On Fault Tolerance Methods for Networks-on-Chip

Technology scaling has proceeded into dimensions in which the reliability of manufactured devices is becoming endangered. The reliability decrease is a consequence of physical limitations, relative increase of variations, and decreasing noise margins, among others. A promising solution for bringing the reliability of circuits back to a desired level is the use of design methods which introduce tolerance against possible faults in an integrated circuit. This thesis studies and presents fault tolerance methods for network-onchip (NoC) which is a design paradigm targeted for very large systems-onchip. In a NoC resources, such as processors and memories, are connected to a communication network; comparable to the Internet. Fault tolerance in such a system can be achieved at many abstraction levels. The thesis studies the origin of faults in modern technologies and explains the classification to transient, intermittent and permanent faults. A survey of fault tolerance methods is presented to demonstrate the diversity of available methods. Networks-on-chip are approached by exploring their main design choices: the selection of a topology, routing protocol, and flow control method. Fault tolerance methods for NoCs are studied at different layers of the OSI reference model. The data link layer provides a reliable communication link over a physical channel. Error control coding is an efficient fault tolerance method especially against transient faults at this abstraction level. Error control coding methods suitable for on-chip communication are studied and their implementations presented. Error control coding loses its effectiveness in the presence of intermittent and permanent faults. Therefore, other solutions against them are presented. The introduction of spare wires and split transmissions are shown to provide good tolerance against intermittent and permanent errors and their combination to error control coding is illustrated. At the network layer positioned above the data link layer, fault tolerance can be achieved with the design of fault tolerant network topologies and routing algorithms. Both of these approaches are presented in the thesis together with realizations in the both categories. The thesis concludes that an optimal fault tolerance solution contains carefully co-designed elements from different abstraction levels

Machine Learning and Clinical Text. Supporting Health Information Flow

Fluent health information flow is critical for clinical decision-making. However, a considerable part of this information is free-form text and inabilities to utilize it create risks to patient safety and cost-­effective hospital administration. Methods for automated processing of clinical text are emerging. The aim in this doctoral dissertation is to study machine learning and clinical text in order to support health information flow.First, by analyzing the content of authentic patient records, the aim is to specify clinical needs in order to guide the development of machine learning applications.The contributions are a model of the ideal information flow,a model of the problems and challenges in reality, and a road map for the technology development. Second, by developing applications for practical cases,the aim is to concretize ways to support health information flow. Altogether five machine learning applications for three practical cases are described: The first two applications are binary classification and regression related to the practical case of topic labeling and relevance ranking.The third and fourth application are supervised and unsupervised multi-class classification for the practical case of topic segmentation and labeling.These four applications are tested with Finnish intensive care patient records.The fifth application is multi-label classification for the practical task of diagnosis coding. It is tested with English radiology reports.The performance of all these applications is promising. Third, the aim is to study how the quality of machine learning applications can be reliably evaluated.The associations between performance evaluation measures and methods are addressed,and a new hold-out method is introduced.This method contributes not only to processing time but also to the evaluation diversity and quality. The main conclusion is that developing machine learning applications for text requires interdisciplinary, international collaboration. Practical cases are very different, and hence the development must begin from genuine user needs and domain expertise. The technological expertise must cover linguistics,machine learning, and information systems. Finally, the methods must be evaluated both statistically and through authentic user-feedback.

Space–Time Block Codes and the Complexity of Sphere Decoding

In wireless communications the transmitted signals may be affected by noise. The receiver must decode the received message, which can be mathematically modelled as a search for the closest lattice point to a given vector. This problem is known to be NP-hard in general, but for communications applications there exist algorithms that, for a certain range of system parameters, offer polynomial expected complexity. The purpose of the thesis is to study the sphere decoding algorithm introduced in the article On Maximum-Likelihood Detection and the Search for the Closest Lattice Point, which was published by M.O. Damen, H. El Gamal and G. Caire in 2003. We concentrate especially on its computational complexity when used in space–time coding. Computer simulations are used to study how different system parameters affect the computational complexity of the algorithm. The aim is to find ways to improve the algorithm from the complexity point of view. The main contribution of the thesis is the construction of two new modifications to the sphere decoding algorithm, which are shown to perform faster than the original algorithm within a range of system parameters.

Simplified sample handing in mass spectrometry based protein research - focus on protein phosphorylation

The human genome comprises roughly 20 000 protein coding genes. Proteins are the building material for cells and tissues, and proteins are functional compounds having an important role in many cellular responses, such as cell signalling. In multicellular organisms such as humans, cells need to communicate with each other in order to maintain a normal function of the tissues within the body. This complex signalling between and within cells is transferred by proteins and their post-translational modifications, one of the most important being phosphorylation. The work presented here concerns the development and use of tools for phosphorylation analysis. Mass spectrometers have become essential tools to study proteins and proteomes. In mass spectrometry oriented proteomics, proteins can be identified and their post-translational modifications can be studied. In this Ph.D. thesis the objectives were to improve the robustness of sample handling methods prior to mass spectrometry analysis for peptides and their phosphorylation status. The focus was to develop strategies that enable acquisition of more MS measurements per sample, higher quality MS spectra and simplified and rapid enrichment procedures for phosphopeptides. Furthermore, an objective was to apply these methods to characterize phosphorylation sites of phosphopeptides. In these studies a new MALDI matrix was developed which allowed more homogenous, intense and durable signals to be acquired when compared to traditional CHCA matrix. This new matrix along with other matrices was subsequently used to develop a new method that combines multiple spectra from different matrises from identical peptides. With this approach it was possible to identify more phosphopeptides than with conventional LC/ESI-MS/MS methods, and to use 5 times less sample. Also, phosphopeptide affinity MALDI target was prepared to capture and immobilise phosphopeptides from a standard peptide mixture while maintaining their spatial orientation. In addition a new protocol utilizing commercially available conductive glass slides was developed that enabled fast and sensitive phosphopeptide purification. This protocol was applied to characterize the in vivo phosphorylation of a signalling protein, NFATc1. Evidence for 12 phosphorylation sites were found, and many of those were found in multiply phosphorylated peptides

Strateginen osaaminen - Osaamiskäsitysten eroja ja yhtäläisyyksiä

Tutkimuksessa selviteltiin osaamiskäsityksiä ja niiden mahdollisia eroja tukiorganisaation eri johtamistasoilla. Tutkimus on kvalitatiivinen ja aineisto kerättiin teemahaastatteluilla. Varsinaisen tutkimuskysymyksen lisäksi selvitettiin haastateltavien mielipiteitä erilaisista osaamiseen ja osaamisen johtamiseen vaikuttavista tekijöistä ja niiden tilasta kohdeorganisaatiossa. Näin saatiin selville käsityksiä mm. ulkopuolisen osaamisen roolista, organisaation strategiasta sekä tiedon hallintaan liittyvistä toimintatavoista. Tutkimuksessa käytetty teoreettinen kehys kuvaa organisaation osaamisen johtamista kokonaisvaltaisesti. Tässä kehyksessä osaamisen johtamisen eri tasojen ja moodien on toimittava jotta organisaatio voi saavuttaa asettamansa tavoitteet. Organisaation johdon on vastattava siitä, mitä tuotteita tai palveluita organisaatio tarjoaa ja miten resursseja kohdennetaan tavoitteiden saavuttamiseksi. Jos organisaation johdon käsityksissä organisaation osaamisista on eroja, voi seurauksena olla toiminnan eriytymistä ja tehotonta resurssien käyttöä. Haastatteluissa tärkeimpiä, strategisia osaamisia lähestyttiin tärkeimpien palveluiden kautta. Tulosten perusteella osaamiskäsityksissä ei ollut eroja, jotka olisivat tuottaneet suuria ongelmia toimintaan. Osaamiskäsitykset tukiorganisaatiossa olivat samansuuntaisia. Vaikka organisaatiolla ei koettu olevan selkeää strategiaa, osaamista ja resursseja johdettiin ja kehitettiin tavoitteiden saavuttamiseksi. Myös osaamisen tunnistamisen, vanhentuneesta osaamisesta luopumisen ja organisaation hallitseman tiedon tallentamisesta ja jakamisesta esiin tulleet näkemykset olivat samankaltaisia. Suurimmat erot mielipiteissä koskivat ulkoisen osaamisen hankkimisperusteita ja hyödyntämistä.

Evolution of Bordetella pertussis post vaccination

Evolution of Bordetella pertussis post vaccination Whooping cough or pertussis is caused by the gram-negative bacterium Bordetella pertussis. It is a highly contiguous disease in the human respiratory tract. Characteristic of pertussis is a paroxysmal cough with whooping sound during gasps of breath after coughing episodes. It is potentially fatal to unvaccinated infants. The best approach to fight pertussis is to vaccinate. Vaccinations against pertussis have been available from the 1940s. Traditionally vaccines were whole-cell pertussis (wP) preparations as part of the combined diphtheria-tetanus-pertussis (DTP) vaccines. More recently acellular pertussis (aP) vaccines have replaced the wP vaccines in many countries. The aP vaccines are less reactogenic and can also be administered to school children and adults. There are several publications reporting variation in the i>B. pertussis virulence factors that are also aP vaccine antigens. This has occurred in the genes coding for pertussis toxin and pertactin about 15 to 30 years after the introduction of pertussis vaccines to immunisation programs. Resurgence of pertussis has also been reported in many countries with high vaccination coverage. In this study the evolution of B. pertussis was investigated in Finland, the United Kingdom, Poland, Serbia, China, Senegal and Kenya. These represent countries with a long history of high vaccination coverage with stable vaccines or changes in the vaccine formulation; countries which established high vaccination coverage late; and countries where vaccinations against pertussis were started late. With bacterial cytotoxicity and cytokine measurements, comparative genomic hybridisation, pulsed-field gel electrophoresis (PFGE), genotyping and serotyping it was found that changes in the vaccine composition can postpone the emergence of antigenic variants. It seems that the change in PFGE profiles and the loss of genetic material in the genome of B. pertussis are similar in most countries and the vaccine-induced immunity is selecting non-vaccine type strains. However, the differences in the formulation of the vaccines, the vaccination programs and in the coverage of pertussis vaccination have affected the speed and timing of these changes.

Identification of Epigenetic Targets in Prostate Cancer for Therapeutic Development

Recurrent castration resistant prostate cancer remains a challenge for cancer therapies and novel treatment options in addition to current anti-androgen and mitosis inhibitors are needed. Aberrations in epigenetic enzymes and chromatin binding proteins have been linked to prostate cancer and they may form a novel class of drug targets in the future. In this thesis we systematically evaluated the epigenenome as a prostate cancer drug target. We functionally silenced 615 known and putative epigenetically active protein coding genes in prostate cancer cell lines using high throughput RNAi screening and evaluated the effects on cell proliferation, androgen receptor (AR) expression and histone patterns. Histone deacetylases (HDACs) were found to regulate AR expression. Furthermore, HDAC inhibitors reduced AR signaling and inhibited synergistically with androgen deprivation prostate cancer cell proliferation. In particular, TMPRSS2- EGR fusion gene positive prostate cancer cell lines were sensitive to combined HDAC and AR inhibition, which may partly be related to the dependency of a fusion gene induced epigenetic pathway. Histone demethylases (HDMs) were identified to regulate prostate cancer cell line proliferation. We discovered a novel histone JmjC-domain histone demethylase PHF8 to be highly expressed in high grade prostate cancers and mediate cell proliferation, migration and invasion in in vitro models. Additionally, we explored novel HDM inhibitor chemical structures using virtual screening methods. The structures best fitting to the active pocket of KDM4A were tested for enzyme inhibition and prostate cancer cell proliferation activity in vitro. In conclusion, our results show that prostate cancer may efficiently be targeted with combined AR and HDAC inhibition which is also currently being tested in clinical trials. HDMs were identified as another feasible novel drug target class. Future studies in representative animal models and development of specific inhibitors may reveal HDMs full potential in prostate cancer therapy

T&k-toiminnan suorituskyvyn johtaminen: kontekstin vaikutus mittaamiseen pk-yrityksissä

Tutkimuksen päätavoitteena oli ymmärtää, kuinka konteksti vaikuttaa t&k-toiminnan suorituskyvyn mittaamiseen pk-yrityksissä. Tutkimus kartoitti ja kuvaili kontekstin vaikutusta mallilla, joka jaottelee mittaamisen sisältöön, kontekstiin ja prosessiin. Kontekstin vaikutusta sisältöön ja prosessiin tutkittiin sekä suoraan että välillisesti mittaamisen tavoitteen kautta. Tutkimuksessa käytettiin case survey-tutkimusmenetelmää, jossa yhdistyy survey-tutkimuksen ja tapaustutkimuksen strategiat. Empiirisenä aineistona käytettiin olemassa olevia tapaustutkimuksia, joiden laadulliset havainnot muunnettiin systemaattisesti määrällisiksi muuttujiksi koodausjärjestelmällä. Muuttujien yhteyksien ristiintaulukoinnit analysoitiin tilastollisesti merkitsevien riippuvuuksien tunnistamiseksi ja laajempaa joukkoa koskevien päätelmien johtamiseksi. Tulokset olivat yhteneväisiä aiemman tutkimustiedon kanssa, mikä osoittaa kontekstin vaikutuksen t&k-toiminnan suorituskyvyn mittaamiseen olevan samankaltainen pk-yrityksissä kuin suuremmissakin yrityksissä. Empiirisinä yleistyksinä tunnistettiin uusia riippuvuuksia kontekstin ja sisällön sekä kontekstin ja prosessin välillä. Yleistykset suositellaan testattavaksi hypoteeseina jatkotutkimuksessa.

Magnetic Resocance Imaging Methods in the Follow-up of Multiple Sclerosis and in Farby Disease

Multiple sclerosis (MS) is a chronic immune-mediated inflammatory disorder of the central nervous system. MS is the most common disabling central nervous system (CNS) disease of young adults in the Western world. In Finland, the prevalence of MS ranges between 1/1000 and 2/1000 in different areas. Fabry disease (FD) is a rare hereditary metabolic disease due to mutation in a single gene coding α-galactosidase A (alpha-gal A) enzyme. It leads to multi-organ pathology, including cerebrovascular disease. Currently there are 44 patients with diagnosed FD in Finland. Magnetic resonance imaging (MRI) is commonly used in the diagnostics and follow-up of these diseases. The disease activity can be demonstrated by occurrence of new or Gadolinium (Gd)-enhancing lesions in routine studies. Diffusion-weighted imaging (DWI) and diffusion tensor imaging (DTI) are advanced MR sequences which can reveal pathologies in brain regions which appear normal on conventional MR images in several CNS diseases. The main focus in this study was to reveal whether whole brain apparent diffusion coefficient (ADC) analysis can be used to demonstrate MS disease activity. MS patients were investigated before and after delivery and before and after initiation of diseasemodifying treatment (DMT). In FD, DTI was used to reveal possible microstructural alterations at early timepoints when excessive signs of cerebrovascular disease are not yet visible in conventional MR sequences. Our clinical and MRI findings at 1.5T indicated that post-partum activation of the disease is an early and common phenomenon amongst mothers with MS. MRI seems to be a more sensitive method for assessing MS disease activity than the recording of relapses. However, whole brain ADC histogram analysis is of limited value in the follow-up of inflammatory conditions in a pregnancy-related setting because the pregnancy-related physiological effects on ADC overwhelm the alterations in ADC associated with MS pathology in brain tissue areas which appear normal on conventional MRI sequences. DTI reveals signs of microstructural damage in brain white matter of FD patients before excessive white matter lesion load can be observed on conventional MR scans. DTI could offer a valuable tool for monitoring the possible effects of enzyme replacement therapy in FD.

Species och artikelbruk i finskspråkiga grundskoleelevers inlärarsvenska. En longitudinell undersökning i årskurserna 7–9

Denna doktorsavhandling utreder hur finska grundskolelever använder de svenska substantivens bestämdhetsformer och artiklar och hur deras kunskaper utvecklas under årskurserna 7-9. Species och artikelbruk är problematiska för alla andraspråksinlärare i svenska, men de är synnerligen svåra för inlärare vars förstaspråk saknar morfologisk species. Det svenska systemet avviker också kraftigt från det motsvarande systemet i engelskan, varför tidigare kunskaper i engelska inte är till någon stor hjälp i inlärningen, låt vara att bestämdheten som begrepp redan är bekant för inläraren. Den teoretiska referensramen bygger på både grammatiska beskrivningar av den svenska grammatiken och på teorierna om grammatikinlärningen i andraspråk. Bland de sistnämnda är teorierna om tvärspråkligt inflytande, explicit respektive implicit inlärning samt helsekvensinlärning (på engelska formulaic language) av relevans. Undersökningsmaterialet består av korta texter samt inspelat muntligt material som med jämna mellanrum insamlats av finskspråkiga grundskolelever (n=67) som läser B-svenska. Undersökningen är i första hand kvantitativ, om än inmatningen av nominalfraserna i materialet samt deras formella och semantiska aspekter i analysprogrammet Microsoft Access också innebar en omfattande kvalitativ analys. Undersökningen bygger på performansanalysen och analysen av obligatoriska kontexter och beräkningen av frekvenser och korrekthetsprocent för de olika nominalfrastyperna. Informanterna använder komplext språk redan i årskurs 7. Korrekthetsprocenten stiger under undersökningstiden i de flesta frastyperna, men skillnaderna är sällan statistiskt signifikanta. Den normativa analysen visar också, att formfelen är i både det skriftliga och det muntliga materialet signifikant vanligare än speciesfelen. Det är med andra ord lättare för informanterna att välja rätt species än att bilda en korrekt nominalfras. I tidigare undersökningar i Sverige har likadana resultat nåtts. De mest centrala frastyperna i undersökningen bildar i båda typerna av materialet en inlärningsgång som upprepas i alla årskurser och kan förklaras med komplexitetsskillnaderna mellan de olika frastyperna. Informanterna behärskar bäst de frastyper, som varken innehåller artiklar eller ändelser. Näst bäst behärskar de substantivets bestämda form singularis och svagast obestämd form singularis, vars artikel är en klassisk svårighetskälla för finska svenskinlärare. Analysen av informanternas läromedel visar dock att den typiska undervisningsordningen i läromedlen inte motsvarar inlärningsgången som upptäckts i denna undersökning.

Ohjelmistoradion hyödyntäminen tiedonsiirron tutkimisessa LVDC-verkossa

Työssä tutkitaan tiedonsiirtoa eri modulaatioilla, bittinopeuksilla ja amplitudin voimakkuuksilla ja tuloksia tarkastellaan Bit Error Ration avulla. Signaaleja siirrettiiin myös koodattuna ja vertailtiin koodauksen etuja ja haittoja verrattuna koodaamattomaan tietoon. Datavirta kulkee AXMK-kaapelissa, joko tasasähkön mukana, tai maadoituskaapelissa. Tuloksissa havaittiin, että suurempi bittinopeus ei kasvattanut häviöiden määrää. Koodauksen käyttö toisaalta vähenti bittivirheiden määrää.

Fluorescence-based imaging of cellular defect in lysinuric protein intolerance (LPI)

Fluoresenssiperusteiset kuvantamismenetelmät lysinurisen proteiini-intoleranssin (LPI) soluhäiriön tutkimuksessa Lysinurinen proteiini-intoleranssi on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva autosomaalisesti peit¬tyvästi periytyvä sairaus, jonka aiheuttaa kationisten aminohappojen kuljetushäiriö munuaisten ja ohutsuolen epiteelisolujen basolateraalikalvolla. Aminohappojen kuljetushäiriö johtaa moniin oirei¬siin, kuten kasvuhäiriöön, osteoporoosiin, immuunijärjestelmän häiriöihin, oksenteluun ja runsaspro¬teiinisen ravinnon nauttimisen jälkeiseen hyperammonemiaan. LPI-geeni SLC7A7 (solute carrier family 7 member 7) koodaa y+LAT1 proteiinia, joka on basolateraali¬nen kationisten ja neutraalien aminohappojen kuljettimen kevyt ketju, joka muodostaa heterodimee¬rin raskaan alayksikön 4F2hc:n kanssa. Tällä hetkellä SLC7A7-geenistä tunnetaan yli 50 LPI:n aiheut¬tavaa mutaatiota. Tässä tutkimuksessa erityyppisiä y+LAT1:n LPI-mutaatiota sekä yhdeksän C-terminaalista polypep¬tidiä lyhentävää deleetiota kuvannettiin nisäkässoluissa y+LAT1:n GFP (green fluorescent protein) -fuusioproteiineina. Tulokset vahvistivat muissa soluissa tehdyt havainnot siitä, että 4F2hc on edel¬lytyksenä y+LAT1:n solukalvokuljetukselle, G54V-pistemutantti sijaitsee solukalvolla samoin kuin vil¬lityyppinen proteiini, mutta lukukehystä muuttavia ja proteiinia lyhentäviä mutantteja ei kuljeteta solukalvoon. Lisäksi havaittiin, että poikkeuksena tästä säännöstä ovat y+LAT1-deleetioproteiinit, joista puuttui korkeintaan 50 C-terminaalista aminohappoa. Nämä lyhentyneet kuljettimet sijaitsevat solukalvolla kuten villityyppiset ja LPI-pistemutanttiproteiinit. Dimerisaation osuutta kuljetushäiriön synnyssä tutkittiin käyttämällä fluorescence resonance energy transfer (FRET) menetelmää. Heterodimeerin alayksiköistä kloonattiin ECFP (cyan) ja EYFP (yellow) fuusioproteiinit, joita ilmennettiin nisäkässoluissa, ja FRET mitattiin virtaussytometri-FRET -menetel¬mällä (FACS-FRET). Tutkimuksissa kaikkien mutanttien havaittiin dimerisoituvan yhtä tehokkaasti. Kul¬jetushäiriön syynä ei siten ole alayksiköiden dimerisaation estyminen mutaation seurauksena. Tutkimuksessa havaittiin, että kaikki mutantti-y+LAT1-transfektiot tuottavat vähemmän transfektoi¬tuneita soluja kuin villityyppisen y+LAT1:n transfektiot. Solupopulaatioissa, joihin oli tranfektoitu lu¬kukehystä muuttava tai stop-kodonin tuottava mutaatio havaittiin suurempi kuolleisuus kuin saman näytteen transfektoitumattomissa soluissa, kun taas villityyppistä tai G54V-pistemutanttia tuottavas¬sa solupopulaatiossa oli pienempi kuolleisuus kuin saman näytteen fuusioproteiinia ilmentämättö¬missä soluissa. Tulos osoittaa mutanttiproteiinien erilaiset vaikutukset niitä ilmentäviin soluihin, joko suoraan y+LAT1:n tai 4F2hc:n kautta aiheutuneina. LPIFin SLC7A7 lähetti-RNA:n määrä ei merkittävästi poikennut villityyppisen määrästä fibroblasteissa ja lymfoblasteissa. SLC7A7:n promoottorianalyysissä oli osoitettavissa säätelyalueita geenin 5’ ei-koo¬daavalla alueella sekä ensimmäisten kahden intronin alueella. LPI-taudin tautimekanismin kannalta keskeisin tekijä on kuitenkin aminohappokuljetuksen häiriö, jonka vaikutuksesta näistä aminohapoista riippuvaiset prosessit elimistössä eivät toimi normaalisti. Havaittu virheellinen y+LAT1/4F2hc kuljetuskompleksin sijainti edellyttää lisätutkimuksia sen mahdol¬lisen kliinisen merkityksen selvittämiseksi.