Caractérisation de l'interaction des protéines associées aux microtubules, MAP2 et Tau avec les organelles membranaires et le rôle de ces protéines dans le maintien de la structure de ces organelles

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Association de tau avec les membranes Golgiennes : nouvelles avenues dans la pathogenèse de tau

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Expression, activation et localisation de CaMKII, CDK5, GSK3[bêta], PKA et ROCKII dans les souris JNPL3 qui expriment la forme humaine mutante P301L de tau

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle de la phosphorylation dans la distribution cellulaire de la protéine tau

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La sécrétion de la protéine tau : mécanisme de propagation de la pathologie de tau dans la maladie d’Alzheimer.

Dans la maladie d’Alzheimer, il existe deux marqueurs histopathologiques : les plaques amyloïdes composées de la protéine amyloïde-bêta et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs) composés de la protéine tau agrégée. Dans le cerveau, la propagation de la pathologie de tau est observée le long des circuits neuronaux connectés synaptiquement, selon une séquence de stades, caractérisés par le Docteur Braak en 1991. Chez les patients, le degré de démence corrèle avec le nombre de NFTs. Ces derniers apparaissent dans des régions précises du cerveau et se propagent, de manière prédictible, le long des projections neuronales à des stades plus tardifs de la pathologie. Il reste à éclaircir la manière dont les NFTs se propagent dans les différentes régions du cerveau. Dans notre laboratoire, nous avons émis l’hypothèse que la propagation de tau pourrait se produire par un processus de transmission de cellule à cellule. Ainsi, la protéine tau serait tout d’abord sécrétée par un neurone, puis endocytée par un neurone adjacent. Nos travaux de recherche se sont concentrés sur la sécrétion de la protéine tau. Dans une première étape, nous avons démontré l’existence de la sécrétion active de tau dans l’espace extracellulaire, en utilisant des modèles in vitro de cellules non neuronales et neuronales. Par la suite, nous avons caractérisé les formes de protéines tau sécrétées. Enfin dans un dernier temps, nous avons exploré les voies de sécrétion de la protéine tau ainsi que les mécanismes régulant ce phénomène. Nous avons réussi à moduler la sécrétion de tau en reproduisant plusieurs insultes observées dans la maladie d’Alzheimer. Nos recherches nous ont permis d’identifier l’appareil de Golgi comme étant une organelle dont la fragmentation augmente la sécrétion de la protéine tau. A la lumière de cette découverte, nous avons été capable de moduler la sécrétion de tau en ciblant spécifiquement l’activité de cdk5 et l’expression de rab1A contrôlant la morphologie du Golgi. Ainsi, nous avons réussi à diminuer significativement la sécrétion de la protéine tau. Nos travaux de recherche proposent de nouvelles cibles thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer, visant à diminuer la propagation de la pathologie de tau par de nouveaux mécanismes cellulaires.

Caracterização da fosfatase String/Cdc25 como um regulador da neurotoxicidade de Tau em Drosophila

As tauopatias, grupo onde se inclui a doença de Alzheimer (AD), são caracterizadas pela deposição intracelular de emaranhados neurofibrilares (NFTs), compostos principalmente por formas hiperfosforiladas da proteína Tau, uma proteína que se associa aos microtúbulos. Os mecanismos moleculares subjacentes à neurotoxicidade induzida por Tau não são ainda claros. Drosophila melanogaster tem sido usada para modelar diversas doenças neurodegenerativas humanas, incluindo as tauopatias. Neste trabalho foi usado o sistema visual de Drosophila como modelo para identificar os passos que podem levar à acumulação de Tau em Tauopatias. Durante o desenvolvimento do olho de Drosophila, a expressão ectópica de hTau induz um olho rugoso, em consequência da neurotoxicidade, e que pode ser utilizado para identificar modificadores do fenótipo. A fosfatase codificada por string /cdc25 (stg), um regulador universal da transição G2/M, foi previamente identificada como um supressor da neurotoxicidade associada à expressão da proteina Tau. No entanto, os mecanismos moleculares que estão na base desta interação genética nunca foram estudados, desconhecendo-se também se a atividade fosfatase de Stg/Cdc25 é essencial para modular os níveis de fosforilação de Tau. O objetivo deste projeto consistiu em elucidar os mecanismos que se encontram na base da interação Stg-Tau. Para alcançar este objectivo, usou-se uma abordagem genética e bioquímica. Os resultados obtidos sugerem que Stg é um possível modulador da neurotoxicidade de Tau.

La sécrétion de la protéine tau : mécanisme de propagation de la pathologie de tau dans la maladie d’Alzheimer

Dans la maladie d’Alzheimer, il existe deux marqueurs histopathologiques : les plaques amyloïdes composées de la protéine amyloïde-bêta et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs) composés de la protéine tau agrégée. Dans le cerveau, la propagation de la pathologie de tau est observée le long des circuits neuronaux connectés synaptiquement, selon une séquence de stades, caractérisés par le Docteur Braak en 1991. Chez les patients, le degré de démence corrèle avec le nombre de NFTs. Ces derniers apparaissent dans des régions précises du cerveau et se propagent, de manière prédictible, le long des projections neuronales à des stades plus tardifs de la pathologie. Il reste à éclaircir la manière dont les NFTs se propagent dans les différentes régions du cerveau. Dans notre laboratoire, nous avons émis l’hypothèse que la propagation de tau pourrait se produire par un processus de transmission de cellule à cellule. Ainsi, la protéine tau serait tout d’abord sécrétée par un neurone, puis endocytée par un neurone adjacent. Nos travaux de recherche se sont concentrés sur la sécrétion de la protéine tau. Dans une première étape, nous avons démontré l’existence de la sécrétion active de tau dans l’espace extracellulaire, en utilisant des modèles in vitro de cellules non neuronales et neuronales. Par la suite, nous avons caractérisé les formes de protéines tau sécrétées. Enfin dans un dernier temps, nous avons exploré les voies de sécrétion de la protéine tau ainsi que les mécanismes régulant ce phénomène. Nous avons réussi à moduler la sécrétion de tau en reproduisant plusieurs insultes observées dans la maladie d’Alzheimer. Nos recherches nous ont permis d’identifier l’appareil de Golgi comme étant une organelle dont la fragmentation augmente la sécrétion de la protéine tau. A la lumière de cette découverte, nous avons été capable de moduler la sécrétion de tau en ciblant spécifiquement l’activité de cdk5 et l’expression de rab1A contrôlant la morphologie du Golgi. Ainsi, nous avons réussi à diminuer significativement la sécrétion de la protéine tau. Nos travaux de recherche proposent de nouvelles cibles thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer, visant à diminuer la propagation de la pathologie de tau par de nouveaux mécanismes cellulaires.

Tau Functions and the Limit of Block Toeplitz Determinants

International audience

A comparison of the yaw constraining performance of SCARA-tau parallel manipulator variants via screw theory

The SCARA-Tau parallel manipulator was derived with the objective to overcome the limited workspace-to-footprint ratio of the DELTA parallel manipulator while maintaining its many benefits. The SCARA-Tau family has later been extended and a large number of variants have been proposed. In this paper, we analyse four of these variants, which together encompass the main differences between all the proposed SCARA-Tau manipulators. The analysed manipulator variants utilise an identical arrangement of five of the six linkages connecting the actuated arms and the manipulated platform and exhibit the same input-output Jacobian. The normalised reciprocal product between the wrench of the sixth linkage and the twist of the platform occurring without this linkage provides a measure on how effectively the sixth linkage constrains the manipulated platform. A comparison of the manipulator variants with respect to this measure demonstrates each variants suitability for specific applications.

Étude de la médiane de permutations sous la distance de Kendall-Tau

La distance de Kendall-τ compte le nombre de paires en désaccord entre deux permuta- tions. La distance d’une permutation à un ensemble est simplement la somme des dis- tances entre cette permutation et les permutations de l’ensemble. À partir d’un ensemble donné de permutations, notre but est de trouver la permutation, appelée médiane, qui minimise cette distance à l’ensemble. Le problème de la médiane de permutations sous la distance de Kendall-τ, trouve son application en bio-informatique, en science politique, en télécommunication et en optimisation. Ce problème d’apparence simple est prouvé difficile à résoudre. Dans ce mémoire, nous présentons plusieurs approches pour résoudre le problème, pour trouver une bonne solution approximative, pour le séparer en classes caractéristiques, pour mieux com- prendre sa compléxité, pour réduire l’espace de recheche et pour accélérer les calculs. Nous présentons aussi, vers la fin du mémoire, une généralisation de ce problème et nous l’étudions avec ces mêmes approches. La majorité du travail de ce mémoire se situe dans les trois articles qui le composent et est complémenté par deux chapitres servant à les lier.

Expression and purification of tau protein and its frontotemporal dementia variants using a cleavable histidine tag

Recombinant tau protein is widely used to study the biochemical, cellular and pathological aspects of tauopathies, including Alzheimer's disease and frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17 (FTPD-17). Pure tau in high yield is a requirement for in vitro evaluation of the protein's physiological and toxic functions. However, the preparation of recombinant tau is complicated by the protein's propensity to aggregate and form truncation products, necessitating the use of multiple, time-consuming purification methods. In this study, we investigated parameters that influence the expression of wild type and FTPD-17 pathogenic tau, in an attempt to identify ways to maximise expression yield. Here, we report on the influence of the choice of host strain, induction temperature, duration of induction, and media supplementation with glucose on tau expression in Escherichia coli. We also describe a straightforward process to purify the expressed tau proteins using immobilised metal affinity chromatography, with favourable yields over previous reports. An advantage of the described method is that it enables high yield production of functional oligomeric and monomeric tau, both of which can be used to study the biochemical, physiological and toxic properties of the protein.

Clustering of tau-immunoreactive pathology in chronic traumatic encephalopathy

Chronic traumatic encephalopathy (CTE) is a neurodegenerative disorder which may result from repetitive brain injury. A variety of tau-immunoreactive pathologies are present, including neurofibrillary tangles (NFT), neuropil threads (NT), dot-like grains (DLG), astrocytic tangles (AT), and occasional neuritic plaques (NP). In tauopathies, cellular inclusions in the cortex are clustered within specific laminae, the clusters being regularly distributed parallel to the pia mater. To determine whether a similar spatial pattern is present in CTE, clustering of the tau-immunoreactive pathology was studied in the cortex, hippocampus, and dentate gyrus in 11 cases of CTE and 7 cases of Alzheimer’s disease neuropathologic change (ADNC) without CTE. In CTE: (1) all aspects of tau-immunoreactive pathology were clustered and the clusters were frequently regularly distributed parallel to the tissue boundary, (2) clustering was similar in two CTE cases with minimal co-pathology compared with cases with associated ADNC or TDP-43 proteinopathy, (3) in a proportion of cortical gyri, estimated cluster size was similar to that of cell columns of the cortico-cortical pathways, and (4) clusters of the tau-immunoreactive pathology were infrequently spatially correlated with blood vessels. The NFT and NP in ADNC without CTE were less frequently randomly or uniformly distributed and more frequently in defined clusters than in CTE. Hence, the spatial pattern of the tau-immunoreactive pathology observed in CTE is typical of the tauopathies but with some distinct differences compared to ADNC alone. The spread of pathogenic tau along anatomical pathways could be a factor in the pathogenesis of the disease.

Étude de la médiane de permutations sous la distance de Kendall-Tau

La distance de Kendall-τ compte le nombre de paires en désaccord entre deux permuta- tions. La distance d’une permutation à un ensemble est simplement la somme des dis- tances entre cette permutation et les permutations de l’ensemble. À partir d’un ensemble donné de permutations, notre but est de trouver la permutation, appelée médiane, qui minimise cette distance à l’ensemble. Le problème de la médiane de permutations sous la distance de Kendall-τ, trouve son application en bio-informatique, en science politique, en télécommunication et en optimisation. Ce problème d’apparence simple est prouvé difficile à résoudre. Dans ce mémoire, nous présentons plusieurs approches pour résoudre le problème, pour trouver une bonne solution approximative, pour le séparer en classes caractéristiques, pour mieux com- prendre sa compléxité, pour réduire l’espace de recheche et pour accélérer les calculs. Nous présentons aussi, vers la fin du mémoire, une généralisation de ce problème et nous l’étudions avec ces mêmes approches. La majorité du travail de ce mémoire se situe dans les trois articles qui le composent et est complémenté par deux chapitres servant à les lier.

Implicit difference approximation for the time fractional diffusion equation

In this paper, we consider a time fractional diffusion equation on a finite domain. The equation is obtained from the standard diffusion equation by replacing the first-order time derivative by a fractional derivative (of order $0<\alpha<1$ ). We propose a computationally effective implicit difference approximation to solve the time fractional diffusion equation. Stability and convergence of the method are discussed. We prove that the implicit difference approximation (IDA) is unconditionally stable, and the IDA is convergent with $O(\tau+h^2)$, where $\tau$ and $h$ are time and space steps, respectively. Some numerical examples are presented to show the application of the present technique.

Psychometric evaluation of the Chinese version of the diabetes coping measure scale

Purpose: To evaluate the psychometric properties of a Chinese version of the Diabetes Coping Measure (DCM-C) scale.----- Methods: A self-administered questionnaire was completed by 205 people with type 2 diabetes from the endocrine outpatient departments of three hospitals in Taiwan. Confirmatory factor analysis, criterion validity, and internal consistency reliability were conducted to evaluate the psychometric properties of the DCM-C.----- Findings: Confirmatory factor analysis confirmed a four-factor structure (χ2 /df ratio=1.351, GFI=.904, CFI=.902, RMSEA=.041). The DCM-C was significantly associated with HbA1c and diabetes self-care behaviors. Internal consistency reliability of the total DCM-C scale was .74. Cronbach’s alpha coefficients for each subscale of the DCM-C ranged from .37 (tackling spirit) to .66 (diabetes integration).----- Conclusions: The DCM-C demonstrated satisfactory reliability and validity to determine the use of diabetes coping strategies. The tackling spirit dimension needs further refinement when applies this scale to Chinese populations with diabetes.----- Clinical Relevance: Healthcare providers who deal with Chinese people with diabetes can use the DCM-C to implement an early determination of diabetes coping strategies.