EADock : design of a new molecular docking algorithm and some of its applications

3 Summary 3. 1 English The pharmaceutical industry has been facing several challenges during the last years, and the optimization of their drug discovery pipeline is believed to be the only viable solution. High-throughput techniques do participate actively to this optimization, especially when complemented by computational approaches aiming at rationalizing the enormous amount of information that they can produce. In siiico techniques, such as virtual screening or rational drug design, are now routinely used to guide drug discovery. Both heavily rely on the prediction of the molecular interaction (docking) occurring between drug-like molecules and a therapeutically relevant target. Several softwares are available to this end, but despite the very promising picture drawn in most benchmarks, they still hold several hidden weaknesses. As pointed out in several recent reviews, the docking problem is far from being solved, and there is now a need for methods able to identify binding modes with a high accuracy, which is essential to reliably compute the binding free energy of the ligand. This quantity is directly linked to its affinity and can be related to its biological activity. Accurate docking algorithms are thus critical for both the discovery and the rational optimization of new drugs. In this thesis, a new docking software aiming at this goal is presented, EADock. It uses a hybrid evolutionary algorithm with two fitness functions, in combination with a sophisticated management of the diversity. EADock is interfaced with .the CHARMM package for energy calculations and coordinate handling. A validation was carried out on 37 crystallized protein-ligand complexes featuring 11 different proteins. The search space was defined as a sphere of 15 R around the center of mass of the ligand position in the crystal structure, and conversely to other benchmarks, our algorithms was fed with optimized ligand positions up to 10 A root mean square deviation 2MSD) from the crystal structure. This validation illustrates the efficiency of our sampling heuristic, as correct binding modes, defined by a RMSD to the crystal structure lower than 2 A, were identified and ranked first for 68% of the complexes. The success rate increases to 78% when considering the five best-ranked clusters, and 92% when all clusters present in the last generation are taken into account. Most failures in this benchmark could be explained by the presence of crystal contacts in the experimental structure. EADock has been used to understand molecular interactions involved in the regulation of the Na,K ATPase, and in the activation of the nuclear hormone peroxisome proliferatoractivated receptors a (PPARa). It also helped to understand the action of common pollutants (phthalates) on PPARy, and the impact of biotransformations of the anticancer drug Imatinib (Gleevec®) on its binding mode to the Bcr-Abl tyrosine kinase. Finally, a fragment-based rational drug design approach using EADock was developed, and led to the successful design of new peptidic ligands for the a5ß1 integrin, and for the human PPARa. In both cases, the designed peptides presented activities comparable to that of well-established ligands such as the anticancer drug Cilengitide and Wy14,643, respectively. 3.2 French Les récentes difficultés de l'industrie pharmaceutique ne semblent pouvoir se résoudre que par l'optimisation de leur processus de développement de médicaments. Cette dernière implique de plus en plus. de techniques dites "haut-débit", particulièrement efficaces lorsqu'elles sont couplées aux outils informatiques permettant de gérer la masse de données produite. Désormais, les approches in silico telles que le criblage virtuel ou la conception rationnelle de nouvelles molécules sont utilisées couramment. Toutes deux reposent sur la capacité à prédire les détails de l'interaction moléculaire entre une molécule ressemblant à un principe actif (PA) et une protéine cible ayant un intérêt thérapeutique. Les comparatifs de logiciels s'attaquant à cette prédiction sont flatteurs, mais plusieurs problèmes subsistent. La littérature récente tend à remettre en cause leur fiabilité, affirmant l'émergence .d'un besoin pour des approches plus précises du mode d'interaction. Cette précision est essentielle au calcul de l'énergie libre de liaison, qui est directement liée à l'affinité du PA potentiel pour la protéine cible, et indirectement liée à son activité biologique. Une prédiction précise est d'une importance toute particulière pour la découverte et l'optimisation de nouvelles molécules actives. Cette thèse présente un nouveau logiciel, EADock, mettant en avant une telle précision. Cet algorithme évolutionnaire hybride utilise deux pressions de sélections, combinées à une gestion de la diversité sophistiquée. EADock repose sur CHARMM pour les calculs d'énergie et la gestion des coordonnées atomiques. Sa validation a été effectuée sur 37 complexes protéine-ligand cristallisés, incluant 11 protéines différentes. L'espace de recherche a été étendu à une sphère de 151 de rayon autour du centre de masse du ligand cristallisé, et contrairement aux comparatifs habituels, l'algorithme est parti de solutions optimisées présentant un RMSD jusqu'à 10 R par rapport à la structure cristalline. Cette validation a permis de mettre en évidence l'efficacité de notre heuristique de recherche car des modes d'interactions présentant un RMSD inférieur à 2 R par rapport à la structure cristalline ont été classés premier pour 68% des complexes. Lorsque les cinq meilleures solutions sont prises en compte, le taux de succès grimpe à 78%, et 92% lorsque la totalité de la dernière génération est prise en compte. La plupart des erreurs de prédiction sont imputables à la présence de contacts cristallins. Depuis, EADock a été utilisé pour comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la Na,K ATPase et dans l'activation du peroxisome proliferatoractivated receptor a (PPARa). Il a également permis de décrire l'interaction de polluants couramment rencontrés sur PPARy, ainsi que l'influence de la métabolisation de l'Imatinib (PA anticancéreux) sur la fixation à la kinase Bcr-Abl. Une approche basée sur la prédiction des interactions de fragments moléculaires avec protéine cible est également proposée. Elle a permis la découverte de nouveaux ligands peptidiques de PPARa et de l'intégrine a5ß1. Dans les deux cas, l'activité de ces nouveaux peptides est comparable à celles de ligands bien établis, comme le Wy14,643 pour le premier, et le Cilengitide (PA anticancéreux) pour la seconde.

Aplicació de verificació i control de codi de barres i datamatrix

A les línies de producció de l’empresa Laboratorios Hipra, s’ha plantejat imprimir els codis de les caixes mitjançant nous làsers amb la tècnica de delineat làser, amb aquests nous models de làser es vol imprimir codis datamatrix. Per tal que això sigui possible, és molt important poder tenir un control de les impressions realitzades pel làser, ja que en cas contrari, podrien empaquetar-se caixes amb un marcatge erroni. S’ha dissenyatuna aplicació capaç de verificar i controlar les impressions realitzades pels làsers. Aquesta aplicació ha de ser capaç de verificar i controlar les caixes marcades tant amb codis de barres com amb datamatrix, a més a més de mostrar totes les dades dels marcatges per una pantalla SCADA. L’aplicació també incorpora un sistema d’expulsió de les caixes amb un marcatge d’inferior qualitat a la desitjada en cada moment

Muurahaishapon käyttö etikkahapon ja propionihapon sovelluksissa

Työssä tutkittiin muurahais-, etikka- ja propionihapon sekä näiden johdannaisten teollisia sovelluskohteita. Työn tarkoituksena oli löytää muurahaishapolle tai sen johdannaisille potentiaalisia käyttökohteita etikka- ja propionihapon sekä näiden johdannaisten teollisista sovelluskohteista. Työssä on laaja kirjallisuuskatsaus, jossa käsitellään muurahais-, etikka- ja propionihapon kemiallisia ja fysikaalisia ominaisuuksia, ekologisia ja korroosiovaikutuksia sekä yleensä orgaanisten happojen antimikrobisia ominaisuuksia. Tämän lisäksi työssä esitellään tarkasteltavien happojen sekä happojohdannaisten markkinat teollisissa sovelluksissa Yhdysvalloissa, Länsi-Euroopassa ja Japanissa. Korvaavuuksien syventävän analyysin avulla pyrittiin löytämään ne sovelluskohteet muurahaishapolle tai sen johdannaisille, joissa ne voisivat olla hinnaltaan kilpailukykyisiä vastaavien etikka-ja propionihapposovellusten kanssa. Mahdollisen korvaavuuden rajaksi asetettiin5 000 tonnia sovelluskohdetta kohti. Kirjallisuustutkimuksen perusteella etikkahapon estereiden (asetaattiestereiden) käyttökohde liuottimien komponentteinavoisi olla potentiaalisin käyttökohde vastaaville muurahaishapon estereille (formiaattiestereille). Asetaattiestereitä on ennustettu käytettävän maailmalla 2 808 000 tonnia vuonna 2006. Niiden pääkäyttöalueet ovat liuottimina pintapäällysteissä kuten maaleissa, lakoissa sekä painomusteissa ja -väreissä. Toistaiseksi formiaattiestereitä on hyödynnetty vain muutamia satoja tonneja lähinnä lääketeollisuuden sovelluksissa välituotteena. Työssä tehtyjen alustavien laskelmien perusteella muurahaishapon esterit ovat hintatasoltaan kilpailukykyinen vaihtoehto vastaaville asetaattiestereille. Diplomityön kokeellisessa osassa etyyliformiaattia valmistettiin menestyksekkäästi laboratoriomittakaavassa. Toinen potentiaalinen uusi tuote on selluloosaformiaattikuitu (SF-kuitu). Selluloosa-asetaattikuitua käytettiin vuonna 2001 845 000 tonnia, josta 79 % kului savukefilttereiden valmistukseen. SF-kuitu on kirjallisuuden mukaan vaihtoehtoinen raaka-aine savukefilttereiden valmistukseen.

Kinetics of selective oxidation of lactose to lactobionic acid over Pd-active carbon catalyst

Laktoosi eli maitosokeri on tärkein ainesosa useimpien nisäkkäiden tuottamassa maidossa. Sitä erotetaan herasta, juustosta ja maidosta. Laktoosia käytetään elintarvike- ja lääketeollisuuden raaka-aineena monissaeri tuotteissa. Lääketeollisuudessa laktoosia käytetään esimerkiksi tablettien täyteaineena. Hapettamalla laktoosia voidaan valmistaa laktobionihappoa, 2-keto-laktobionihappoa ja laktuloosia. Laktobionihappoa käytetään biohajoavien pintojen ja kosmetiikkatuotteiden valmistuksessa, sekä sisäelinten säilöntäliuoksissa, joissa laktobionihappo estää happiradikaalien aiheuttamien kudosvaurioiden syntymistä. Tässä työssä laktoosia hapetettiin laktobionihapoksi sekoittimella varustetussa laboratoriomittakaavaisessa panosreaktorissa käyttäenkatalyyttinä palladiumia aktiivihiilellä. Muutamissa kokeissa katalyytin promoottorina käytettiin vismuttia, joka hidastaa katalyytin deaktivoitumista. Työn tarkoituksena oli saada lisää tietoa laktoosin hapettamisen kinetiikasta. Laktoosin hapettumisessa laktobionihapoksi havaittiin selektiivisyyteen vaikuttavan muunmuassa reaktiolämpötila, paine, pH ja käytetyn katalyytin määrä. Katalyyttiä kierrättämällä eri kokeiden välillä saatiin paremmat konversiot, selektiivisyydet ja saannot. Parhaat koetulokset saatiin hapetettaessa synteettisellä ilmalla 60 oC lämpötilassa ja 1 bar paineessa. Tehdyissä kokeissa pH:n säätö tehtiin manuaalisesti, joten pH ei pysynyt koko ajan haluttuna. Laktoosin konversio oli parhaimmillaan 95 %. Laktobionihapon suhteellinen selektiivisyys oli 100% ja suhteellinen saanto 100 %. Kinetiikan matemaattinen mallinnus tehtiin Modest-ohjelmalla käyttäen kokeista saatuja mittaustuloksia.Ohjelman avulla estimoitiin parametreja ja saatiin matemaattinen malli reaktorille. Tässä työssä tehtiin kineettinen mallinnus myös ravistelureaktorissa tehdyille laktoosin hapetuskokeille, missä pH pysyi koko ajan haluttuna 'in-situ' titrauksen avulla. Työn yhteydessä selvitettiin myös mahdollisuutta käyttää monoliittikatalyyttejä laktoosin hapetusreaktiossa.

Puhdastilojen suunnitteluprosessi ja teknisten järjestelmien validointi

Puhdastilojen suunnittelussa pyritään saamaan hallittu ja valvottu ilmanpuhtaus luokiteltuun tilaan.Luokittelu tapahtuu puhdastilastandardeilla, lisäksi lääkevalmisteita valmistettavassa tilassa GMP -säädösten mukaisin luokituksin. Puhdastilastandardi ISO 14644 käsittää seitsemän osaa, jossa on käsitelty puhdastilaa koskevia määräyksiä suunnittelusta käyttöön ja testaukseen. GMP-säädökset sisältävät yhdeksän kappaletta, joista kappale 3: 'Tilat ja laitteet' on keskeinen osa lääkeainevalmistuksen puhdastilasuunnittelua. Puhtaan ilman aikaansaamiseksi puhdastilaan merkittävimmät roolit ovat ilmanvaihdolla, puhdastilarakenteilla ja rakennusautomaatiolla. Ilma voidaan tuoda tilaan kolmella eri periaatteella. Ilmaa tuodaan tilaan yhdensuuntaisesti, turbulenttisesti tai sekavirtauksena HEPA -suodattimien kautta, joilla varmistetaan epäpuhtauksien korkea suodatusaste. Ilmapoistetaan rei'itettyjen, korotettujen lattioiden kautta tai tilan alaosassa olevien poistoilmasäleikköjen kautta, josta se johdetaan noin 75-90%:sti kierrätettynä takaisin tilaan. Lääketeollisuudessa rei'itettyjä, korotettuja lattioita eivoida käyttää kontaminaatiovaaran, vuoksi. Tilaan suunniteltuja olosuhteita ylläpidetään rakennusautomaation avulla ja monitorointijärjestelmällä valvotaan tilassa olevan ilman laatua. Kaikki GMP-luokituksen mukaiset puhdastilat tulee validoida. Validointiin kuuluu teknisten järjestelmien kvalifiointi ja koko prosessin validointi. Teknisten järjestel-mien kvalifiointi käsittää suunnitelmien tarkastuksen (DQ), asennus - ja käyttöönotto tarkastukset (IQ), toiminnan testauksen (OQ) ja suorituksen testauksen (PQ). Kvali-fiointi kuuluu yhtenä osa-alueena validointiin. Prosessin validointi on osa yrityksen laadunvarmistusta. Validoinnilla hankitaan dokumentoidut todisteet siitä, että tila tai prosessi todella täyttää annetut vaatimukset. Tässä työssä laadittiin esimerkinomainen kvalifiointisuunnitelma puhdastilan tekni-sille järjestelmille. Suunnitelma sisältää asennus- ja käyttöönoton mukaiset tarkastukset (IQ)ja toiminnan aikaiset testaukset (OQ).

Uuden liiketoiminta-alueen arvoverkostot ja potentiaalisten avainasiakkaiden identifiointi

Työn tavoitteena on koota malli uuden toimialan potentiaalisten avainasiakkaiden tunnistamiseksi. Työn tavoitteena on antaa kohdeyritykselle riittävä tietämys Euroopan kosmetiikkateollisuuden pakkausmarkkinoista markkinoille menemisen päätöksen tueksi. Tämä tapahtuu tutkimalla (1) kosmetiikkateollisuuden houkuttelevuutta, (2) arvoverkostoja sekä (3) tärkeimpiä asiakkaita. Työssä kuvataan Euroopan kosmetiikkateollisuuden pakkausmarkkinoita sekä toimialalla toimivia yrityksiä. Perustiedot 160-pakkausvalmistajasta ja 70-kosmetiikkavalmistajasta on taulukoitu matriiseihin, mistä niiden lajittelu ja valinta on mahdollista. Toimittajat ja asiakkaat on yhdistetty julkisissa mainittujen referenssien avulla toisiinsa. Kosmetiikkateollisuuden pakkausvalmistus on lievästi kasvava ja voimakkaasti kilpailtu toimiala. Perlos Oyj:n suurin haaste markkinoilla toimimiseen sen nykyisellä toimintatavalla olisi lääketeollisuustoimialalle tyypillisten kustannusten vähentäminen. Vahva vaihtoehto markkinoille tunkeutumisen strategiaksi on olemassa olevan pakkausvalmistajan tai sopimusvalmistajan hankkiminen. Pitkän aikavälin avainasiakkaiden toimittajaksi pääsee helpoitenhankkimalla kokemusta kosmetiikkatoimialasta pienempien valmistajien kautta.

Itsehoitolääkkeiden jakelukanavaverkoston laajentuminen Suomessa

Tutkielman tavoitteena oli tutkia itsehoitolääkkeiden jakelukanavaverkoston laajentumista Suomessa. Päätavoitteena oli löytää erilaisia tulevaisuuden toimintamalleja, ja tutkia, onko jakelun vapauttaminen uhka vai mahdollisuus lääketeollisuudelle. Lisäksi tutkielmassa oli tavoitteena selvittää millaisia erityisvaatimuksia itsehoitolääkkeiden jakeluunliittyy ja mitkä tekijät puoltavat ja mitkä jarruttavat itsehoitolääkkeiden kilpailun vapauttamista Suomessa. Tutkielma jakautuu teoreettiseen ja empiiriseen osaan. Teoreettinen osa keskittyy tarkastelemaan jakelukanaverkoston laajentumista lääketeollisuudessa. Empiirinen tutkimus toteutettiin laadullisena case-tutkimuksena ja tutkimusmenetelmänä käytettiin puoli-strukturoitua haastattelua. Tutkimustulokset osoittavat, että itsehoitolääkkeiden jakelun vapauttaminen on monitahoinen kysymys jamielipiteet sen tarpeellisuudesta ja hyödyllisyydestä vaihtelevat suuresti lääketeollisuuden jakelukanavan eri jäsenten välillä. Itsehoitolääkkeiden vähittäisjakelu voitaisiin tulevaisuudessa järjestää mahdollisesti joko vain apteekeista, tai apteekeista ja päivittäistavarakapoista. Mahdollisuutena olisi myös saada itsehoitolääkkeitä hotelleista ja ravintoloista, huoltamoista ja kioskeista. Lääkkeitä voisi ostaa myös erilaisista automaateista ja internetistä. Uudet kaupan muodot olisivat mahdollisia jos itsehoitolääkkeiden jakelu vapautuu tulevaisuudessa.

Monitoring of crystallization processes by using infrared spectroscopy and multivariate methods

Väitöstutkimuksessa on tarkasteltuinfrapunaspektroskopian ja monimuuttujaisten aineistonkäsittelymenetelmien soveltamista kiteytysprosessin monitoroinnissa ja kidemäisen tuotteen analysoinnissa. Parhaillaan kiteytysprosessitutkimuksessa maailmanlaajuisesti tutkitaan intensiivisesti erilaisten mittausmenetelmien soveltamista kiteytysprosessin ilmiöidenjatkuvaan mittaamiseen niin nestefaasista kuin syntyvistä kiteistäkin. Lisäksi tuotteen karakterisointi on välttämätöntä tuotteen laadun varmistamiseksi. Erityisesti lääkeaineiden valmistuksessa kiinnostusta tämäntyyppiseen tutkimukseen edistää Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeaineviraston (FDA) prosessianalyyttisiintekniikoihin (PAT) liittyvä ohjeistus, jossa määritellään laajasti vaatimukset lääkeaineiden valmistuksessa ja tuotteen karakterisoinnissa tarvittaville mittauksille turvallisten valmistusprosessien takaamiseksi. Jäähdytyskiteytyson erityisesti lääketeollisuudessa paljon käytetty erotusmenetelmä kiinteän raakatuotteen puhdistuksessa. Menetelmässä puhdistettava kiinteä raaka-aine liuotetaan sopivaan liuottimeen suhteellisen korkeassa lämpötilassa. Puhdistettavan aineen liukoisuus käytettävään liuottimeen laskee lämpötilan laskiessa, joten systeemiä jäähdytettäessä liuenneen aineen konsentraatio prosessissa ylittää liukoisuuskonsentraation. Tällaiseen ylikylläiseen systeemiin pyrkii muodostumaan uusia kiteitä tai olemassa olevat kiteet kasvavat. Ylikylläisyys on yksi tärkeimmistä kidetuotteen laatuun vaikuttavista tekijöistä. Jäähdytyskiteytyksessä syntyvän tuotteen ominaisuuksiin voidaan vaikuttaa mm. liuottimen valinnalla, jäähdytyprofiililla ja sekoituksella. Lisäksi kiteytysprosessin käynnistymisvaihe eli ensimmäisten kiteiden muodostumishetki vaikuttaa tuotteen ominaisuuksiin. Kidemäisen tuotteen laatu määritellään kiteiden keskimääräisen koon, koko- ja muotojakaumansekä puhtauden perusteella. Lääketeollisuudessa on usein vaatimuksena, että tuote edustaa tiettyä polymorfimuotoa, mikä tarkoittaa molekyylien kykyä järjestäytyä kidehilassa usealla eri tavalla. Edellä mainitut ominaisuudet vaikuttavat tuotteen jatkokäsiteltävyyteen, kuten mm. suodattuvuuteen, jauhautuvuuteen ja tabletoitavuuteen. Lisäksi polymorfiamuodolla on vaikutusta moniin tuotteen käytettävyysominaisuuksiin, kuten esim. lääkeaineen liukenemisnopeuteen elimistössä. Väitöstyössä on tutkittu sulfatiatsolin jäähdytyskiteytystä käyttäen useita eri liuotinseoksia ja jäähdytysprofiileja sekä tarkasteltu näiden tekijöiden vaikutustatuotteen laatuominaisuuksiin. Infrapunaspektroskopia on laajalti kemian alan tutkimuksissa sovellettava menetelmä. Siinä mitataan tutkittavan näytteenmolekyylien värähtelyjen aiheuttamia spektrimuutoksia IR alueella. Tutkimuksessa prosessinaikaiset mittaukset toteutettiin in-situ reaktoriin sijoitettavalla uppoanturilla käyttäen vaimennettuun kokonaisheijastukseen (ATR) perustuvaa Fourier muunnettua infrapuna (FTIR) spektroskopiaa. Jauhemaiset näytteet mitattiin off-line diffuusioheijastukseen (DRIFT) perustuvalla FTIR spektroskopialla. Monimuuttujamenetelmillä (kemometria) voidaan useita satoja, jopa tuhansia muuttujia käsittävä spektridata jalostaa kvalitatiiviseksi (laadulliseksi) tai kvantitatiiviseksi (määrälliseksi) prosessia kuvaavaksi informaatioksi. Väitöstyössä tarkasteltiin laajasti erilaisten monimuuttujamenetelmien soveltamista mahdollisimman monipuolisen prosessia kuvaavan informaation saamiseksi mitatusta spektriaineistosta. Väitöstyön tuloksena on ehdotettu kalibrointirutiini liuenneen aineen konsentraation ja edelleen ylikylläisyystason mittaamiseksi kiteytysprosessin aikana. Kalibrointirutiinin kehittämiseen kuuluivat aineiston hyvyyden tarkastelumenetelmät, aineiston esikäsittelymenetelmät, varsinainen kalibrointimallinnus sekä mallin validointi. Näin saadaan reaaliaikaista informaatiota kiteytysprosessin ajavasta voimasta, mikä edelleen parantaa kyseisen prosessin tuntemusta ja hallittavuutta. Ylikylläisyystason vaikutuksia syntyvän kidetuotteen laatuun seurattiin usein kiteytyskokein. Työssä on esitetty myös monimuuttujaiseen tilastolliseen prosessinseurantaan perustuva menetelmä, jolla voidaan ennustaa spontaania primääristä ytimenmuodostumishetkeä mitatusta spektriaineistosta sekä mahdollisesti päätellä ydintymisessä syntyvä polymorfimuoto. Ehdotettua menetelmää hyödyntäen voidaan paitsi ennakoida kideytimien muodostumista myös havaita mahdolliset häiriötilanteet kiteytysprosessin alkuhetkillä. Syntyvää polymorfimuotoa ennustamalla voidaan havaita ei-toivotun polymorfin ydintyminen,ja mahdollisesti muuttaa kiteytyksen ohjausta halutun polymorfimuodon saavuttamiseksi. Monimuuttujamenetelmiä sovellettiin myös kiteytyspanosten välisen vaihtelun määrittämiseen mitatusta spektriaineistosta. Tämäntyyppisestä analyysistä saatua informaatiota voidaan hyödyntää kiteytysprosessien suunnittelussa ja optimoinnissa. Väitöstyössä testattiin IR spektroskopian ja erilaisten monimuuttujamenetelmien soveltuvuutta kidetuotteen polymorfikoostumuksen nopeaan määritykseen. Jauhemaisten näytteiden luokittelu eri polymorfeja sisältäviin näytteisiin voitiin tehdä käyttäen tarkoitukseen soveltuvia monimuuttujaisia luokittelumenetelmiä. Tämä tarjoaa nopean menetelmän jauhemaisen näytteen polymorfikoostumuksen karkeaan arviointiin, eli siihen mitä yksittäistä polymorfia kyseinen näyte pääasiassa sisältää. Varsinainen kvantitatiivinen analyysi, eli sen selvittäminen paljonko esim. painoprosentteina näyte sisältää eri polymorfeja, vaatii kaikki polymorfit kattavan fysikaalisen kalibrointisarjan, mikä voi olla puhtaiden polymorfien huonon saatavuuden takia hankalaa.

Diversity and genetic struture in cajá tree (spondias mombin l.) populations in northeastern Brazil

Spondias mombin L. is a fruit tree from the American continent from the Anacardiaceae family. In Brazil it is common in different vegetation types but is more frequent in the Atlantic and Amazonian rainforests. It is economically important because of its fruits, which are widely consumed raw or processed as fruit jellies, juices and ice creams. The leaves have great importance in the pharmaceutical industry because of their antibacterial properties. In the state of Pernambuco, cajá tree is widely distributed in the Zona da Mata region and less frequently in the Agreste and Sertão areas. In this work diversity and genetic structure were studied in four populations of cajá tree from Pernambuco's Zona da Mata, Northeast Brazil, using isozymes polymorphism analyses from electrophoreses. The result showed 100% of polymorphism (P) for nine alleles and the average of alleles per locus s was 2.4. The expected heterozygosity ranged from 0.530 to 0.574 and the observed heterozygosity , from 0.572 to 0.735. It was not observed inbreeding and the average F IT was -0.175, whereas within population inbreeding (f) varied from -0.08 to- 0.37. The genetic divergence among the populations (F ST) ranged from 0.006 to 0.028 and the average was 0.026. The average of estimated gene flow (Nm) was high (5.27). The CG-IPA population, corresponding to the germplasm collection of IPA, showed more than 96% of genetic similarity with other populations; therefore, it is a good representative of the existent genetic diversity in the Zona da Mata region.

Automatització d’una planta de tractament d’aigua

Actualment en les industries farmacèutiques per aconseguir un producte amb unes condicionsespecifiques necessiten una sèrie de matèries primes per aconseguir-ho. L’aigua, es una de lesmes importants, d’aquí a la utilització d’una planta de tractament ja que ha de complir una sèriede requisit de qualitat determinats. Actualment en les industries farmacèutiques per aconseguir un producte amb unes condicionsespecifiques necessiten una sèrie de matèries primes per aconseguir-ho. L’aigua, es una de lesmes importants, d’aquí a la utilització d’una planta de tractament ja que ha de complir una sèriede requisit de qualitat determinats. Físicament, una planta d’aigua es podria descriure com un sistema estructurat de canonades idipòsits per on circula aigua i s’acumula mentre es depurada de forma continua. A mesura ques’aconsegueixen les condicions de puresa desitjades, el líquid es desvia a un altre anellanomenat llaç, en aquest s’acumula en un moviment circulatori constant mentre que les sevescaracterístiques es mantenen vigilades.Des de el llaç. L’aigua pura es distribueix per les diferents zones de la instal•lació, a unatemperatura determinada, a traves de sortidors anomenats punts d’us (POU) ((Point Of Use). El control es farà amb autòmat siemens S7-300 i una pantalla tàctil utilitzant comunicacióprofibus entre ells. Esta previst comunicació amb una scada existent, per intercanviar dadesnomés de visualització de l’estat de la planta. A partir d’un mòdul de teleservei serà possible lacomunicació amb el programa de l’autòmat via mòdem.La combinació de PLC mes pantalla tàctil esdevé una solució robusta i fiable, cosa quegaranteix una gran fiabilitat de la màquina

High Throughput Purification of Combinatorial Libraries by Preparative LC/MS

Viime vuosien nopea kehitys on kiihdyttänyt uusien lääkkeiden kehittämisprosessia. Kombinatorinen kemia on tehnyt mahdolliseksi syntetisoida suuria kokoelmia rakenteeltaan toisistaan poikkeavia molekyylejä, nk. kombinatorisia kirjastoja, biologista seulontaa varten. Siinä molekyylien rakenteeseen liittyvä aktiivisuus tutkitaan useilla erilaisilla biologisilla testeillä mahdollisten "osumien" löytämiseksi, joista osasta saatetaan myöhemmin kehittää uusia lääkeaineita. Jotta biologisten tutkimusten tulokset olisivat luotettavia, on syntetisoitujen komponenttien oltava mahdollisimman puhtaita. Tämän vuoksi tarvitaan HTP-puhdistusta korkealaatuisten komponenttien ja luotettavan biologisen tiedon takaamiseksi. Jatkuvasti kasvavat tuotantovaatimukset ovat johtaneet näiden puhdistustekniikoiden automatisointiin ja rinnakkaistamiseen. Preparatiivinen LC/MS soveltuu kombinatoristen kirjastojen nopeaan ja tehokkaaseen puhdistamiseen. Monet tekijät, esimerkiksi erotuskolonnin ominaisuudet sekä virtausgradientti, vaikuttavat preparatiivisen LC/MS puhdistusprosessin tehokkuuteen. Nämä parametrit on optimoitava parhaan tuloksen saamiseksi. Tässä työssä tutkittiin emäksisiä komponentteja erilaisissa virtausolosuhteissa. Menetelmä kombinatoristen kirjastojen puhtaustason määrittämiseksi LC/MS-puhdistuksen jälkeen optimoitiin ja määritettiin puhtaus joillekin komponenteille eri kirjastoista ennen puhdistusta.

Passport to a profession in the degree of pharmacy: how to integrate university students into the real world of work: "Passport to a profession in Pharmacy"

The incorporation of the Spanish university system into the European Higher Education Areahas brought about a series of adaptations. Among the recommendations is the inclusion ofan external training period in a company, which has resulted in significant changes in thedegree syllabus in order to balance the theoretical and practical education required by thestudents. This new framework has been legally confirmed by the Spanish Government and, inthe case of the University of Barcelona, by the publication of internal guidelines. Takingadvantage of this new opportunity to adapt the Pharmacy degree to real-world problems inindustry, the Dean’s team of the Faculty of Pharmacy, with the support of the Facultyadministrative staff and the Students Advisory Service, have assumed the challenge ofincluding a new subject in the syllabus entitled Training in Companies.In parallel, a new activity has been set up to ensure that the students choose the mostsuitable company department/job for them and to help them pass the company interview.Under the name of Passport to a Profession, a series of ten explanatory talks has beenscheduled every academic year. These talks deal with a broad range of topics aimed atproviding the students with the basic tools they will need to make the most of a companytraining period and to make headway in the professional world when they finish theirdegree. In addition, three Faculty of Pharmacy-Pharmaceutical company workshops and tworound-table conferences have been held in the last two years in order to bring the universityand industry together. Notably, the project to provide students with company training isexpanding on an international level, with two to three undergraduate students contractedevery year by a United Kingdom-based multinational pharmaceutical company.The statistical data of the whole process has been analysed for a more in-depthunderstanding of the activity and to improve the programme.

Docencia sobre las fuentes comerciales de información de medicamentos y opinión de los estudiantes de medicina

Objetivo: Conocer la opinión de los estudiantes sobre un seminario que enseña la interacción de los médicos con las fuentes comerciales de información de los medicamentos. Sujetos y métodos: Se realizó una encuesta a los estudiantes de tercero de medicina sobre un seminario que trataba de las fuentes comerciales de información de medicamentos. El seminario incluyó una videograbación de un representante comercial de una empresa farmacéutica que presentaba un nuevo medicamento a un médico, y ejemplos de información sobre medicamentos incluida en el catálogo comercial Vademécum Internacional y en los anuncios publicitarios. Se preguntó a los estudiantes el grado de interés y de satisfacción con el seminario y qué nivel de utilidad creían que podían tener las actividades desarrolladas en el seminario en su futuro profesional. En la valoración de la opinión se utilizó una escala de Likert (de 0 a 10 puntos). Resultados: De 107 estudiantes que asistieron a los seminarios, 101 (94%) participaron en la encuesta. La edad media de los estudiantes fue de 21 años (desviación estándar-DE-: 2,2 años) y 75 fueron mujeres (74%). La puntuación media del grado de interés fue de 7,4 (DE: 1,5), del grado de satisfacción de 7,5 (DE: 1,6) y del grado de potencial utilidad de 7,6 (1,6). Conclusión: Los estudiantes de medicina están interesados en las actividades docentes sobre las fuentes de información comercial, y consideran que pueden ser potencialmente útiles para su futuro profesional. Es necesario formar y preparar a los estudiantes de medicina para la interacción con las fuentes comerciales de medicamentos.

Current and future trens in the quality control of pharmaceuticals and biopharmaticals : impacts on Cost of Goods Sold (COGS)

[Summary] 2. Roles of quality control in the pharmaceutical and biopharmaceutical industries. - 2.1. Pharmaceutical industry. - 2.2. Biopharmaceutical industry. - 2.3. Policy and regulatory. - 2.3.1. The US Food and Drug Administration (FDA). - 2.3.2. The European Medicine Agency (EMEA). - 2.3.3. The Japanese Ministry of Work, Labor and Welfare (MHLW). - 2.3.4. The Swiss Agency for Therapeutic Products (Swissmedic). - 2.3.5. The International Conference on Harmonization (ICH). - - 3. Types of testing. - 3.1. Microbiological purity tests. - 3.2. Physiochemical tests. - 3.3. Critical to quality steps. - 3.3.1. API starting materials and excipients. - 3.3.2. Intermediates. - 3.3.3. APIs (drug substances) and final drug product. - 3.3.4. Primary and secondary packaging materials fro drug products. - - 4. Manufacturing cost and quality control. - 4.1.1. Pharmaceutical manufacturing cost breakdown. - 4.1.2. Biopharmaceutical manufacturing cost breakdown. - 4.2. Batch failure / rejection / rework / recalls. - - 5. Future trends in the quality control of pharmaceuticals and biopharmaceuticals. - 5.1. Rapid and real time testing. - 5.1.1. Physio-chemicals testing. - 5.1.2. Rapid microbiology methods

Kansallisten immateriaalioikeuksien vaikutus lääkekeksintöihin Suomessa ja Ruotsissa 1980-90-luvulla

Pro gradu- tutkielman tarkoituksena oli tutkia lääkkeiden immateriaalioikeudellisia suojamuotoja Suomen ja Ruotsin osalta. Tutkimuksessa pyrittiin selvittämään lääkkeiden kansallisen patenttisuojan, lisäsuojatodistuksen ja dokumentaatiosuojan vaikutusta lääkekeksintöihin 1980–90-luvun Suomessa ja Ruotsissa. Lääkkeiden lisäsuojatodistuksella tarkoitetaan ainoastaan lääkeaineille tarkoitettua erillistä immateriaalioikeudellista lisäsuojamuotoa, joka pidentää suoja-aikaa enimmillään viidellä vuodella. Dokumentaatiosuojalla tarkoitetaan suojamuotoa, joka suojaa lääkkeiden kehittämisessä aikaan saatuja tutkimus- ja turvallisuustuloksia rinnakkaisvalmistajilta tietyn määritellyn ajan. Suomen ja Ruotsin kansallisessa lainsäädännössä oli tarkasteluajanjaksolla olennaisia eroja. Rinnakkaisongelmana tutkittiin innovaatio- ja patenttipolitiikan merkitystä lääkekeksintöjen määrään ja laatuun. Tutkimuskysymyksiä lähestyttiin virallislähteiden ja kirjallisuuden lisäksi myös teemahaastatteluin. Haastateltavat olivat alan asiantuntijoita. Tutkimus oli haasteellinen. Oli palkitsevaa saada asiaa koskeva ”hiljainen tieto” kansiin. Suomen ja Ruotsin poliittinen ja lainsäädännöllinen ilmapiiri poikkesivat toisistaan. Suomessa vallitsi protektionistinen ilmapiiri ja se näkyi politiikassa ja vaikutti lainsäädäntöön. Menetelmäpatentista ei haluttu luopua. Menetelmäpatentti on patentti, joka käsittää ainoastaan lääkeaineen valmistusmenetelmän, eikä lopputuotetta. Suomessa sallittiin lääkeaineiden tuotepatentti vasta 1995. Toisin oli Ruotsissa; siellä poliittinen ilmapiiri ja valtion sekä lääketeollisuuden näkemykset johtivat kehitystä niin, että tuotepatenttikielto poistettiin huomattavasti aiemmin kuin Suomessa. Ruotsi oli kaukonäköisempi myös muiden suojamuotojen kohdalla. Lopputuloksena tästä seurasi se, että Ruotsin lääketeollisuus on menestynyt huomattavasti paremmin kuin Suomen. Lääkekeksintöjä tehtiin enemmän. Ruotsin lääkekeksinnöistä suuri osa oli uusia molekyylejä; Suomen vastaava osuus oli selvästi pienempi. Myös Ruotsin lääkevienti oli ja on huomattavasti suurempaa kuin Suomen.