La convergence de la sécurité informatique et la protection des données à caractère personnel : vers une nouvelle approche juridique

Le développement exponentiel des réseaux informatiques a largement contribué à augmenter le volume des renseignements personnels disponibles et à remplacer les méthodes désuètes de collecte des renseignements par des méthodes plus rapides et plus efficaces. La vie privée et le contrôle sur les informations personnelles, tels que nous les connaissions il y a quelques décennies, sont des notions difficilement compatibles avec la société ouverte et commerciale comme la nôtre. Face à cette nouvelle réalité menaçante pour les droits et libertés de l’homme, il est essentiel de donner un cadre technique et légal stable qui garantisse une protection adéquate de ces données personnelles. Pour rester dans le marché ou bénéficier de la confiance des individus, les entreprises et les gouvernements doivent posséder une infrastructure de sécurité efficace. Cette nouvelle donne a tendance à devenir plus qu’une règle de compétitivité, elle se transforme en une authentique obligation légale de protéger les données à caractère personnel par des mesures de sécurité adéquates et suffisantes. Ce mémoire aborde justement ces deux points, soit l’étude du développement d’une obligation légale de sécurité et l’encadrement juridique de la mise en place d’un programme de sécurisation des données personnelles par des mesures de sécurités qui respectent les standards minimaux imposés par les textes législatifs nationaux et internationaux.

Nothing New (Ethically) Under the Sun: Policy & Clinical Implications of Nanomedicine

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Development of an enzyme immobilization platform based on microencapsulation for paper-based biosensors

Un papier bioactif est obtenu par la modification d’un papier en y immobilisant une ou plusieurs biomolécules. La recherche et le développement de papiers bioactifs est en plein essor car le papier est un substrat peu dispendieux qui est déjà d’usage très répandu à travers le monde. Bien que les papiers bioactifs n’aient pas connus de succès commercial depuis la mise en marche de bandelettes mesurant le taux de glucose dans les années cinquante, de nombreux groupes de recherche travaillent à immobiliser des biomolécules sur le papier pour obtenir un papier bioactif qui est abordable et possède une bonne durée de vie. Contrairement à la glucose oxidase, l’enzyme utilisée sur ces bandelettes, la majorité des biomolécules sont très fragiles et perdent leur activité très rapidement lorsqu’immobilisées sur des papiers. Le développement de nouveaux papiers bioactifs pouvant détecter des substances d’intérêt ou même désactiver des pathogènes dépend donc de découverte de nouvelles techniques d’immobilisation des biomolécules permettant de maintenir leur activité tout en étant applicable dans la chaîne de production actuelle des papiers fins. Le but de cette thèse est de développer une technique d’immobilisation efficace et versatile, permettant de protéger l’activité de biomolécules incorporées sur des papiers. La microencapsulation a été choisie comme technique d’immobilisation car elle permet d’enfermer de grandes quantités de biomolécules à l’intérieur d’une sphère poreuse permettant leur protection. Pour cette étude, le polymère poly(éthylènediimine) a été choisi afin de générer la paroi des microcapsules. Les enzymes laccase et glucose oxidase, dont les propriétés sont bien établies, seront utilisées comme biomolécules test. Dans un premier temps, deux procédures d’encapsulation ont été développées puis étudiées. La méthode par émulsion produit des microcapsules de plus petits diamètres que la méthode par encapsulation utilisant un encapsulateur, bien que cette dernière offre une meilleure efficacité d’encapsulation. Par la suite, l’effet de la procédure d’encapsulation sur l’activité enzymatique et la stabilité thermique des enzymes a été étudié à cause de l’importance du maintien de l’activité sur le développement d’une plateforme d’immobilisation. L’effet de la nature du polymère utilisé pour la fabrication des capsules sur la conformation de l’enzyme a été étudié pour la première fois. Finalement, l’applicabilité des microcapsules de poly(éthylèneimine) dans la confection de papiers bioactifs a été démontré par le biais de trois prototypes. Un papier réagissant au glucose a été obtenu en immobilisant des microcapsules contenant l’enzyme glucose oxidase. Un papier sensible à l’enzyme neuraminidase pour la détection de la vaginose bactérienne avec une plus grande stabilité durant l’entreposage a été fait en encapsulant les réactifs colorimétriques dans des capsules de poly(éthylèneimine). L’utilisation de microcapsules pour l’immobilisation d’anticorps a également été étudiée. Les avancées au niveau de la plateforme d’immobilisation de biomolécules par microencapsulation qui ont été réalisées lors de cette thèse permettront de mieux comprendre l’effet des réactifs impliqués dans la procédure de microencapsulation sur la stabilité, l’activité et la conformation des biomolécules. Les résultats obtenus démontrent que la plateforme d’immobilisation développée peut être appliquée pour la confection de nouveaux papiers bioactifs.

La résolution en ligne des conflits de consommation à l'aune de l'accès à la justice

Dans son sens le plus courant, mais aussi le plus étroit, la résolution des conflits en ligne (RCL) réfère à la migration, vers Internet, des modes alternatifs de règlement des conflits. Notre mémoire se concentre sur la transposition, en ligne, des seuls modes amiables de règlement des différends, dont font notamment partie la négociation et la médiation. La question guidant notre étude consiste à savoir si la résolution en ligne permet d’accroître l’accès du consommateur québécois à la justice. La première partie répond par l’affirmative, en démontrant en quoi la RCL permet de surmonter plusieurs obstacles à la fois objectifs et subjectifs auxquels se heurte le consommateur québécois souhaitant obtenir justice. Nous y présentons également certaines critiques récurrentes en matière de RCL et y répondons. Si cette première partie aborde essentiellement la question du pourquoi il est opportun de recourir au règlement électronique des litiges de consommation dans une perspective d’accès à la justice, la seconde s’intéresse à celle du comment. Notre hypothèse est que si le recours à la RCL est souhaitable pour améliorer l’accès du consommateur québécois à la justice, ce mode de règlement ne pourra véritablement porter ses fruits que s’il est encadré par l’État. Nous démontrons ainsi l’opportunité d’une intervention étatique en matière de règlement en ligne des différends de consommation. Selon nous, seule l’institutionnalisation de la RCL permettra de lever, en partie du moins, les barrières qui ont freiné, jusqu’à maintenant, le déploiement à grande échelle de ce procédé de règlement novateur.

Rôle des suppresseurs de tumeur PML et CHES1 dans la régulation de la sénescence et de la prolifération cellulaire

La sénescence est un mécanisme de défense antiprolifératif dont la cellule est munie afin de prévenir l’accumulation de mutations pouvant mener à sa transformation et l’éventuel développement d’une tumeur. Ce programme consiste en un arrêt permanent du cycle cellulaire. Il peut être activé par de nombreux stimuli tels que le raccourcissement des télomères, le stress oxydatif, ou l’expression d’un oncogène constitutivement actif. Sa régulation requiert l’activation de protéines appelées des suppresseurs de tumeur dont les plus importants sont p53 et RB. De manière plus spécifique, les sénescences induites par l’expression des oncogène RASV12 ou STAT5A(1*6) sont respectivement caractérisées par l’augmentation de l’expression des protéines PML et CHES1/FOXN3. Le but de cette thèse est, dans un premier temps, de mettre en évidence le mécanisme de régulation de la sénescence par PML. PML est un suppresseur de tumeur dont l’expression dans des cellules diploïdes normales est suffisante pour induire la sénescence. Cette protéine forme des corps nucléaires sphériques au sein desquels est recruté, parmi d’autres molécules, la protéine du rétinoblastome RB. RB est un régulateur négatif du cycle cellulaire capable de lier et inhiber les facteurs de transcription E2F dont les gènes cibles sont nécessaires à la prolifération. Nos travaux démontrent que le mécanisme d’induction de la sénescence par PML implique le recrutement du complexe RB/E2F aux corps de PML afin de renforcer l’inhibition de l’activité des E2F par RB. Également, les E2F sont recrutés aux corps de PML en compagnie de leurs promoteurs ce qui favorise la formation d’hétérochromatine au niveau de ces gènes, aidant à leur répression et donc à l’établissement de la sénescence. D’autre part, cette thèse a pour but de caractériser le rôle de CHES1/FOXN3 dans la régulation du cycle cellulaire. CHES1 est un facteur de transcription de la famille des Forkheads. Son expression dans des cellules cancéreuses provoque un ralentissement de leur prolifération. Afin de comprendre son mécanisme de fonctionnement, une analyse sur micropuce d’ADN de l’expression des gènes de cellules cancéreuses exprimant CHES1 a été réalisée. Cette analyse a montré que, dans la cellule, CHES1 joue un rôle de répresseur transcriptionnel. Plus précisément, CHES1 réprime, entre autres, l’expression de gènes nécessaires à la synthèse des protéines tels que PIM2 et DYRK3. De manière intéressante, la réexpression de PIM2 dans des cellules cancéreuses exprimant CHES1 permet de rétablir partiellement la prolifération cellulaire. Également, l’analyse sur micropuce a révélé que CHES1 régule l’expression de nombreux gènes impliqués dans la formation des cilia dont l’une des fonctions semble être de moduler la synthèse protéique. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le mécanisme antitumoral de CHES1 consiste en une inhibition de la synthèse de protéines.

Localisation des aires cérébrales impliquées dans le rappel de mots : validation d’un protocole d’imagerie optique

Jusqu'à récemment, les patients souffrant d'épilepsie réfractaire aux traitements médicamenteux étaient destinés à un avenir incertain. Le recours à la chirurgie comme traitement alternatif offre l'espoir de mener un jour une vie normale. Pour déterminer si un patient peut bénéficier d’une intervention chirurgicale, une évaluation complète est cruciale. Les méthodes d’évaluation préchirurgicale ont connu des progrès importants au cours des dernières décennies avec le perfectionnement des techniques d’imagerie cérébrale. Parmi ces techniques, la spectroscopie proche infrarouge (SPIR), aussi connue sous le nom d’imagerie optique, présente de nombreux avantages (coût, mobilité du participant, résolution spatiale et temporelle, etc.). L’objectif principal de cette étude est de développer un protocole d'évaluation préchirurgicale de la mémoire. Une tâche de mémoire verbale incluant l’encodage, le rappel immédiat et le rappel différé de listes de mots a été administrée à dix adultes sains lors d’un enregistrement en imagerie optique. Les résultats obtenus suggèrent l’activation bilatérale des aires préfrontales antérieures et dorsolatérales ainsi que des aires temporales antérieures et moyennes. Les aires préfrontales et temporales antérieures semblent modulées par les différents processus mnésiques et la position du rappel dans le temps. La première fois qu’une liste est rappelée, l’activité hémodynamique est plus élevée que lors des rappels subséquents, et ce, davantage dans l’hémisphère gauche que dans l’hémisphère droit. Cette étude constitue la première étape dans le processus de validation du protocole à des fins cliniques auprès de patients épileptiques.

Use of cellular impedance to characterize ligand functional selectivity at G protein-coupled receptors

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) représentent la plus grande famille de cibles thérapeutiques pour le traitement d’une panoplie de pathologies humaines. Bien que plusieurs décennies de recherche aient permis de façonner nos connaissances sur ces protéines membranaires, notre compréhension des déterminants moléculaires de leur activité signalétique reste encore limitée. De ces domaines de recherche, une avancée récente a mis à jour un nouveau phénomène, appelé sélectivité fonctionnelle des ligands, qui a bouleversé les paradigmes décrivant leu fonctionnement de ces récepteurs. Ce concept émane d’observations montrant que l’activité pharmacologique de certains ligands n’est pas nécessairement conservée sur tout le répertoire signalétiques connu du récepteur et peu se restreindre à l'activation sélective d’un sous-groupe de voies de signalisation.Ce nouveau modèle pharmacologique de l'activation des RCPG ouvre de nouvelles possibilités pour la découverte de médicaments plus efficace et sûr, ciblant les RCPGs. En effet, il permet la conception de molécules modulant spécifiquement les voies signalétiques d’intérêt thérapeutique, sans engager les autres voies qui pourraient mener à des effets secondaires indésirables ou de la tolérance. Cette thèse décrit l'utilisation d'une nouvelle approche sans marquage, basée sur la mesure du changement l'impédance cellulaire. Par la mesure des changements cellulaires, comme la morphologie, l’adhésion et/ou la redistribution des macromolécules, cette approche permet de mesurer de façon simultanée l'activité de plusieurs voies de signalisation impliqués dans ces réponses. Utilisant le récepteur β2-adrénergique (β2AR) comme modèle, nous avons démontré que les variations dans l’impédance cellulaire étaient directement liées à l’activation de multiples voies de signalisation suite à la stimulation du récepteur par son ligand. L’agoniste type du β2AR, l’isoprotérénol, s’est avéré induire une réponse d’impédance dose-dépendante constituée, dans le temps, de plusieurs caractéristiques distinctes pouvant être bloquées de façon compétitive par l’antagoniste ICI118,551 Par l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs, nous avons été en mesure de déterminer la contribution de plusieurs voies signalétiques canoniques, comme les voies dépendantes de Gs et Gi, la production d’AMPc et l’activation de ERK1/2, sur ces changements. De plus, la dissection de la réponse d’impédance a permis d’identifier une nouvelle voie de mobilisation du Ca2+ contribuant à la réponse globale des changements initiés par la stimulation du β2AR. Dans une autre étude, nous avons rapporté que la réponse calcique induite par le β2AR serait attribuable à une transactivation Gs-dépendant du récepteur purinergique P2Y11, lui-même couplé à la protéine Gq. La mesure d’impédance permettant de distinguer et de décrire une pléiade d’activités signalétiques, nous avons émis l’hypothèse que des ligands arborant des profils signalétiques différents généreraient des réponses d’impédance distinctes. Le criblage d’une librairie de ligands spécifiques au β2AR a révélé une grande variété de signatures d’impédance. Grâce au développement d’une approche computationnelle innovatrice, nous avons été en mesure de regrouper ces signatures en cinq classes de composés, un regroupement qui s’est avéré hautement corrélé avec le profil signalétique des différents ligands. Nous avons ensuite combiné le criblage de composés par impédance avec l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs de voies signalétiques afin d’augmenter la résolution du regroupement. En évaluant l’impact d’une voie signalétique donnée sur la signature d’impédance, nous avons été en mesure de révéler une plus grande variété de textures parmi les ligands. De plus, cette méthode s’est avérée efficace pour prédire le profil signalétique d’une librairie de composés non caractérisés, ciblant le β2AR. Ces travaux ont mené à l’élaboration d’une méthode permettant d’exprimer visuellement la sélectivité fonctionnelle de ligands et ont révélé de nouvelles classes de composés pour ce récepteur. Ces nouvelles classes de composés ont ensuite été testées sur des cardiomyocytes humains, confirmant que les composés regroupés dans différentes classes produisent des effets distincts sur la contractilité de ces cellules. Globalement, ces travaux démontrent la pertinence de l’utilisation de l’impédance cellulaire pour une évaluation précise des différences fonctionnelles parmi les composés ciblant les RCPGs. En fournissant une représentation pluridimensionnelle de la signalisation émanant des RCPGs à l’aide d’un seul essai ne requérant pas de marquage, les signatures d’impédance représentent une stratégie simple et innovante pour l’évaluation de la fonctionnalité sélective des ligands. Cette méthode pourrait être d’une grande utilité dans le processus de découverte de nouveaux médicaments.

La société de l'amélioration : le renversement de la perfectibilité humaine, de l'humanisme des Lumières à l'humain augmenté

Thèse réalisée en cotutelle, entre l'Université de Montréal, au Département de Sociologie, et l'Université de Rennes 1, à la Faculté de Droit et de Science Politique

Étude de l’impact de la grossesse sur l’hépatite auto-immune dans un modèle expérimental murin

L’hépatite auto-immune (HAI) est une maladie chronique caractérisée par une destruction progressive du parenchyme hépatique par le système immunitaire. La majorité des patients atteints d’HAI sont des femmes (75% à 90% des cas). L’amélioration des traitements au cours des dernières années a permis à un grand nombre de ces femmes de devenir enceintes. Pendant la grossesse, une rémission spontanée de la maladie a pu être observée chez les femmes atteintes d’HAI. Cette rémission est temporaire et elle est généralement suivie d’une rechute suite à l’accouchement (post-partum). Les causes exactes de cette rémission associée à la grossesse et de la rechute post-partum ne sont pas connues à ce jour. Nous avons donc tenté de reproduire ces phénomènes dans un modèle murin d’HAI développé dans notre laboratoire, afin de déterminer les mécanismes possiblement impliqués. Notre modèle d’HAI consiste en une xéno-immunisation de souris C57BL/6 avec les auto-antigènes impliqués dans l’HAI de type 2 chez l’humain. Nous avons ainsi accouplées des souris préalablement xéno-immunisées, puis nous les avons sacrifiées au début de la 3e semaine de gestation ou 2 à 3 semaines post-partum, afin d’évaluer les dommages hépatiques et afin d’étudier la réponse immunitaire. Comme chez les femmes atteintes d’HAI, les souris présentent une rémission de la maladie pendant la grossesse. Nous en sommes venus à cette conclusion par l’observation d’une diminution de l’inflammation hépatique, des niveaux de transaminases sériques et des titres d’auto-anticorps circulants. À l’inverse des humains, les souris xéno-immunisées ne présentent pas de rechute post-partum. Une analyse des cellules régulatrices (cellules T régulatrices et cellules B productrices d'IL-10) suggère une implication des Tregs hépatiques dans la rémission, car ceux-ci sont augmentés pendant la gestation. Ces Tregs hépatiques sont majoritairement d’origine thymique et ne semblent pas particulièrement attirés au foie en réponse à l’inflammation. La polarisation TH2 est un phénomène connu pendant la grossesse, par contre elle ne semble pas influencer la réponse auto-immune dans nos souris. Une meilleure compréhension des mécanismes d’immunosuppression observés lors de la grossesse pourrait mener au développement d’une thérapie mieux ciblée.

Analyse en identification partielle de la décision d'émigrer des étudiants africains

La migration internationale d’étudiants est un investissement couteux pour les familles dans beaucoup de pays en voie de développement. Cependant, cet investissement est susceptible de générer des bénéfices financiers et sociaux relativement importants aux investisseurs, tout autant que des externalités pour d’autres membres de la famille. Cette thèse s’intéresse à deux aspects importants de la migration des étudiants internationaux : (i) Qui part? Quels sont les déterminants de la probabilité de migration? (ii) Qui paie? Comment la famille s’organise-t-elle pour couvrir les frais de la migration? (iii) Qui y gagne? Ce flux migratoire est-il au bénéfice du pays d’origine? Entreprendre une telle étude met le chercheur en face de défis importants, notamment, l’absence de données complètes et fiables; la dispersion géographique des étudiants migrants en étant la cause première. La première contribution importante de ce travail est le développement d’une méthode de sondage en « boule de neige » pour des populations difficiles à atteindre, ainsi que d’estimateurs corrigeant les possibles biais de sélection. A partir de cette méthodologie, j’ai collecté des données incluant simultanément des étudiants migrants et non-migrants du Cameroun en utilisant une plateforme internet. Un second défi relativement bien documenté est la présence d’endogénéité du choix d’éducation. Nous tirons avantage des récents développements théoriques dans le traitement des problèmes d’identification dans les modèles de choix discrets pour résoudre cette difficulté, tout en conservant la simplicité des hypothèses nécessaires. Ce travail constitue l’une des premières applications de cette méthodologie à des questions de développement. Le premier chapitre de la thèse étudie la décision prise par la famille d’investir dans la migration étudiante. Il propose un modèle structurel empirique de choix discret qui reflète à la fois le rendement brut de la migration et la contrainte budgétaire liée au problème de choix des agents. Nos résultats démontrent que le choix du niveau final d’éducation, les résultats académiques et l’aide de la famille sont des déterminants importants de la probabilité d’émigrer, au contraire du genre qui ne semble pas affecter très significativement la décision familiale. Le second chapitre s’efforce de comprendre comment les agents décident de leur participation à la décision de migration et comment la famille partage les profits et décourage le phénomène de « passagers clandestins ». D’autres résultats dans la littérature sur l’identification partielle nous permettent de considérer des comportements stratégiques au sein de l’unité familiale. Les premières estimations suggèrent que le modèle « unitaire », où un agent représentatif maximise l’utilité familiale ne convient qu’aux familles composées des parents et de l’enfant. Les aidants extérieurs subissent un cout strictement positif pour leur participation, ce qui décourage leur implication. Les obligations familiales et sociales semblent expliquer les cas de participation d’un aidant, mieux qu’un possible altruisme de ces derniers. Finalement, le troisième chapitre présente le cadre théorique plus général dans lequel s’imbriquent les modèles développés dans les précédents chapitres. Les méthodes d’identification et d’inférence présentées sont spécialisées aux jeux finis avec information complète. Avec mes co-auteurs, nous proposons notamment une procédure combinatoire pour une implémentation efficace du bootstrap aux fins d’inférences dans les modèles cités ci-dessus. Nous en faisons une application sur les déterminants du choix familial de soins à long terme pour des parents âgés.

Sensibilisation aux émotions et formation de représentations par biofeedback social - Une révision du modèle et ses implications cliniques

Peu différenciées à la naissance, les émotions deviendraient intelligibles en étant élevées à la conscience par le développement d’une sensibilité aux sensations internes accompagnant l’émotion, sa représentation et sa symbolisation (Gergely & Watson, 1996). La théorie du miroir affectif-parental du biofeedback social de Gergely & Watson (1996), poussée plus loin par Fonagy, Gergely, Jurist et Target (2002), explique comment une interaction de biofeedback social complexe, innée, et probablement implicite, s’établit entre parent et nouveau-né pour aider ce dernier à différencier les somatosensations accompagnant l’expérience d’une émotion, au travers d’un comportement parental de miroir. Le but de cette thèse est de réviser cette théorie, et plus particulièrement l’hypothèse du miroir « marqué » (markedness), qui serait nécessaire pour dissocier le miroir parental du parent, et permettre l’appropriation de son contenu informationnel par l’enfant. Ce processus de sensibilisation est conçu comme partie intégrante du travail de symbolisation des émotions chez les enfants autant que chez les adultes. Cependant, le miroir marqué se manifestant par une expression exagérée ou « voix de bébé » (motherese) nécessiterait l’utilisation par le thérapeute d’une « voix de patient » (therapese) (Fonagy, 2010) pour être appliqué à la psychothérapie adulte, une proposition difficile à soutenir. La révision examine comment la sensibilisation d’une émotion est accomplie : par un mécanisme d’internalisation nécessitant un miroir « marqué » ou par un mécanisme de détection de la contingence de l’enfant. Elle démontre que le détecteur de contingence du nouveau-né (d’un fonctionnement semblable au système d’entraînement par biofeedback pour adultes) est le médiateur des fonctions de sensibilisation, de représentation, et de symbolisation de la ii sensation d’une émotion par ses processus de détection de la covariance-invariance, de la maximisation, et du contrôle contingent du miroir parental. Ces processus permettent à l’émotion de devenir consciente, que le miroir parental soit ‘marqué’ ou non. Le modèle révisé devient donc applicable à la thérapie des adultes. Une vignette clinique analysée à l’aide de la perspective du Boston Change Process Study Group sur le changement est utilisée pour contraster et illustrer les processus de sensibilisation et de symbolisation des émotions, et leur application à la psychothérapie adulte. Cette thèse considère les implications cliniques du nouveau modèle, et elle spécule sur les conséquences de difficultés parentales vis-à-vis de la disponibilité requise par les besoins de biofeedback social du nouveau-né, et sur les conséquences de traumatismes déconnectant des émotions déjà sensibilisées de leurs représentations. Finalement, elle suggère que le miroir sensible des émotions en thérapie puisse remédier à ces deux sortes de difficultés, et que le modèle puisse être utilisé concurremment à d’autres modèles du changement, en facilitant la génération d’états internes ressentis et symbolisés pouvant être utilisés pour communiquer avec soi-même et les autres pour la réparation de difficultés émotionnelles et relationnelles chez les enfants et les adultes.

Analysis of the esophagogastric junction using the 3D high resolution manometry

Contexte & Objectifs : La manométrie perfusée conventionnelle et la manométrie haute résolution (HRM) ont permis le développement d’une variété de paramètres pour mieux comprendre la motilité de l'œsophage et quantifier les caractéristiques de la jonction œsophago-gastrique (JOG). Cependant, l'anatomie de la JOG est complexe et les enregistrements de manométrie détectent à la fois la pression des structures intrinsèques et des structures extrinsèques à l'œsophage. Ces différents composants ont des rôles distincts au niveau de la JOG. Les pressions dominantes ainsi détectées au niveau de la JOG sont attribuables au sphincter œsophagien inférieur (SOI) et aux piliers du diaphragme (CD), mais aucune des technologies manométriques actuelles n’est capable de distinguer ces différents composants de la JOG. Lorsqu’on analyse les caractéristiques de la JOG au repos, celle ci se comporte avant tout comme une barrière antireflux. Les paramètres manométriques les plus couramment utilisés dans ce but sont la longueur de la JOG et le point d’inversion respiratoire (RIP), défini comme le lieu où le pic de la courbe de pression inspiratoire change de positif (dans l’abdomen) à négatif (dans le thorax), lors de la classique manœuvre de « pull-through ». Cependant, l'importance de ces mesures reste marginale comme en témoigne une récente prise de position de l’American Gastroenterology Association Institute (AGAI) (1) qui concluait que « le rôle actuel de la manométrie dans le reflux gastro-œsophagien (RGO) est d'exclure les troubles moteurs comme cause des symptômes présentés par la patient ». Lors de la déglutition, la mesure objective de la relaxation de la JOG est la pression de relaxation intégrée (IRP), qui permet de faire la distinction entre une relaxation normale et une relaxation anormale de la JOG. Toutefois, puisque la HRM utilise des pressions moyennes à chaque niveau de capteurs, certaines études de manométrie laissent suggérer qu’il existe une zone de haute pression persistante au niveau de la JOG même si un transit est mis en évidence en vidéofluoroscopie. Récemment, la manométrie haute résolution « 3D » (3D-HRM) a été développée (Given Imaging, Duluth, GA) avec le potentiel de simplifier l'évaluation de la morphologie et de la physiologie de la JOG. Le segment « 3D » de ce cathéter de HRM permet l'enregistrement de la pression à la fois de façon axiale et radiale tout en maintenant une position fixe de la sonde, et évitant ainsi la manœuvre de « pull-through ». Par conséquent, la 3D-HRM devrait permettre la mesure de paramètres importants de la JOG tels que sa longueur et le RIP. Les données extraites de l'enregistrement fait par 3D-HRM permettraient également de différencier les signaux de pression attribuables au SOI des éléments qui l’entourent. De plus, l’enregistrement des pressions de façon radiaire permettrait d’enregistrer la pression minimale de chaque niveau de capteurs et devrait corriger cette zone de haute pression parfois persistante lors la déglutition. Ainsi, les objectifs de ce travail étaient: 1) de décrire la morphologie de la JOG au repos en tant que barrière antireflux, en comparant les mesures effectuées avec la 3D-HRM en temps réel, par rapport à celle simulées lors d’une manœuvre de « pull-through » et de déterminer quelles sont les signatures des pressions attribuables au SOI et au diaphragme; 2) d’évaluer la relaxation de la JOG pendant la déglutition en testant l'hypothèse selon laquelle la 3D-HRM permet le développement d’un nouveau paradigme (appelé « 3D eSleeve ») pour le calcul de l’IRP, fondé sur l’utilisation de la pression radiale minimale à chaque niveau de capteur de pression le long de la JOG. Ce nouveau paradigme sera comparé à une étude de transit en vidéofluoroscopie pour évaluer le gradient de pression à travers la JOG. Méthodes : Nous avons utilisé un cathéter 3D-HRM, qui incorpore un segment dit « 3D » de 9 cm au sein d’un cathéter HRM par ailleurs standard. Le segment 3D est composé de 12 niveaux (espacés de 7.5mm) de 8 capteurs de pression disposés radialement, soit un total de 96 capteurs. Neuf volontaires ont été étudiés au repos, où des enregistrements ont été effectués en temps réel et pendant une manœuvre de « pull-through » du segment 3D (mobilisation successive du cathéter de 5 mm, pour que le segment 3D se déplace le long de la JOG). Les mesures de la longueur du SOI et la détermination du RIP ont été réalisées. La longueur de la JOG a été mesurée lors du « pull-through » en utilisant 4 capteurs du segment 3D dispersés radialement et les marges de la JOG ont été définies par une augmentation de la pression de 2 mmHg par rapport à la pression gastrique ou de l’œsophage. Pour le calcul en temps réel, les limites distale et proximale de la JOG ont été définies par une augmentation de pression circonférentielle de 2 mmHg par rapport à la pression de l'estomac. Le RIP a été déterminée, A) dans le mode de tracé conventionnel avec la méthode du « pull-through » [le RIP est la valeur moyenne de 4 mesures] et B) en position fixe, dans le mode de représentation topographique de la pression de l’œsophage, en utilisant l’outil logiciel pour déterminer le point d'inversion de la pression (PIP). Pour l'étude de la relaxation de la JOG lors de la déglutition, 25 volontaires ont été étudiés et ont subi 3 études de manométrie (10 déglutitions de 5ml d’eau) en position couchée avec un cathéter HRM standard et un cathéter 3D-HRM. Avec la 3D-HRM, l’analyse a été effectuée une fois avec le segment 3D et une fois avec une partie non 3D du cathéter (capteurs standard de HRM). Ainsi, pour chaque individu, l'IRP a été calculée de quatre façons: 1) avec la méthode conventionnelle en utilisant le cathéter HRM standard, 2) avec la méthode conventionnelle en utilisant le segment standard du cathéter 3D-HRM, 3) avec la méthode conventionnelle en utilisant le segment « 3D » du cathéter 3D-HRM, et 4) avec le nouveau paradigme (3D eSleeve) qui recueille la pression minimale de chaque niveau de capteurs (segment 3D). Quatorze autres sujets ont subi une vidéofluoroscopie simultanée à l’étude de manométrie avec le cathéter 3D-HRM. Les données de pression ont été exportés vers MATLAB ™ et quatre pressions ont été mesurées simultanément : 1) la pression du corps de l’œsophage, 2cm au-dessus de la JOG, 2) la pression intragastrique, 3) la pression radiale moyenne de la JOG (pression du eSleeve) et 4) la pression de la JOG en utilisant la pression minimale de chaque niveau de capteurs (pression du 3D eSleeve). Ces données ont permis de déterminer le temps permissif d'écoulement du bolus (FPT), caractérisé par la période au cours de laquelle un gradient de pression existe à travers la JOG (pression œsophagienne > pression de relaxation de la JOG > pression gastrique). La présence ou l'absence du bolus en vidéofluoroscopie et le FPT ont été codés avec des valeurs dichotomiques pour chaque période de 0,1 s. Nous avons alors calculé la sensibilité et la spécificité correspondant à la valeur du FPT pour la pression du eSleeve et pour la pression du 3D eSleeve, avec la vidéofluoroscopie pour référence. Résultats : Les enregistrements avec la 3D-HRM laissent suggérer que la longueur du sphincter évaluée avec la méthode du « pull-through » était grandement exagéré en incorporant dans la mesure du SOI les signaux de pression extrinsèques à l’œsophage, asymétriques et attribuables aux piliers du diaphragme et aux structures vasculaires. L’enregistrement en temps réel a permis de constater que les principaux constituants de la pression de la JOG au repos étaient attribuables au diaphragme. L’IRP calculé avec le nouveau paradigme 3D eSleeve était significativement inférieur à tous les autres calculs d'IRP avec une limite supérieure de la normale de 12 mmHg contre 17 mmHg pour l’IRP calculé avec la HRM standard. La sensibilité (0,78) et la spécificité (0,88) du 3D eSleeve étaient meilleurs que le eSleeve standard (0,55 et 0,85 respectivement) pour prédire le FPT par rapport à la vidéofluoroscopie. Discussion et conclusion : Nos observations suggèrent que la 3D-HRM permet l'enregistrement en temps réel des attributs de la JOG, facilitant l'analyse des constituants responsables de sa fonction au repos en tant que barrière antireflux. La résolution spatiale axiale et radiale du segment « 3D » pourrait permettre de poursuivre cette étude pour quantifier les signaux de pression de la JOG attribuable au SOI et aux structures extrinsèques (diaphragme et artéfacts vasculaires). Ces attributs du cathéter 3D-HRM suggèrent qu'il s'agit d'un nouvel outil prometteur pour l'étude de la physiopathologie du RGO. Au cours de la déglutition, nous avons évalué la faisabilité d’améliorer la mesure de l’IRP en utilisant ce nouveau cathéter de manométrie 3D avec un nouveau paradigme (3D eSleeve) basé sur l’utilisation de la pression radiale minimale à chaque niveau de capteurs de pression. Nos résultats suggèrent que cette approche est plus précise que celle de la manométrie haute résolution standard. La 3D-HRM devrait certainement améliorer la précision des mesures de relaxation de la JOG et cela devrait avoir un impact sur la recherche pour modéliser la JOG au cours de la déglutition et dans le RGO.

Étude de protection conférée par vaccination ADN dans un modèle murin d’hépatite auto-immune

La vaccination ADN à l’aide de plasmides codant pour des autoantigènes s’est avérée efficace dans la protection contre plusieurs maladies auto-immunes. Le but de ce mémoire était dans un premier temps d’établir si un protocole de vaccination ADN composé de 3 injections de pCMV-CTLA-4-NP et de pVR-IL-12 à deux semaines d’intervalle avait un effet protecteur contre le développement d’une hépatite auto-immune chez la souris TTR-NP, un modèle murin transgénique de la maladie et précédemment développé au laboratoire. Dans un deuxième temps, le but était d’élucider, le cas échéant, les mécanismes sous-tendant la protection conférée par la vaccination ADN. Les hypothèses initiales étaient qu’une protection allait effectivement être conférée par la vaccination ADN et que celle-ci pouvait être attribuable à une déviation de la réponse typiquement Th1 de la maladie vers une réponse Th2, à un épuisement des cellules immunitaires et/ou à l’activation et à l’induction de prolifération de cellules régulatrices. Les résultats montrent que la vaccination ADN induit une protection transitoire contre le développement d’infiltrations lymphocytaires au foie. Cette protection se ferait via un épuisement des cellules CD4+, CD8+ et CD19+ se retrouvant à la rate et exprimant PD 1 dans une plus forte proportion à 3 mois, et ne serait médiée ni par les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+FoxP3+, ni par les cellules CD8+FoxP3+. Une déviation de la réponse Th1 vers une réponse Th2 demeure une explication supplémentaire plausible à la protection conférée mais nécessiterait une caractérisation en situation plus physiologique avant de pouvoir inférer sur son implication réelle. La vaccination ADN n’influe ni sur la présence d’autoanticorps, ni sur les niveaux d’alanine aminotransférase, deux marqueurs de la maladie.

Imagerie par susceptibilité magnétique appliquée aux seins

Le manuscrit suivant porte sur le développement d’une méthodologie de cartographie de la susceptibilité magnétique. Cette méthodologie a été appliquée au niveau des seins à des fins de détection de microcalcifications. Afin de valider ces algorithmes, un fantôme numérique ainsi qu’un fantôme réel ont été créés. À l’aide de ces images, les paramètres modifiables de notre méthodologie ont été ajustés. Par la suite, les problèmes reliés à l’imagerie du sein ont été explorés, tel la présence de gras ainsi que la proximité des poumons. Finalement, des images in vivo, acquises à 1.5 et 7.0 Tesla ont été analysées par notre méthodologie. Sur ces images 1.5T, nous avons réussi à observer la présence de microcalcifications. D’un autre côté, les images 7.0T nous ont permis de présenter un meilleur contraste que les images standards de magnitude.

La réglementation des risques associés à la gouvernance des régimes complémentaires de retraite.

Dans un univers financier en turbulence, les régimes de retraite privés gèrent une part importante de l’épargne-retraite des Québécois en conciliant les intérêts divergents de différents acteurs : employeurs, participants actifs, retraités, autres intervenants à la gestion. Considérant la complexité des techniques et des instruments financiers, la gestion des régimes de retraite est devenue, pour les administrateurs de régime, un exercice périlleux. Dans ce contexte, la réglementation des risques associés à la gouvernance des régimes de retraite constitue aujourd’hui un enjeu socio-économique important pour assurer leur pérennité dans notre système de retraite. Le cadre légal et réglementaire applicables aux régimes de retraite découle essentiellement de la Loi sur les régimes complémentaires de retraite et ses règlements ainsi que du Code civil du Québec. En s’appuyant sur des études économiques et financières, cette étude analyse le régime juridique du fonctionnement et de la gouvernance des régimes de retraite par les comités de retraite et propose des améliorations en utilisant une approche fondée sur le risque. À titre préliminaire, pour situer dans le temps la problématique actuelle, cette étude présente l’évolution des régimes de retraite privés de l’origine à nos jours en se concentrant sur les règles affectant leur administration. Ensuite, dans une première partie, le cadre théorique sur lequel s’appuie notre étude est exposé. Les régimes de retraite privés y sont présentés comme un intermédiaire opérant sur les marchés financiers par le biais d’autres intermédiaires : les gestionnaires de portefeuilles, les courtiers en valeurs et les gardiens de valeurs. Il s’applique aux régimes de retraite des principes de gouvernance d’entreprise particuliers fondés sur les risques encourus par l’organisation. Cette partie conduit au développement d’une théorie de l’agence des régimes de retraite privés impliquant notamment des relations fondamentales entre l’employeur, les participants et bénéficiaires et le(s) gestionnaire(s) de portefeuille. Dans la seconde partie, l’environnement légal et réglementaire de la gouvernance applicable des régimes de retraite privés est présenté et la structure incitative des règles analysée à la lumière de travaux économiques théoriques et empiriques. Après avoir expliqué les principaux contrats du régime de retraite, un examen de certains mécanismes légaux est effectué : les devoirs généraux des administrateurs, les règles de composition, le fonctionnement interne et l’obligation de rendre compte. Cette étude permet de proposer une série de recommandations visant à améliorer la gouvernance et le fonctionnement des régimes de retraite privés.