High-throughput identification of chemical inhibitors of E. coli Group 2 capsule biogenesis as anti-virulence agents.

Rising antibiotic resistance among Escherichia coli, the leading cause of urinary tract infections (UTIs), has placed a new focus on molecular pathogenesis studies, aiming to identify new therapeutic targets. Anti-virulence agents are attractive as chemotherapeutics to attenuate an organism during disease but not necessarily during benign commensalism, thus decreasing the stress on beneficial microbial communities and lessening the emergence of resistance. We and others have demonstrated that the K antigen capsule of E. coli is a preeminent virulence determinant during UTI and more invasive diseases. Components of assembly and export are highly conserved among the major K antigen capsular types associated with UTI-causing E. coli and are distinct from the capsule biogenesis machinery of many commensal E. coli, making these attractive therapeutic targets. We conducted a screen for anti-capsular small molecules and identified an agent designated "C7" that blocks the production of K1 and K5 capsules, unrelated polysaccharide types among the Group 2-3 capsules. Herein lies proof-of-concept that this screen may be implemented with larger chemical libraries to identify second-generation small-molecule inhibitors of capsule biogenesis. These inhibitors will lead to a better understanding of capsule biogenesis and may represent a new class of therapeutics.

Changing epidemiology of serious bacterial infections in febrile infants without localizing signs.

OBJECTIVE: Historically, management of infants with fever without localizing signs (FWLS) has generated much controversy, with attempts to risk stratify based on several criteria. Advances in medical practice may have altered the epidemiology of serious bacterial infections (SBIs) in this population. We conducted this study to test the hypothesis that the rate of SBIs in this patient population has changed over time. PATIENTS AND METHODS: We performed a retrospective review of all infants meeting FWLS criteria at our institution from 1997-2006. We examined all clinical and outcome data and performed statistical analysis of SBI rates and ampicillin resistance rates. RESULTS: 668 infants met criteria for FWLS. The overall rate of SBIs was 10.8%, with a significant increase from 2002-2006 (52/361, 14.4%) compared to 1997-2001 (20/307, 6.5%) (p = 0.001). This increase was driven by an increase in E. coli urinary tract infections (UTI), particularly in older infants (31-90 days). CONCLUSIONS: We observed a significant increase in E. coli UTI among FWLS infants with high rates of ampicillin resistance. The reasons are likely to be multifactorial, but the results themselves emphasize the need to examine urine in all febrile infants <90 days and consider local resistance patterns when choosing empiric antibiotics.

Use of adhesion counts to help predict symptomatic infection and the ability of fluoroquinolones to penetrate bacterial biofilms on the bladder cells of spinal cord injured patients

There were three objectives to the present study: (1) compare the bladder infection rate and extent of biofilm formation for seven untreated spinal cord injured (SCI) patients and seven given prophylactic co-trimoxazole, (2) identify a level of bacterial adhesion to bladder cells which could be used to help predict symptomatic infection, and (3) determine from in vivo and in vitro studies whether fluoroquinolones were effective at penetrating bacterial biofilms. The results showed that the infection rate had not changed with the introduction of prophylaxis. However, the uropathogenic population had altered subsequent to the introduction of prophylaxis with E. coli being replaced by E. faecalis as the most common cause of infection. In 63% of the specimens from asymptomatic patients, the bacterial counts per cell were <20, while 81% of specimens from patients with at least one sign and one symptom of urinary tract infection (UTI) had > 20 adherent bacteria per bladder cell. Therefore, it is proposed that counts of > 20 bacteria adherent to sediment transitional epithelial bladder cells may be predictive of symptomatic UTI. Clinical data showed that fluoroquinolone therapy reduced the adhesion counts to <20 per cell in 63% of cases, while trimethoprim-sulfamethoxazole only did so in 44%. Further in vitro testing showed that ciprofloxacin (0.1, 0.5 and 1.0 micrograms/ml) partially or completely eradicated adherent biofilms from 92% of spinal cord injured patients' bladder cells, while ofloxacin did so in 71% cases and norfloxacin in 56%. These findings have important implications for the detection and treatment of bacteriuria in spinal cord injured patients.

Evidence-Based Clinical Pathways To Manage Urinary Tract Infections in Long-Term Care Facilities:A Qualitative Case Study Describing Administrator and Nursing Staff Views

Objectives: This article examines the views of nursing staff and administrators in long-term care facilities (LTCFs) regarding a clinical pathway for managing urinary tract infections (UTIs) in LTCF residents. Design: A qualitative (case study) design was used. Setting: Data were collected from 8 LTCFs in southern Ontario and 2 in Iowa enrolled in a larger randomized controlled trial of clinical pathway for managing UTIs in LTCF residents, conducted between September 2001 and March 2003. The clinical pathway, designed to more effectively identify, diagnose, and treat UTIs, and reduce inappropriate antibiotics use for asymptomatic UTIs, introduced 2 decision tools to determine when to order a urine culture and initiate antibiotic treatment for suspected UTIs. Participants: We conducted 19 individual interviews with administrators and 10 focus groups with 52 nurses. Findings: Nurses generally thought that the pathways were well developed and easy to use, and administrators believed they were an important educational resource. Barriers to their use varied by group-initial lack of buy-in from nurses (medical directors), additional work (directors of nursing), and the need to change the protocol to exclude certain residents based on prior health conditions and/or pressure from physicians or families (nurses). Conclusions: Both administrators and staff, once familiar with a new clinical protocol to improve UTI management in LTCFs, generally supported its use. © 2007 American Medical Directors Association.

Optimising the management of polycystic kidney disease

Polycystic kidney disease (PKD) is the most common inherited renal disorder that results in chronic kidney disease. Clinical features include visible haematuria, loin pain, UTI and hypertension. The typical clinical course is a progressive increase in the number and size of renal cysts associated with gradual loss of kidney function (falling eGFR).

Utilização racional de energia em unidades hoteleiras: casos algarvios

Dissertação de mest., Ciências Económicas e Empresariais, Faculdade de Economia, Univ. do Algarve, 2002

Análise das necessidades de formação dos docentes da ESDMI na área das TIC

Dissertação de mest., Ciências da Educação (Educação e Formação de Adultos), Faculdade de Ciências Humanas e Sociais, Univ. do Algarve, 2010

Endoscopic and surgical treatment of vesico-ureteral reflux in children. Comparative long-term follow-up.

PRINCIPLES: This retrospective study analyzes the long-term results of endoscopic and surgical treatment of vesico-ureteral reflux in children. METHODS: A cohort of 130 patients, 67 girls and 63 boys with a mean age of 30 months were treated either by endoscopic subureteral collagen injection (SCIN) in 92 and by Cohen reimplantation surgery in 123 refluxing ureteral units. Mean follow-up was 4.2 years varying from 1 to 8.7 years. Reflux recurrence, urinary tract infection (UTI) and renal function were evaluated. RESULTS: After SCIN reflux was absent in 64% at 6 months. 20% of the initially 92 refluxing ureters were injected twice. After one or two injections reflux was absent in 71%. In 21% recurrent reflux was of grade I or II, not requiring further treatment. UTI was observed in 27%. After Cohen ureteral reimplantation reflux was absent in 96% at 6 months. UTI was observed in 23%. Renal function at diagnosis and follow-up was compared in children with bilateral grade III reflux only. In patients treated with SCIN it was normal in 77% preoperatively and in 90% at follow-up. In patients treated by open surgery it was normal in 47% preoperatively and in 76% at follow-up. CONCLUSION: For high-grade vesico-ureteral reflux re-implantation surgery remains the gold standard. SCIN is indicated for low and medium grade reflux. Recurrent bacteriuria was observed more often after SCIN and pyelonephritis more often after open surgery. The renal function seems to be preserved with both techniques.

Geographiske chartor öfwer Swerige med hans maj. konung Gustaf IV Adolphs allernådigste tillstånd utgifne af friherre S. G. Hermelin. [Kartta-aineisto] Andra Afdelningen, Storfurstendömet Finland.

Karttalehdet: Charta öfwer Swerige med tilgränsande länder ; Charta öfwer Storfurstendömet Finland ; Charta öfver Åbo och Björneborgs höfdingedöme ; Charta öfver Wasa höfdingedöme ; Charta öfver Uleåborgs höfdingedöme ; Charta öfver Savolax och Karelens eller Kuopio höfdingedöme ; Charta öfver Nylands och Tavastehus samt Kymmenegårds höfdingedömen. Nimiösivun kuva: Utsigt ifrån Wermasvuori åt sjöarne Jokijärvi och Ilmolanselkä uti Hauho sockn i Nylands och Tavastehus höfdingedöme / ritad af C. P. Hällström ; graverad af J. F. Martin.

« Remarques tirées du livre de l'Harmonie universelle du P. MERSENNE, ainsy qu'il les avoit escrites, de sa main, à la marge et aux feuillets blancs devant et derrière dudit livre ».

Contient : Academia Parisiensis viros clarissimos Galilæi familiares et amicos lyncæos precatur, uti sequentibus in Dialogorum libros notis respondeant... et ad eximium geometram Genuensem D. Sanctininum mittant,... 1643 »

Sharing a River among Satiable Countries

With diminishing global water reserves the problem of water allocation becomes increasingly important. We consider the problem of efficiently sharing a river among a group of satiable countries. Inducing countries to efficiently cooperate requires monetary compensations via international agreements. We show that cooperation of the other countries exerts a positive externality on the benefit of a coalition. Our problem is to distribute the benefit of efficiently sharing the river under these constraints. If the countries outside of a coalition do not cooperate at all, then the downstream incremental distribution is the unique compromise between the absolute territorial sovereignty (ATS) doctrine and the unlimited territorial integrity (UTI) doctrine. If all countries outside of a coalition cooperate, then there may not exist any distribution satisfying the UTI doctrine.

Simulations numériques de la dynamique des protéines : translation de ligands, flexibilité et dynamique des boucles

La flexibilité est une caractéristique intrinsèque des protéines qui doivent, dès le mo- ment de leur synthèse, passer d’un état de chaîne linéaire à un état de structure tridimen- sionnelle repliée et enzymatiquement active. Certaines protéines restent flexibles une fois repliées et subissent des changements de conformation de grande amplitude lors de leur cycle enzymatique. D’autres contiennent des segments si flexibles que leur structure ne peut être résolue par des méthodes expérimentales. Dans cette thèse, nous présentons notre application de méthodes in silico d’analyse de la flexibilité des protéines : • À l’aide des méthodes de dynamique moléculaire dirigée et d’échantillonnage pa- rapluie, nous avons caractérisé les trajectoires de liaison de l’inhibiteur Z-pro- prolinal à la protéine Prolyl oligopeptidase et identifié la trajectoire la plus pro- bable. Nos simulations ont aussi identifié un mode probable de recrutement des ligands utilisant une boucle flexible de 19 acides aminés à l’interface des deux domaines de la protéine. • En utilisant les méthodes de dynamique moléculaire traditionnelle et dirigée, nous avons examiné la stabilité de la protéine SAV1866 dans sa forme fermée insérée dans une membrane lipidique et étudié un des modes d’ouverture possibles par la séparation de ses domaines liant le nucléotide. • Nous avons adapté auproblème de la prédiction de la structure des longues boucles flexibles la méthode d’activation et de relaxation ART-nouveau précédemment uti- lisée dans l’étude du repliement et de l’agrégation de protéines. Appliqué au replie- ment de boucles de 8 à 20 acides aminés, la méthode démontre une dépendance quadratique du temps d’exécution sur la longueur des boucles, rendant possible l’étude de boucles encore plus longues.

Probabilité et temps de fixation à l’aide de processus ancestraux

Ce mémoire analyse l’espérance du temps de fixation conditionnellement à ce qu’elle se produise et la probabilité de fixation d’un nouvel allèle mutant dans des populations soumises à différents phénomènes biologiques en uti- lisant l’approche des processus ancestraux. Tout d’abord, l’article de Tajima (1990) est analysé et les différentes preuves y étant manquantes ou incomplètes sont détaillées, dans le but de se familiariser avec les calculs du temps de fixa- tion. L’étude de cet article permet aussi de démontrer l’importance du temps de fixation sur certains phénomènes biologiques. Par la suite, l’effet de la sé- lection naturelle est introduit au modèle. L’article de Mano (2009) cite un ré- sultat intéressant quant à l’espérance du temps de fixation conditionnellement à ce que celle-ci survienne qui utilise une approximation par un processus de diffusion. Une nouvelle méthode utilisant le processus ancestral est présentée afin d’arriver à une bonne approximation de ce résultat. Des simulations sont faites afin de vérifier l’exactitude de la nouvelle approche. Finalement, un mo- dèle soumis à la conversion génique est analysé, puisque ce phénomène, en présence de biais, a un effet similaire à celui de la sélection. Nous obtenons finalement un résultat analytique pour la probabilité de fixation d’un nouveau mutant dans la population. Enfin, des simulations sont faites afin de détermi- nerlaprobabilitédefixationainsiqueletempsdefixationconditionnellorsque les taux sont trop grands pour pouvoir les calculer analytiquement.

Le délai entre le traumatisme médullaire et la chirurgie a-t-il un impact sur la survenue de complications durant la phase aigüe d’hospitalisation

Le délai optimal entre une lésion médullaire traumatique (LMT) et la chirurgie demeure indéterminé. Cependant, la relation entre la prévention de complications et le délai chirurgical n’a jamais été spécifiquement étudiée. L’objectif principal de ce travail était de détecter si les taux de complications chez des LMT étaient associés avec le délai chirurgical. L’objectif secondaire était d’identifier si le délai chirurgical est un prédicteur indépendant de la survenue de complications. Un premier article présente l’analyse d’une cohorte rétrospective de 431 LMTs. Une chirurgie réalisée dans un délai inférieur à 24h (ou inférieur à 72h si un délai de 24h ne peut être respecté) prédisait une diminution du taux de l’ensemble des complications, du taux de pneumonies et du taux de plaies de pression. Les autres facteurs prédictifs de complications identifiés étaient : l’âge, la sévérité de l’atteinte neurologique de la lésion selon l’échelle ASIA, un traumatisme cervical plutôt que thoracique, la présence de comorbidités, la sévérité du traumatisme selon l’échelle ISS et la complexité de la chirurgie. Les connaissances actuelles suggèrent qu’une opération chirurgicale rapide n’a que peu d’effet sur la récupération neurologique chez les LMTs complètes (interruption complète des fonctions sensorimotrices). Pour cette raison, notre second article analyse l’impact du délai chirurgical sur la survenue des complications à partir d’une sous-population de 197 LMTs complètes de notre cohorte. Un délai chirurgical supérieur à 24h prédisait une augmentation des complications, notamment les pneumonies et les infections urinaires. Bien que des études prospectives randomisées sont nécessaires pour confirmer nos conclusions, nos études supportent un délai chirurgical rapide afin de diminuer le taux de complications non neurologiques chez les LMTs.

Les admissions hospitalières pour les infections urinaires: tendances temporelles, fardeau économique et facteurs prédicateurs de mauvaise évolution des patients

Résumé Introduction: Les infections urinaires (IU) sont les infections bactériennes les plus fréquentes chez les patients hospitalisés. Cette étude décrit les tendances temporelles d'admission et de mortalité liées aux hospitalisations pour les IU, ainsi que le fardeau économique associé. Les prédicteurs de mauvaise évolution clinique et de mortalité sont examinés par la suite. Méthodes: Les données ont été extraites à partir de la base de données du NIS entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2010. 1,717,181 hospitalisations liées aux IU ont été retenues. L'incidence et la mortalité ont été calculées et stratifiées selon le sexe, l'âge et la présence de sepsis. Les frais médians et totaux pour les hospitalisations sont calculés et ajustés pour l'inflation. Finalement, les prédicteurs d'avoir un sepsis induit par les IU et de mortalité sont examinés avec une analyse par régression logistique multivariée. Résultats: L'incidence globale d'hospitalisation et la mortalité associées aux IU voit une croissance annuel estimé (EAPC) de +4.764 et +4.610 respectivement (p<0.0001). L'augmentation d'incidence est le plus marquée pour les patients âgés de 55 à 64 ans (EAPC = +7.805; p<0.0001). Les frais médians par hospitalisation ont augmenté de $10 313 en 1998 à $21 049 en 2010 (EAPC +9.405; p<0.0001). Les frais globaux pour les hospitalisations des IU ont augmenté de $8.9 milliard en 1998 à $33.7 milliard en 2010 (EAPC +0.251; p<0.0001). Les patients âgés, de sexe masculin, de race afro-américaine, ainsi que les patients assurés par Medicaid ou ceux sans assurance, et les patients soignés à des centres non-académiques sont à risque plus important de mortalité (p<0.0001). Conclusion: L'incidence et la mortalité associées aux IU ont augmenté au cours de la dernière décennie. Les frais médians ajustés pour l'inflation ainsi que les frais globaux ont augmenté progressivement au cours de la période d'étude. Dans la cohorte étudiée, les patients âgés, de sexe masculin, de race afro-américaine, ainsi que les patients assurés par Medicaid ou ceux sans assurance, et les patients soignés à des centres non-académiques sont à risque plus important de mortalité. Ces données représentent des indicateurs de qualité de soins qui pourraient permettre d'adapter certaines politiques de soins de santé aux besoins des sous-populations plus vulnérables.