a formação do derivado do ciclo-hexano envolve inicialmente a formação in-situ do aducto de Michael, a segunda e terceira metodologias de síntese envolvem a utilização dos aductos de Michael enantiomericamente puros preparados no segundo capítulo. Assim, a reação do (S,E)-2-(1,5-diaril-1-oxopent-4-en-3-il)malononitrilo com os derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona organocatalisada pela hidroquinina permitiu obter os compostos pretendidos com excelentes excessos enantioméricos. A utilização de um catalisador de transferência de fase não foi tão eficiente em termos de enantiosseletividades obtidas na reação entre as (R,E)-1,5-diaril-3-(nitrometil)pent-4-en-1-onas e os derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona, apesar de estes terem sido obtidos em bons rendimentos. A preparação destes derivados levou ainda à idealização de uma nova metodologia de síntese de análogos do ácido γ-aminobutírico (GABA) devido à presença de um grupo nitro em posição gama relativamente a um grupo carboxílico. No entanto, apesar de terem sido testadas várias metodologias, não foi possível obter os compostos pretendidos. No quarto capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica acerca da ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de derivados de di-hidro- e tetra-hidropiridinas, assim como um enquadramento teórico acerca das reações pericíclicas utilizadas na síntese dos compostos pretendidos. Inicialmente é descrita a preparação de N-sulfonilazatrienos substituídos através da condensação direta de derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona e sulfonamidas. Estes compostos são posteriormente utilizados na síntese de derivados de 1,2-di-hidropiridinas através de uma aza-eletrociclização-6π por duas metodologias distintas: utilização de organocatalisadores quirais e utilização de complexos metálicos de bisoxazolinas. Na síntese das tetra-hidropiridinas os N-sulfonilazatrienos são utilizados como dienos e o étoxi-eteno como dienófilo numa reação hetero-Diels-Alder inversa utilizando também os complexos metálicos de bisoxazolinas como catalisadores. Todos os novos compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), incluindo espetros de 1H e 13C e estudos bidimensionais de correlação espetroscópica homonuclear e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser (NOESY). Foram também efetuados, sempre que possível, espetros de massa (EM) e análises elementares ou espetros de massa de alta resolução (EMAR) para todos os novos compostos sintetizados.

Doseamento da Azadiractina e avaliação da atividade antimicrobiana em produtos contendo óleo de Neem

O Neem (Azadirachta indica) é uma árvore indiana conhecida pela atividade pesticida e por várias atividades farmacológicas. De entre os vários compostos já isolados e estudados, a Azadiractina (AZA) foi identificada como o principal composto bioativo desta planta. Este composto apresenta uma grande diversidade de localizações nesta planta, porém assume a sua máxima concentração ao nível das sementes, porção que se apresenta também como a principal fonte de obtenção do óleo de Neem. O óleo apresenta-se como a porção menos estudada do Neem, quer ao nível do seu teor em AZA, quer ao nível das suas propriedades, nomeadamente antimicrobianas. Neste sentido, os objetivos primordiais deste estudo foram o doseamento da Azadiractina e a avaliação da atividade antimicrobiana em produtos contendo óleo de Neem. Um método analítico rápido, sensível e seletivo utilizando HPLC-UV foi desenvolvido para a identificação e quantificação da Azadiractina-A (AZA-A) e 3-tigloylazadirachtol (AZA-B) em diferentes amostras de óleo de Neem. O teor de AZA-A, B e A+B determinado nas amostras de óleo de Neem apresentou valores entre 58,53-843,42 mg/kg, 12,52-800,223 mg/kg e 104,20-1642,17 mg/kg, respetivamente. Na generalidade, os valores obtidos foram inferiores aos descritos na literatura. A partir dos resultados obtidos, verificou-se ainda que o teor destes compostos não é similar em todas as amostras, sendo este condicionado pela qualidade das sementes que deram origem ao óleo e pelo processo extrativo utilizado. Para além disso, foi possível inferir que duas das amostras testadas teriam qualidade inferior, dados os teores reduzidos de AZA que apresentavam. As diferentes amostras de óleo de Neem, bem como formulações comerciais contendo óleo de Neem, foram testadas em 14 microrganismos de forma a avaliar o seu potencial antimicrobiano. Após a análise, verificou-se atividade antimicrobiana de todas as amostras sobre todos os microrganismos testados, observando-se atividade tanto em bactérias Gram+ como Gram-. Os resultados alcançados mostraram que o óleo de Neem e as formulações comerciais contendo óleo de Neem têm um potencial antimicrobiano interessante, principalmente sobre bactérias comuns em patologias da pele. Para além disso, foi possível comprovar que, no caso do óleo de Neem, a AZA não será a principal responsável por esta atividade. Por outro lado, verificou-se que a atividade antimicrobiana das formulações comerciais não se deverá exclusivamente à presença do óleo de Neem, Doseamento da Azadiractina e avaliação da atividade antimicrobiana em produtos contendo óleo de Neem X uma vez que os valores dos halos de inibição obtidos com as formulações tenderam a ser superiores aos verificados apenas com o óleo, além de que os valores de inibição mais elevados foram observados para as formulações contendo menor percentagem de óleo de Neem incorporado. Em suma, os resultados alcançados para os diferentes produtos analisados são promissores e, na sua maioria, convergem com o que está descrito na literatura. No entanto, apesar destes resultados serem um grande contributo, mais estudos são necessários e importantes para conhecer melhor os produtos analisados e assim poder tirar o maior proveito deles.

Discovery and fine mapping of serum protein loci through transethnic meta-analysis.

Many disorders are associated with altered serum protein concentrations, including malnutrition, cancer, and cardiovascular, kidney, and inflammatory diseases. Although these protein concentrations are highly heritable, relatively little is known about their underlying genetic determinants. Through transethnic meta-analysis of European-ancestry and Japanese genome-wide association studies, we identified six loci at genome-wide significance (p < 5 × 10(-8)) for serum albumin (HPN-SCN1B, GCKR-FNDC4, SERPINF2-WDR81, TNFRSF11A-ZCCHC2, FRMD5-WDR76, and RPS11-FCGRT, in up to 53,190 European-ancestry and 9,380 Japanese individuals) and three loci for total protein (TNFRS13B, 6q21.3, and ELL2, in up to 25,539 European-ancestry and 10,168 Japanese individuals). We observed little evidence of heterogeneity in allelic effects at these loci between groups of European and Japanese ancestry but obtained substantial improvements in the resolution of fine mapping of potential causal variants by leveraging transethnic differences in the distribution of linkage disequilibrium. We demonstrated a functional role for the most strongly associated serum albumin locus, HPN, for which Hpn knockout mice manifest low plasma albumin concentrations. Other loci associated with serum albumin harbor genes related to ribosome function, protein translation, and proteasomal degradation, whereas those associated with serum total protein include genes related to immune function. Our results highlight the advantages of transethnic meta-analysis for the discovery and fine mapping of complex trait loci and have provided initial insights into the underlying genetic architecture of serum protein concentrations and their association with human disease.

Chansons notées et jeux partis.

Contient : « LE ROY DE NAVARRE » ; « HUBERT CHANCESEL » ; « Mesire ANDRIEU CONTREDIS » ; « Monseigneur ANDRIEU DOUCHE » ; « Mestre RICHART DE FOURNIVAL » ; « Mesire ANDRIEU CONTREDIS » ; « LI VIDAMES DE CHARTRES » ; « Mesire QUESNES » ; « AUDEFROIS LI BASTARS » ; « JAQUES DE DEMPIERRE » ; « MONNIOS » ; « SENDRART à Colart » ; « JEHAN DE TOURNAY » ; « CHIERTAIN à Sandrart » ; « JEHAN à Sendrart » ; « COLART à Mahieu » ; « JEHAN à Colart le Changeur » ; « COLART à Michiel » ; « LI ROYS DE NAVARRE à Girart d'Amiens » ; « RENIER à Jehan » ; « HUE à Robert » ; « RENIER DE QUARIGNON à Andriu Douche » ; « JEHAN à Robert » ; « ANDRIU DOUCHE à Jehan amis » ; « GUILLAUME à Thoumas » ; « SAUVAGE à Robert de Betune » ; « FRERE à roy de Navarre » ; « LE ROY DE NAVARRE à Frere » ; « MONNIOS » ; « Mes[i]res GASSES BRULEZ » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « Mesires GUILLAUME LI VINIERS » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « LE ROI DE NAVARRE » ; « Mesires QUESNES, chevalier » ; « Monseigneur RAOUL DE SOISSONS » ; « JEHAN au roy de Navarre » ; « TIEBAUT, ROY DE NAVARRE » ; « MONNIOS » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « CRESTIENS DE TROIES » ; « HUCS DE BARGI » ; « Monseingneur PIERRE DE CRAON » ; « BLONDIAUS » ; « CARASAUS » ; « ROBERT DU CHASTEL » ; « MARTINS LI BEGUINS » ; « GASTEBLE » ; « CUVELIERS » ; « GERARDIN DE BOULOINGNE » ; Nom des auteurs resté en blanc ; « Li desirriers que j'ai d'achever ». [ADAM LE BOSSU] ; « On me reprent d'amours qui me maistrie ». [JEAN LE PETIT] ; « Paine d'amour et li maux que je trai ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « En chantant plaing et souspir » ; « Orendroit plus que onques mais » ; « On dit que j'aing et pour quoi n'ameroie » ; « Se j'ai chanté, encore chanterai » ; « Pluseurs amans ont souvent desirré » ; « Li hons qui veut honneur et joie avoir » ; « Bien doi du tout à amours obeir » ; « En mon chant lo et graci » ; « Aucun qui weullent leur vie » ; « Du plaissant mal savoureus, jolis » ; « Li rosignos chante tant ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Tout autresi con l'ente fet venir ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Je me cuidoie partir d'amours ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Qui plus aimme et plus endure ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Il feroit trop bon mourir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Mauves arbre ne peut flourir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Je me cuidoie partir d'amours ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Une doulour enossée ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Chanter m'estuet que ne m'en puis tenir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Li dous pensers et li dous souvenirs ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Nien plus que dit peut estre sans raison ». [EUSTACHE LE PEINTRE] ; « Phellippe, je vouz demant : Dui ami ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Phelippes, je vous demant : Que est devenue ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Cil qui chantent de fleur ne de verdure ». EUSTACHE LE PEINTRE] ; « Aymans fins et verais ». [GAUTIER D'ESPINAUS] ; « Des ore mais est raison ». [GUIOT DE DIJON] ; « De bonne amour et de loial amie ». [GASSE BRULE.] ; « Onques ne fui sans amour ». [JEHAN] ; « Se j'ai chanté sans guerredon avoir ». [ROBERT DU CHASTEL D'ARRAS] ; « Je n'ai loisir d'assez penser ». [Le ROI DE NAVARRE.] ; « James ne cuidai avoir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Au repairier que je fis de Prouvence » ; « Haute chose a en amour ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE.] ; « Ou nouviaus temps que iver se debrise ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Qui veult amours maintenir ». [MONIOT DE PARIS] ; « Quant esté faut encontre la saison » ; « Amours, pour ce que mes chans soit jolis ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Pensis, desirant d'amours ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE.] ; « A la plus sage et à la miex vaillant ». [THIERRY DE SOISSONS] ; « Se felon et losengier ». [JEHANNOT PAON DE PARIS] ; « Quant voi la glaie meure ». [Messire RAOUL DE SOISSONS.] ; « Je ne chant pas pour verdour ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Beau desir et pensée jolie » ; « Li grans desir de deservir amie » ; « Amours est une merveille ». [JEAN LE CHARPENTIER D'ARRAS] ; « Je ne sui pas esbahis ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Diex, je n'os nommer amie » ; « Grant deduit a et savoureuse vie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Bien doi chanter la qui chançon set plaire ». [GUILLAUME LE VINIER] ; « Li jolis maus que je sent ne dedoit mie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Je sent en moi l'amour renouveler ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Ma douce dainé et amours ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Qui à droit veult amours servir ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Sans espoir d'avoir secours de nului ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Dame, vos hons vous estrainne ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Pour ce se je n'ai esté chantans ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Tels s'entremet de garder ». [RICHART DE FOURNIVAL.] ; « Lors quant je voi le buisson en verdure ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Il ne me chaut d'esté ne de rousée ». [PERRIN D'ANGECOURT.] ; « Quant voi la douce saison » ; « Puisqu'amours m'a donné le beau savoir » ; « Puisque je sui de l'amoureuse loi ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Li jolis mais ne la flor qui blanchoie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Lonc tamp ai esté envite et sanz joie ». [AUBUIN DE SEZANNE] ; « Tres haute amour qui tant s'est abaissie ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Biau m'est du tamps de gain qui raverdoie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Ne m'i donne pas talent ». [MONIOT D'ARRAS] ; « Ne rose ne flour de lis » ; « Chanter m'i fait pour mez malz aligier ». [EUSTACHE LE PEINTRE ou LE COMTE DE BAR.] ; « Cilz qui d'amourz me conseille ». [GASSE BRULE] ; « Aurenouviau de la douchour d'esté. [GASSE BRULE] ; « Hé! amours, je sui norris ». [ROBERT DE LA PIERRE] ; « Desconfortés et de joie partis ». [GAUTIER D'ESPINAUS.] ; « Encor ferai une chanson perdue ». [HUGUES DE BREGI] ; « Foy et amour et loyautés ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Quant fueille, glais et verdure ». [GASSE BRULE.] ; « Onques d'amours n'oi nulle si grief painne ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « A vous, amant, plus qu'à nulle autre gent ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « Quant je plus sui en paour de m'amie ». [BLONDIAU] ; « Les oisillons de mon païs ». [GASSE BRULE.] ; « Quant li tamps pert sa chalour ». [SAUVAGE D'ARRAS] ; « Iriés et destrois et pensis ». [GASSE BRULE.] ; « Mercis clamant de mon fol errement ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « S'onques nulz hom pour dure departie ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « Quant partis sui de Provence ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « En loyal amour ai mis » ; « Au besoing voit on l'ami ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Bien doit chanter [qui] fine amor adrece ». [BLONDIAU DE NESLE.] ; « Au commenchement du tamps » ; « Quant à son vol a failli » ; « Au tamps que muert la froidure » ; « Tant sai d'amours que cilz qui plus l'emprent ». [AUBIN DE SEZANNE] ; « Quant l'erbe muert, voi la fueille cheoir ». [GASSE BRULE] ; « Li nouveax tamps et mays et violette ». [LE CHATELAIN DE COUCI.] ; « J'aim par coustume et par us ». « BLONDIAU » [DE NESLE] ; « Au repairier en la douce contrée ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Nulz ne doit estre alentis » ; « Aucun dient que poins et lieus et tamps » ; « Aucune gent vont disant » ; « Sens et raisons et mesure ». [THIERRY DE SOISSONS] ; « Ce que je sui de bonne amour espris » ; « Moult me merveil comment on puet trouver » ; « Moult scet amours tres savoureusement » ; « Amours m'assaut doucement » ; « Dedens mon cuer s'est, n'a gaires, fichiés » ; « Je sent le doulz mal d'amours » ; « Liés et loiaus, amoureu et jolis » ; « Pris fui amoureusement » ; « Onques n'amai plus loyalmentnuljour » ; « Si me fait tres doucement » ; « Mervilliés me sui forment » ; « Moult a cilz plaisant deduit » ; « Onquez mais mainz esbahis » ; « Plus amoureusement pris » ; « Hé! bonne amour, si com vous ai servie » ; « Ce qu'amours a si tres grande poissance » ; « Loyal amour point celer » ; « Bien doi chanter liés et baus » ; « Douce amours, je vous pri merci » ; « Li doulz malz qui met en joie » ; « Amours me fait joliement chanter » ; « Onques mais si doucement » ; « Si me tient amours joli » ; « Plus ne me voeil abaubir de chanter » ; « Mult douce souffrance » ; « Merci amours de la douce dolour ». [ADAM DE LA HALLE] ; « On demande moult souvent qu'est amours ». [ADAM DE LA HALLE] ; « J'ai.I. joli souvenir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Quant voi le felon temps fine ». [PERRIN D'ANGECOURT.] ; « On voit souvent en chantant esmartir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Quant la flour de l'espinete » ; « Quant li cincenis s'escrie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Novelle amour qui m'est ou cors entrée ». [JACQUES DE CHISON.] ; « Quant yvers trait à fin » ; « Quant li nouviaus tens define » ; « Li dous maus mi renouvelle ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Pourquoi se plaint d'amour nuls ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Au repairié de la douce contrée ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Tant me plest vivre en amoureus dangier ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Dous est li maus qui met la gent en voie ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Amours ne me veult oïr ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Je n'ai autre recevance ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Il ne muet pas de sens celui ». [ADAM DE LA HALLE] ; « On me deffent que mon cuer pas ne croie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Helas! il n'est mais nuls qui aint ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Helas! il n'est mes nuls qui n'aint ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Puis que je sui en l'amoureuse loi ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Or voi je bien qu'i souvient ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Li souvenir me retient » ; « Li roussignos chante tant ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Tout autressi que l'ente fait venir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « A tort m'ocies, amours » ; « Au dieu d'amours ai requis.I. don ». [RAOUL DE BEAUVAIS] ; « Chanter me fait bons vins et resjoïr » ; « D'enuis sent mal qui ne l'a apris ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Nuls hons ne puet ami reconforter ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Chançon ferai, car talens m'en est prins ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « L'autre nuit en mon dormant ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « En chantant veul ma doulour descouvrir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Pour mau temps ne pour gelée ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Je ne chant paz revelans de merci ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Merveille est quel talent j'ai de chanter ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Robert, vees de Pierron ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Merci, où estes vous manans » ; « Une chançon encor veul ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « De grant joie me sui tous esmeüs ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Puisqu'il m'estuet de ma dame partir » ; « Au temps plain de felonnie ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Malvais arbrez ne puet flourir ». [LE ROI DE NAVARRE]

Chansons notées et jeux partis.

Contient : « LE ROY DE NAVARRE » ; « HUBERT CHANCESEL » ; « Mesire ANDRIEU CONTREDIS » ; « Monseigneur ANDRIEU DOUCHE » ; « Mestre RICHART DE FOURNIVAL » ; « Mesire ANDRIEU CONTREDIS » ; « LI VIDAMES DE CHARTRES » ; « Mesire QUESNES » ; « AUDEFROIS LI BASTARS » ; « JAQUES DE DEMPIERRE » ; « MONNIOS » ; « SENDRART à Colart » ; « JEHAN DE TOURNAY » ; « CHIERTAIN à Sandrart » ; « JEHAN à Sendrart » ; « COLART à Mahieu » ; « JEHAN à Colart le Changeur » ; « COLART à Michiel » ; « LI ROYS DE NAVARRE à Girart d'Amiens » ; « RENIER à Jehan » ; « HUE à Robert » ; « RENIER DE QUARIGNON à Andriu Douche » ; « JEHAN à Robert » ; « ANDRIU DOUCHE à Jehan amis » ; « GUILLAUME à Thoumas » ; « SAUVAGE à Robert de Betune » ; « FRERE à roy de Navarre » ; « LE ROY DE NAVARRE à Frere » ; « MONNIOS » ; « Mes[i]res GASSES BRULEZ » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « Mesires GUILLAUME LI VINIERS » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « LE ROI DE NAVARRE » ; « Mesires QUESNES, chevalier » ; « Monseigneur RAOUL DE SOISSONS » ; « JEHAN au roy de Navarre » ; « TIEBAUT, ROY DE NAVARRE » ; « MONNIOS » ; « LI CHASTELAINS DE COUCY » ; « CRESTIENS DE TROIES » ; « HUCS DE BARGI » ; « Monseingneur PIERRE DE CRAON » ; « BLONDIAUS » ; « CARASAUS » ; « ROBERT DU CHASTEL » ; « MARTINS LI BEGUINS » ; « GASTEBLE » ; « CUVELIERS » ; « GERARDIN DE BOULOINGNE » ; Nom des auteurs resté en blanc ; « Li desirriers que j'ai d'achever ». [ADAM LE BOSSU] ; « On me reprent d'amours qui me maistrie ». [JEAN LE PETIT] ; « Paine d'amour et li maux que je trai ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « En chantant plaing et souspir » ; « Orendroit plus que onques mais » ; « On dit que j'aing et pour quoi n'ameroie » ; « Se j'ai chanté, encore chanterai » ; « Pluseurs amans ont souvent desirré » ; « Li hons qui veut honneur et joie avoir » ; « Bien doi du tout à amours obeir » ; « En mon chant lo et graci » ; « Aucun qui weullent leur vie » ; « Du plaissant mal savoureus, jolis » ; « Li rosignos chante tant ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Tout autresi con l'ente fet venir ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Je me cuidoie partir d'amours ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Qui plus aimme et plus endure ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Il feroit trop bon mourir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Mauves arbre ne peut flourir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Je me cuidoie partir d'amours ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Une doulour enossée ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Chanter m'estuet que ne m'en puis tenir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Li dous pensers et li dous souvenirs ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Nien plus que dit peut estre sans raison ». [EUSTACHE LE PEINTRE] ; « Phellippe, je vouz demant : Dui ami ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Phelippes, je vous demant : Que est devenue ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Cil qui chantent de fleur ne de verdure ». EUSTACHE LE PEINTRE] ; « Aymans fins et verais ». [GAUTIER D'ESPINAUS] ; « Des ore mais est raison ». [GUIOT DE DIJON] ; « De bonne amour et de loial amie ». [GASSE BRULE.] ; « Onques ne fui sans amour ». [JEHAN] ; « Se j'ai chanté sans guerredon avoir ». [ROBERT DU CHASTEL D'ARRAS] ; « Je n'ai loisir d'assez penser ». [Le ROI DE NAVARRE.] ; « James ne cuidai avoir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Au repairier que je fis de Prouvence » ; « Haute chose a en amour ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE.] ; « Ou nouviaus temps que iver se debrise ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Qui veult amours maintenir ». [MONIOT DE PARIS] ; « Quant esté faut encontre la saison » ; « Amours, pour ce que mes chans soit jolis ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Pensis, desirant d'amours ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE.] ; « A la plus sage et à la miex vaillant ». [THIERRY DE SOISSONS] ; « Se felon et losengier ». [JEHANNOT PAON DE PARIS] ; « Quant voi la glaie meure ». [Messire RAOUL DE SOISSONS.] ; « Je ne chant pas pour verdour ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Beau desir et pensée jolie » ; « Li grans desir de deservir amie » ; « Amours est une merveille ». [JEAN LE CHARPENTIER D'ARRAS] ; « Je ne sui pas esbahis ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Diex, je n'os nommer amie » ; « Grant deduit a et savoureuse vie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Bien doi chanter la qui chançon set plaire ». [GUILLAUME LE VINIER] ; « Li jolis maus que je sent ne dedoit mie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Je sent en moi l'amour renouveler ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Ma douce dainé et amours ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Qui à droit veult amours servir ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Sans espoir d'avoir secours de nului ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Dame, vos hons vous estrainne ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Pour ce se je n'ai esté chantans ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Tels s'entremet de garder ». [RICHART DE FOURNIVAL.] ; « Lors quant je voi le buisson en verdure ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Il ne me chaut d'esté ne de rousée ». [PERRIN D'ANGECOURT.] ; « Quant voi la douce saison » ; « Puisqu'amours m'a donné le beau savoir » ; « Puisque je sui de l'amoureuse loi ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Li jolis mais ne la flor qui blanchoie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Lonc tamp ai esté envite et sanz joie ». [AUBUIN DE SEZANNE] ; « Tres haute amour qui tant s'est abaissie ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Biau m'est du tamps de gain qui raverdoie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Ne m'i donne pas talent ». [MONIOT D'ARRAS] ; « Ne rose ne flour de lis » ; « Chanter m'i fait pour mez malz aligier ». [EUSTACHE LE PEINTRE ou LE COMTE DE BAR.] ; « Cilz qui d'amourz me conseille ». [GASSE BRULE] ; « Aurenouviau de la douchour d'esté. [GASSE BRULE] ; « Hé! amours, je sui norris ». [ROBERT DE LA PIERRE] ; « Desconfortés et de joie partis ». [GAUTIER D'ESPINAUS.] ; « Encor ferai une chanson perdue ». [HUGUES DE BREGI] ; « Foy et amour et loyautés ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Quant fueille, glais et verdure ». [GASSE BRULE.] ; « Onques d'amours n'oi nulle si grief painne ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « A vous, amant, plus qu'à nulle autre gent ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « Quant je plus sui en paour de m'amie ». [BLONDIAU] ; « Les oisillons de mon païs ». [GASSE BRULE.] ; « Quant li tamps pert sa chalour ». [SAUVAGE D'ARRAS] ; « Iriés et destrois et pensis ». [GASSE BRULE.] ; « Mercis clamant de mon fol errement ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « S'onques nulz hom pour dure departie ». [LE CHATELAIN DE COUCI] ; « Quant partis sui de Provence ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « En loyal amour ai mis » ; « Au besoing voit on l'ami ». [GILLEBERT DE BERNEVILLE] ; « Bien doit chanter [qui] fine amor adrece ». [BLONDIAU DE NESLE.] ; « Au commenchement du tamps » ; « Quant à son vol a failli » ; « Au tamps que muert la froidure » ; « Tant sai d'amours que cilz qui plus l'emprent ». [AUBIN DE SEZANNE] ; « Quant l'erbe muert, voi la fueille cheoir ». [GASSE BRULE] ; « Li nouveax tamps et mays et violette ». [LE CHATELAIN DE COUCI.] ; « J'aim par coustume et par us ». « BLONDIAU » [DE NESLE] ; « Au repairier en la douce contrée ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Nulz ne doit estre alentis » ; « Aucun dient que poins et lieus et tamps » ; « Aucune gent vont disant » ; « Sens et raisons et mesure ». [THIERRY DE SOISSONS] ; « Ce que je sui de bonne amour espris » ; « Moult me merveil comment on puet trouver » ; « Moult scet amours tres savoureusement » ; « Amours m'assaut doucement » ; « Dedens mon cuer s'est, n'a gaires, fichiés » ; « Je sent le doulz mal d'amours » ; « Liés et loiaus, amoureu et jolis » ; « Pris fui amoureusement » ; « Onques n'amai plus loyalmentnuljour » ; « Si me fait tres doucement » ; « Mervilliés me sui forment » ; « Moult a cilz plaisant deduit » ; « Onquez mais mainz esbahis » ; « Plus amoureusement pris » ; « Hé! bonne amour, si com vous ai servie » ; « Ce qu'amours a si tres grande poissance » ; « Loyal amour point celer » ; « Bien doi chanter liés et baus » ; « Douce amours, je vous pri merci » ; « Li doulz malz qui met en joie » ; « Amours me fait joliement chanter » ; « Onques mais si doucement » ; « Si me tient amours joli » ; « Plus ne me voeil abaubir de chanter » ; « Mult douce souffrance » ; « Merci amours de la douce dolour ». [ADAM DE LA HALLE] ; « On demande moult souvent qu'est amours ». [ADAM DE LA HALLE] ; « J'ai.I. joli souvenir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Quant voi le felon temps fine ». [PERRIN D'ANGECOURT.] ; « On voit souvent en chantant esmartir ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Quant la flour de l'espinete » ; « Quant li cincenis s'escrie ». [PERRIN D'ANGECOURT] ; « Novelle amour qui m'est ou cors entrée ». [JACQUES DE CHISON.] ; « Quant yvers trait à fin » ; « Quant li nouviaus tens define » ; « Li dous maus mi renouvelle ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Pourquoi se plaint d'amour nuls ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Au repairié de la douce contrée ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Tant me plest vivre en amoureus dangier ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Dous est li maus qui met la gent en voie ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Amours ne me veult oïr ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Je n'ai autre recevance ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Il ne muet pas de sens celui ». [ADAM DE LA HALLE] ; « On me deffent que mon cuer pas ne croie ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Helas! il n'est mais nuls qui aint ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Helas! il n'est mes nuls qui n'aint ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Puis que je sui en l'amoureuse loi ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Or voi je bien qu'i souvient ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Li souvenir me retient » ; « Li roussignos chante tant ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Tout autressi que l'ente fait venir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « A tort m'ocies, amours » ; « Au dieu d'amours ai requis.I. don ». [RAOUL DE BEAUVAIS] ; « Chanter me fait bons vins et resjoïr » ; « D'enuis sent mal qui ne l'a apris ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Nuls hons ne puet ami reconforter ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Chançon ferai, car talens m'en est prins ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « L'autre nuit en mon dormant ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « En chantant veul ma doulour descouvrir ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Pour mau temps ne pour gelée ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Je ne chant paz revelans de merci ». [ADAM DE LA HALLE] ; « Merveille est quel talent j'ai de chanter ». [ADAM DE LA HALLE.] ; « Robert, vees de Pierron ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Merci, où estes vous manans » ; « Une chançon encor veul ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « De grant joie me sui tous esmeüs ». [LE ROI DE NAVARRE] ; « Puisqu'il m'estuet de ma dame partir » ; « Au temps plain de felonnie ». [LE ROI DE NAVARRE.] ; « Malvais arbrez ne puet flourir ». [LE ROI DE NAVARRE]

Généalogie fabuleuse d'Anne de La Tour, comtesse de Boulogne, femme de Jean Stuart, duc d'Albany.

« Ce petit abrégé... a esté prins et carcullé sur plusieurs grans et caiers et volumes qui sont sumptieusement en Picardie dans les trésors Nostre-Dame de Bouloigne gardés » (fol. 2) ; — Armes coloriées des comtes, des comtesses de Boulogne et des Stuart d'Albany et miniature (fol. 17 v°) ; — Généalogie des comtes de Boulogne (fol. 77).

Chronique rimée de la ville de Metz, jusqu'en 1544.

Contient : Notes de la même main que le corps du volume ; Signatures de possesseurs du volume : « Gérad Gilbert » ? « Roussell. Estienne Roussell »