18F-Labeled Presynaptic Dopaminergic Tracers. Synthesis, Radiochemical Analyses, and Preclinical Evaluation of [18F]FDOPA and [18F]CFT

Dysfunction of the dopaminergic system in brain is involved in several pathological conditions such as Parkinson’s disease and depression. 2β-Carbomethoxy-3β-(4-[18F] fluorophenyl)tropane ([18F]CFT) and 6-[18F]fluoro-L-dopa ([18F]FDOPA) are tracers for imaging the dopaminergic function with positron emission tomography (PET). Peripheral uptake of [18F]FDOPA is also used in the localization and diagnosis of neuroendocrine tumors. [18F]FDOPA and [18F]CFT can be synthesized by electrophilic fluorodestannylation. However, the specific radioactivity (SA) in the electrophilic fluorination is low with traditional synthetic methods. In this study, [18F]FDOPA and [18F]CFT were synthesized using post-target-produced [18F]F2 as an electrophilic fluorination agent. With this method, tracers are produced with sufficient SA for neuroreceptor studies. Specific aims in this study were to replace Freon-11 in the production of [18F]FDOPA due to the ozone depleting properties of this solvent, to determine pharmacological specificity and selectivity of [18F]CFT with respect to monoamine transporters, and to compare the ability of these tracers to reflect the degree of nigral neuronal loss in rats in which the dopaminergic system in the brain had been unilaterally destroyed by 6- OHDA. Post-target-produced [18F]F2 was successfully used in the production of [18F]FDOPA and [18F]CFT. The SA achieved was substantially higher than in previous synthetic methods. Deuterated compounds, CD2Cl2, CDCl3 and C3D6O, were found to be suitable solvents for replacing Freon-11. Both [18F]FDOPA and [18F]CFT demonstrated nigrostriatal dopaminergic hypofunction and correlated with the number of nigral dopaminergic neurons in the 6-OHDA lesioned rat. However, the dopamine transporter (DAT) tracer [18F]CFT was more sensitive than the dopamine synthesis tracer [18F]FDOPA in detecting these defects because of the higher non-specific uptake of [18F]FDOPA. [18F]CFT can also be used for imaging the norepinephrine transporter (NET) because of the specific uptake into the locus coeruleus. The observation that [18F]CFT exhibits specific uptake in the pancreas warrants further studies in humans with respect to potential utility in pancreatic imaging

Neurobiology of pathological gambling. Brain imaging and epidemiological studies

Pathological gambling, a form of behavioral addiction, refers to maladaptive, compulsive gambling behavior severely interfering with an individual’s normal life. The prevalence of pathological gambling has been estimated to be 1–2% in western societies. The reward deficiency hypothesis of addiction assumes that individuals that have, or are prone, to addictions have blunted mesolimbic dopamine reward signaling, which leads to compulsive reward seeking in an attempt to compensate for the malfunctioning brain reward network. In this research project, the effects of gambling were measured using brain [11C] raclopride PET during slot machine gambling and possible brain structural changes associated with pathological gambling using MRI. The subjects included pathological gamblers and healthy volunteers. In addition, impulse control disorders associated with Parkinson’s disease were investigated by using brain [18F]fluorodopa PET and conducting an epidemiological survey. The results demonstrate mesolimbic dopamine release during gambling in both pathological gamblers and healthy volunteers. Striatal dopamine was released irrespective of the gambling outcome, whether the subjects won or not. There was no difference in gambling induced dopamine release between pathological gamblers and control subjects, although the magnitude of the dopamine release correlated with gambling related symptom severity in pathological gamblers. The results also show that pathological gambling is associated with extensive abnormality of brain white matter integrity, as measured with diffusion tensor imaging, similar to substance-addictions. In Parkinson’s disease patients with impulse control disorders, enhanced brain [18F] fluorodopa uptake in the medial orbitofrontal cortex was observed, indicating increased presynaptic monoamine function in this region, which is known to influence signaling in the mesolimbic system and reward processing. Finally, a large epidemiological survey in Finnish Parkinson’s disease patients showed that compulsive behaviors are very common in Parkinson disease and they are strongly associated with depression. These findings demonstrate the role of dopamine in pathological gambling, without support for the concept of reward deficiency syndrome.

Determinants of Bone Strength and Predictors of Hip Fracture among Finnish Adults. Results from the Health 2000 Survey and the Mini-Finland Health Survey

The objective of this thesis was to identify the determinants of bone strength and predictors of hip fracture in representative samples of Finnish adults. A secondary objective was to construct a simple multifactorial model for hip fracture prediction over a 10-year follow-up period. The study was based on the Health 2000 Survey conducted during 2000 to 2001 (men and women aged 30 years or over, n=6 035) and the Mini-Finland Health Survey conducted during 1978 to 1980 (women aged 45 years or over, n=2 039). Study subjects participated in health interviews and comprehensive health examination. In the Health 2000 Survey, bone strength was assessed by means of calcaneal quantitative ultrasound (QUS). The follow-up information about hip fractures was drawn from the National Hospital Discharge Register. In this study, age, weight, height, serum 25-hydroxyvitamin D (S-25(OH)D), physical activity, smoking and alcohol consumption as well as menopause and eventual HRT in women were found to be associated with calcaneal broadband ultrasound attenuation (BUA) and speed of sound (SOS). Parity was associated with a decreased risk of hip fracture in postmenopausal women. Age, height, weight or waist circumference, quantitative ultrasound index (QUI), S-25(OH)D and fall-related factors, such as maximal walking speed, Parkinson’s disease, and the number of prescribed CNS active medication were significant independent predictors of hip fracture. At the population level, the incremental value of QUS appeared to be minor in hip fracture prediction when the fall-related risk factors were taken into account. A simple multifactorial model for hip fracture prediction presented in this study was based on readily available factors (age, gender, height, waist circumference, and fallrelated factors). Prospective studies are needed to test this model in patient-based study populations.

The alpha2C-adrenoceptor as a neuropsychiatric drug tar-get - PET studies in human subjects

Positron emission tomography imaging has both academic and applied uses in revealing the distribution and density of different molecular targets in the central nervous system. Following the significant progress made with the dopamine D2 receptor, advances have been made in developing PET tracers to allow analysis of receptor occupancy of many other receptor types as well as evaluating changes in endogenous synaptic transmitter concentrations of transmitters e.g. serotonin and noradrenaline. Noradrenergic receptors are divided into α1-, α2- and β-adrenoceptor subfamilies, in humans each of which is composed of three receptor subtypes. The α2-adrenoceptors have an important presynaptic auto-inhibitory function on noradrenaline release but they also have postsynaptic roles in modulating the release of other neurotransmitters, such as serotonin and dopamine. One of the subtypes, the α2C-adrenoceptor, has been detected at distinct locations in the central nervous system, most notably the dorsal striatum. Several serious neurological conditions causing dementia, Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease have been linked to disturbed noradrenergic signaling. Furthermore, altered noradrenergic signaling has also been implicated in conditions like ADHD, depression, anxiety and schizophrenia. In order to benefit future research into these central nervous system disorders as well as being useful in the clinical development of drugs affecting brain noradrenergic neurotransmission, validation work of a novel tracer for positron emission tomography studies in humans was performed. Altogether 85 PET imaging experiments were performed during four separate clinical trials. The repeatability of [11C]ORM-13070 binding was tested in healthy individuals, followed by a study to evaluate the dose-dependent displacement of [11C]ORM-13070 from α2C-adrenoceptors by a competing ligand, and the final two studies examined the sensitivity of [11C]ORM-13070 binding to reflect changes in endogenous noradrenaline levels. The repeatability of [11C]ORM-13070 binding was very high. The binding properties of the tracer allowed for a reliable estimation of α2C-AR occupancy by using the reference tissue ratio method with low test-retest variability. [11C]ORM-13070 was dose-dependently displaced from its specific binding sites by the subtype-nonselective α2-adrenoceptor antagonist atipamezole, and thus it proved suitable for use in clinical drug development of novel α2C-adrenoceptor ligands e.g. to determine the best doses and dosing intervals for clinical trials. Convincing experimental evidence was gained to support the suitability of [11C]ORM-13070 for detecting an increase in endogenous synaptic noradrenaline in the human brain. Tracer binding in the thalamus tended to increase in accordance with reduced activity of noradrenergic projections from the locus coeruleus, although statistical significance was not reached. Thus, the investigation was unable to fully validate [11C]ORM-13070 for the detection of pharmacologically evoked reductions in noradrenaline levels.

Recherche des facteurs génétiques à l’origine de la maladie de Parkinson dans la population canadienne-française du Québec

La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurodégénérative invalidante et incurable. Il est maintenant clairement établi que d’importants déterminants génétiques prédisposent à son apparition. La recherche génétique sur des formes familiales de la MP a mené à la découverte d’un minimum de six gènes causatifs (SNCA, LRRK2, Parkin, PINK1, DJ-1 and GBA) et certains, par exemple LRRK2, contiennent des variations génétiques qui prédisposent également aux formes sporadiques. La caractérisation des protéines codées par ces gènes a mené à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sousjacents. Toutefois, en dépit de ces efforts, les causes menant à l’apparition de la MP restent inconnues pour la majorité des patients. L’objectif général des présents travaux était d’identifier des mutations prédisposant à la MP dans la population canadienne-française du Québec à partir d’une cohorte composée principalement de patients sporadiques. Le premier volet de ce projet consistait à déterminer la présence de mutations de LRRK2 dans notre cohorte en séquençant directement les exons contenant la majorité des mutations pathogéniques et en effectuant une étude d’association. Nous n’avons identifié aucune mutation et l’étude d’association s’est avérée négative, suggérant ainsi que LRRK2 n’est pas une cause significative de la MP dans la population canadienne-française. La deuxième partie du projet avait pour objectif d’identifier de nouveaux gènes causatifs en séquençant directement des gènes candidats choisis à cause de leurs implications dans différents mécanismes moléculaires sous-tendant la MP. Notre hypothèse de recherche était basée sur l’idée que la MP est principalement due à des mutations individuellement rares dans un grand nombre de gènes différents. Nous avons identifié des mutations rares dans les gènes PICK1 et MFN1. Le premier code pour une protéine impliquée dans la régulation de la transmission du glutamate tandis que le second est un des acteurs-clés du processus de fusion mitochondriale. Nos résultats, qui devront être répliqués, suggèrent que le séquençage à grande échelle pourrait être une méthode prometteuse d’élucidation des facteurs de prédisposition génétiques à la MP ; ils soulignent l’intérêt d’utiliser une population fondatrice comme les canadiens-français pour ce type d’étude et devraient permettre d’approfondir les connaissances sur la pathogénèse moléculaire de la MP.

Développement, mise à l’essai et évaluation qualitative d’une intervention infirmière dyadique auprès de couples âgés vivant avec la maladie de Parkinson au stade modéré

Au Québec, près de 25 000 personnes, principalement des aînés, sont touchées par la maladie de Parkinson (MP), la majorité étant soignée par leur conjoint. Au stade modéré, la MP altère la santé et la qualité de vie de ces couples. Ce stade est propice à la mise en place d’interventions dyadiques, car les couples expérimentent des pertes croissantes, nécessitant plusieurs ajustements. Néanmoins, aucune étude n’avait encore examiné leurs besoins d’intervention lors de cette transition et peu d’interventions pour les soutenir ont fait l’objet d’études évaluatives. Avec comme cadre de référence la théorie de l’expérience de transition de Meleis et al. (2000) et l’approche systémique de Wright et Leahey (2009), cette étude visait à développer, mettre à l’essai et évaluer une intervention auprès de couples âgés vivant avec la MP au stade modéré. À cette fin, un devis qualitatif et une approche participative ont été privilégiés. L’élaboration et l’évaluation de l’intervention s’appuient sur le cadre méthodologique d’Intervention Mapping de Bartholomew et al. (2006) et sur les écrits de Miles et Huberman (2003). L’étude s’est déroulée dans une clinique ambulatoire spécialisée dans la MP. Dix couples et quatre intervenants ont collaboré à la conceptualisation de l’intervention. Trois nouveaux couples en ont fait l’expérimentation et l’évaluation. L’intervention dyadique compte sept rencontres de 90 minutes, aux deux semaines. Les principaux thèmes, les méthodes et les stratégies d’intervention sont basés sur les besoins et les objectifs des dyades ainsi que sur des théories et des écrits empiriques. L’intervention est orientée vers les préoccupations des dyades, la promotion de la santé, la résolution de problèmes, l’accès aux ressources, la communication et l’ajustement des rôles. Les résultats de l’étude ont montré la faisabilité, l’acceptabilité et l’utilité de l’intervention. Les principales améliorations notées par les dyades sont l’adoption de comportements de santé, la recherche de solutions ajustées aux situations rencontrées et profitables aux deux partenaires, la capacité de faire appel à des services et l’accroissement des sentiments de maîtrise, de soutien mutuel, de plaisir et d’espoir. Cette étude fournit des pistes aux infirmières, engagées dans différents champs de pratique, pour développer et évaluer des interventions dyadiques écologiquement et théoriquement fondées.

Effet de la maladie de Parkinson et de la médication dopaminergique sur les mécanismes de traitement et d'intégration sensorielle et l'adaptation visuomotrice

L’intégrité de notre système sensorimoteur est essentielle aux interactions adéquates avec notre environnement. Dans la maladie de Parkinson (MP), l’efficacité des interactions quotidiennes entre le corps et l’environnement est fréquemment réduite et diminue la qualité de vie. La MP est une maladie neurodégénérative résultant prioritairement d’une perte neuronale dopaminergique dans les ganglions de la base (GB). Cette dégénérescence altère le fonctionnement normal de la circuiterie associant les GB au cortex cérébral. L’administration de médications dopaminergiques permet d’améliorer les principaux symptômes cliniques moteurs de la MP. Cette thèse porte sur les rôles des GB dans les processus de traitement et d’intégration des informations sensorielles visuelle et proprioceptive et dans les mécanismes d’adaptation visuomotrice. Elle s’intéresse également à l’influence de la médication dopaminergique sur ces fonctions sensorimotrices. Nous avons réalisé trois études comportementales, utilisant l’atteinte manuelle tridimensionnelle comme modèle expérimental. Dans chacune de ces études, nous avons comparé la performance de personnes âgées en santé à celle de personnes souffrant de la MP avec et sans leur médication antiparkinsonienne quotidienne. Ces trois études ont été réalisées à l’aide d’un système d’analyse de mouvement et une station de réalité virtuelle. Dans la première étude, nous avons évalué si les GB sont prioritairement impliqués dans l’intégration sensorimotrice ou le traitement des informations proprioceptives. Pour se faire, nous avons testé la capacité des patients MP à effectuer des atteintes manuelles tridimensionnelles précises dans quatre conditions variant la nature des informations sensorielles (visuelles et/ou proprioceptives) définissant la position de la main et de la cible. Les patients MP ont effectué, en moyenne, de plus grandes erreurs spatiales que les personnes en santé uniquement lorsque les informations proprioceptives étaient la seule source d’information sensorielle disponible. De plus, ces imprécisions spatiales étaient significativement plus grandes que celles des personnes en santé, seulement lorsque les patients étaient testés dans la condition médicamentée. La deuxième étude présentée dans cette thèse a permis de démontrer que les imprécisions spatiales des patients MP dans les conditions proprioceptives étaient le résultat de déficits dans l’utilisation en temps réel des informations proprioceptives pour guider les mouvements. Dans la troisième étude, nous avons évalué si les GB sont prioritairement impliqués dans les mécanismes d’adaptation visuomotrice explicite ou implicite. Pour se faire, nous avons testé les capacités adaptatives des patients MP dans deux tâches variant le décours temporel de l’application d’une perturbation visuomotrice tridimensionnelle. Dans la tâche explicite, la perturbation était introduite soudainement, produisant de grandes erreurs détectées consciemment. Dans la condition implicite, la perturbation était introduite graduellement ce qui engendrait de petites erreurs non détectables. Les résultats montrent que les patients MP dans les conditions médicamentée et non médicamentée présentent des déficits adaptatifs uniquement dans la tâche explicite. Dans l’ensemble, les résultats expérimentaux présentés dans cette thèse montrent que la médication dopaminergique n’améliore pas le traitement des afférences proprioceptives et l’adaptation visuomotrice des personnes souffrant de la MP. Ces observations suggèrent que les dysfonctions dans les circuits dopaminergiques dans les GB ne sont pas les seules responsables des déficits observés dans ces fonctions sensorimotrices.

Psychiatric symptoms in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder

Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) idiopathique est caractérisé par une activité motrice indésirable et souvent violente au cours du sommeil paradoxal. Le TCSP idiopathique est considéré comme un facteur de risque de certaines maladies neurodégénératives, particulièrement la maladie de Parkinson (MP) et la démence à corps de Lewy (DCL). La dépression et les troubles anxieux sont fréquents dans la MP et la DCL. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sévérité des symptômes dépressifs et anxieux dans le TCSP idiopathique. Cinquante-cinq patients avec un TCSP idiopathique sans démence ni maladie neurologique et 63 sujets contrôles ont complété la seconde édition du Beck Depression Inventory (BDI-II) et le Beck Anxiety Inventory (BAI). Nous avons aussi utilisé le BDI for Primary Care (BDI-PC) afin de minimiser la contribution des facteurs confondant dans les symptômes dépressifs. Les patients avec un TCSP idiopathique ont obtenu des scores plus élevés que les sujets contrôles au BDI-II (9.63 ± 6.61 vs. 4.32 ± 4.58; P < 0.001), au BDI-PC (2.20 ± 2.29 vs. 0.98 ± 1.53; P = 0.001) et au BAI (8.37 ± 7.30 vs. 3.92 ± 5.26; P < 0.001). Nous avons également trouvé une proportion plus élevée des sujets ayant des symptômes dépressifs (4/63 ou 6% vs. 12/55 ou 22%; P = 0.03) ou anxieux (9/50 or 18% vs. 21/43 ou 49%; P = 0.003) cliniquement significatifs. La proportion des sujets ayant des symptômes dépressifs cliniquement significatifs ne change pas en utilisant le BDI-PC (11/55 or 20%) Les symptômes dépressifs et anxieux sont fréquents dans le TCSP idiopathique. L’examen de routine des patients avec un TCSP idiopathique devrait inclure un dépistage systématique des symptômes dépressifs et anxieux afin de les prévenir ou les traiter.

Étude du système dopaminergique pré- et postsynaptique : régulation de l'autorécepteur D2 par la neurotensine et formation des synapses excitatrices dans le striatum

La dopamine (DA) est un neurotransmetteur impliqué dans la modulation de fonctions essentielles du cerveau telles que le contrôle des mouvements volontaires, le système de récompense et certains aspects de la cognition. Depuis sa découverte, la DA a attiré énormément d'attention scientifique en partie à cause des pathologies majeures associées aux dysfonctions du système DAergique, comme la maladie de Parkinson, la schizophrénie et la toxicomanie. On retrouve la majorité des neurones qui synthétisent la DA au niveau du mésencéphale ventral, dans les noyaux de la substance noire compacte (SNc) et de l'aire tegmentaire ventrale (ATV). Ces neurones projettent leurs axones dans un très dense réseau de fibres qui s'organisent en trois voies DAergiques classiques: la voie nigrostriée, la voie mésolimbique et la voie mésocorticale. La transmission DAergique s'effectue par l'activation de récepteurs de la DA qui font partie de la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs). Les récepteurs de la DA sont abondamment exprimés aussi bien par les neurones DAergiques que par les neurones des régions cibles, ce qui implique que la compréhension de la signalisation et des fonctions particulières des récepteurs de la DA pré- et postsynaptiques représente un enjeu crucial dans l'étude du système DAergique. Cette thèse de doctorat se sépare donc en deux volets distincts: le premier s'intéresse à la régulation du récepteur D2 présynaptique par la neurotensine (NT), un neuropeptide intimement lié à la modulation du système DAergique; le deuxième s'intéresse au côté postsynaptique du système DAergique, plus particulièrement à la ségrégation de l'expression des récepteurs de la DA dans le striatum et aux fonctions de ces récepteurs dans l'établissement des circuits neuronaux excitateurs prenant place dans cette région. Dans la première partie de cette thèse, nous démontrons que l'activation du récepteur à haute affinité de la NT, le NTR1, provoque une internalisation hétérologue du récepteur D2, avec une amplitude et une cinétique différente selon l'isoforme D2 observé. Cette internalisation hétérologue dépend de la protéine kinase C (PKC), et nous montrons que la surexpression d'un récepteur D2 muté sur des sites de phosphorylation par la PKC ii ainsi que l'inhibition de l'expression de β-arrestine1 par ARNs interférents dans des neurones DAergiques bloquent complètement l'interaction fonctionnelle entre le NTR1 et le D2. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous démontrons d'abord que la ségrégation de l'expression des récepteurs D1 et D2 dans le striatum est déjà bien établie dès le 18e jour embryonnaire, bien qu'elle progresse encore significativement aux jours 0 et 14 postnataux. Nos résultats témoignent aussi d'un maintien complet de cette ségrégation lorsque les neurones striataux sont mis en culture aussi bien en présence ou en absence de neurones corticaux et/ou mésencéphaliques. Ensuite, nous montrons que la présence de neurones mésencéphaliques stimule la formation d’épines et de synapses excitatrices sur les neurones striataux épineux exprimant le récepteur D2 (MSN-D2). Le co-phénotype glutamatergique des neurones dopaminergiques semble nécessaire à une grande partie de cet effet. Par ailleurs, le nombre total de terminaisons excitatrices formées sur les MSN-D2 par les neurones corticaux et mésencéphaliques apparaît être régit par un équilibre dynamique. Finalement, nous démontrons que le blocage de la signalisation des récepteurs D1 et D2 de la DA n'est pas nécessaire pour la formation des synapses excitatrices des MSN-D2, alors que l'antagonisme des récepteurs glutamatergiques ionotropes diminue la densité d'épines dendritiques et contrôle de façon opposée le nombre de terminaisons excitatrices corticales et mésencéphaliques. Globalement, ce travail représente une contribution significative pour une meilleure compréhension du fonctionnement normal du système DAergique. Ces découvertes sont susceptibles d’être utiles pour mieux comprendre les dysfonctions de ce système dans le cadre de pathologies du cerveau comme la maladie de Parkinson.

Étude de la perfusion cérébrale régionale dans le trouble comportemental en sommeil paradoxal

Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) se caractérise par une perte de l’atonie musculaire en sommeil paradoxal et par des manifestations motrices élaborées souvent associées au contenu onirique. Le TCSP peut apparaître sous une forme idiopathique (TCSPi), mais il est fréquemment lié à certains désordres neurodégénératifs, dont les synucléinopathies. Des marqueurs biologiques des synucléinopathies, tels que la présence d’anomalies au plan de la motricité, de la détection des odeurs ainsi que de la discrimination des couleurs, ont été retrouvés dans le TCSPi. De plus, des perturbations de l’activité cérébrale en neuroimagerie ainsi que du fonctionnement cognitif ont été observées chez ces patients. Des études ont démontré que le TCSPi pouvait précéder l’apparition d’une maladie de Parkinson (MP) ou d’une démence à corps de Lewy (DCL). Ceci suggère que le TCSPi représenterait un facteur de risque des synucléinopathies. L’objectif principal du présent projet est d’étudier les anomalies du débit sanguin cérébral régional (DSCr) de repos avec la tomographie par émission monophotonique (TEM) dans le TCSPi. Deux études ont été réalisées. La première visait à comparer le DSCr entre des patients avec un TCSPi et des sujets sains, puis d’explorer la relation entre l’activité cérébrale et la présence de marqueurs biologiques des synucléinopathies. Les résultats ont montré une diminution de la perfusion cérébrale dans les régions frontales et pariétales ainsi qu’une augmentation de la perfusion au niveau du pont, du putamen et des hippocampes chez les patients avec un TCSPi. Une relation significative entre la performance des sujets avec un TCSPi à une épreuve de discrimination des couleurs et la perfusion cérébrale au niveau des régions frontales et occipitales a été mise en évidence. Dans l’ensemble, ces résultats ont démontré des anomalies du DSCr chez les patients avec un TCSPi qui sont similaires à celles observées par d’autres études en neuroimagerie dans la MP. Ceci suggère des atteintes neuroanatomiques semblables entre ces pathologies. La seconde étude en TEM a été effectuée dans le but d’examiner les modifications du DSCr associées aux perturbations du fonctionnement cognitif dans le TCSPi. Pour ce faire, le DSCr a été comparé entre un sous-groupe de patients avec un TCSPi et un trouble cognitif léger (TCL), un sous-groupe de patients avec un TCSPi sans TCL et un groupe de sujets sains. Les résultats ont montré que seuls les patients avec un TCSPi et un TCL présentaient une diminution de la perfusion cérébrale dans les aires corticales postérieures (occipitales et temporo-pariétales). Ces observations sont similaires à celles rapportées dans la MP avec démence et la DCL dans les études en neuroimagerie. En conclusion, les résultats de ces deux études ont montré des perturbations du DSCr dans le TCSPi, similaires à celles observées dans les synucléinopathies. Par ailleurs, nos résultats ont mis en évidence que les patients avec un TCSPi et un TCL présentaient les mêmes anomalies de la perfusion cérébrale que les patients avec une MP avec démence et/ou une DCL. La présence de tels marqueurs des synucléinopathies dans le TCSPi suggère que ces patients pourraient être plus à risque d’évoluer vers ce type de maladie neurodégénérative.

Contrôle postural et intégration sensorielle chez l’enfant en santé, chez l’adolescent atteint du syndrome Gilles de la Tourette ainsi que chez l’adulte atteint de la maladie de Huntington

Le contrôle postural et la perception des limites de la stabilité sont des processus complexes qui nécessitent le traitement et l’intégration d’informations sensorielles multimodales. Pendant l’enfance, le développement de la stabilité posturale s’effectue de façon non-monotonique. Plusieurs auteurs ont suggéré que ce profil non linéaire serait provoqué par une période de recalibration des systèmes sensoriels. Cette phase, nommée période de transition, est observée vers l’âge de 6-7 ans. Nous disposons toutefois de très peu d’information sur le rôle spécifique des afférences et des mécanismes d’intégration sensorielle au cours du développement postural. Les dysfonctions dans les noyaux gris centraux, telles que ceux observés dans la maladie de Parkinson, ont été associées à divers déficits dans le contrôle de la posture, dans le traitement et l’intégration sensoriel plus particulièrement, au niveau des informations proprioceptives. De plus, les limites fonctionnelles de la stabilité posturale des personnes atteintes de la maladie de Parkinson sont significativement réduites. Cependant, les connaissances concernant comment certaines pathologies des noyaux gris centraux, telles que le syndrome Gilles de la Tourette (SGT) et la maladie de Huntington (MH) affectent la capacité d’utiliser les informations sensorielles pour contrôler la posture demeurent à ce jour, incomplètes. Cette thèse porte sur le rôle des noyaux gris centraux dans les processus de traitements et d’intégration sensorielle, particulièrement les afférences proprioceptives dans le contrôle de la posture au cours du développement de l’enfant en santé, atteint du SGT et chez l’adulte atteint de la MH avec et sans symptôme clinique. Notre protocole expérimental a été testé chez ces trois populations (enfants en santé, SGT et MH). Nous avons utilisé des mesures quantitatives à partir de données issues d’une plateforme de force afin d’évaluer les ajustements posturaux dans les limites de la stabilité posturale. Les participants devaient s’incliner le plus loin possible dans quatre différentes directions (avant, arrière, droite et gauche) et maintenir l’inclinaison posturale maximale pendant 10 secondes. Afin de tester la capacité à traiter et à intégrer les informations sensorielles, la tâche expérimentale a été exécutée dans trois conditions sensorielles : 1) yeux ouverts, 2) yeux fermés et 3) yeux fermés, debout sur une mousse. Ainsi, la contribution relative de la proprioception pour le contrôle postural augmente à travers les conditions sensorielles. Dans la première étude, nous avons évalué la capacité à traiter et à intégrer les informations sensorielles avant (4 ans) et après (8-10 ans) la période de transition comparativement aux adultes. Dans la deuxième et la troisième étude, nous avons également évalué le traitement et l’intégration des informations sensorielles chez les patients atteints de désordres des noyaux gris centraux. La deuxième étude portera spécifiquement sur les adolescents atteints du SGT et la troisième, sur la MH avant et après l’apparition des symptômes cliniques. En somme, les résultats de la première étude ont démontré que la performance des enfants est affectée de façon similaire par les différentes conditions sensorielles avant et après la période de transition. Toutefois, le profil de développement des mécanismes responsables des ajustements posturaux de l’axe antéropostérieur est plus précoce comparativement à ceux de l’axe médiolatéral. Ainsi, nos résultats ne supportent pas l’hypothèse de la période de recalibration des systèmes sensoriels pendant cette période ontogénétique mais suggèrent que la période de transition peut être expliquée par la maturation précoce des mécanismes d’ajustements posturaux dans l’axe antéropostérieur. Dans l’ensemble, les résultats de nos études chez les populations atteintes de désordres des noyaux gris centraux (MH et SGT) démontrent non seulement qu’ils ont des déficits posturaux mais également que les ajustements posturaux dans les deux axes sont affectés par les conditions sensorielles. Pour la première fois, nos études démontrent des déficits globaux de traitements et d’intégration sensorielle accentués pour les signaux proprioceptifs. Ces résultats sont similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson. De plus, les adolescents atteints du SGT éprouvent également des troubles posturaux marqués dans la condition visuelle ce qui suggère des déficits d’intégrations visuelles et/ou multimodaux.

Étude comparative des projections des neurones dopaminergiques chez deux espèces animales.

Une des voies les plus étudiées dans le contrôle locomoteur est la voie dopaminergique ascendante, vu son importance dans les maladies qui touchent la locomotion, comme la maladie du Parkinson. La substance noire pars compacta (A9; SNc) et l’aire tegmentaire ventrale (A10; VTA) envoient des projections dopaminergiques (DA+) vers les ganglions de la base (GB) qui à leur tour projettent vers la région locomotrice mésencéphalique (RLM), une région de tronc cérébral qui contrôle la locomotion chez les vertébrés. Des terminaisons DA+ au niveau de la RLM ont récemment été découvertes chez le singe. Donc, il semblait intéressant de savoir d’où provenaient ces projections DA+ et si elles étaient maintenues de manière équivalente dans l’évolution des espèces animales. Nous nous sommes donc penchés sur deux espèces animales en particulier, la lamproie et le triton. Dans ce travail, nous avons observé une voie DA+ descendante du tubercule postérieur (PT; homologue à la substance noire pars compacta et à l’aire tegmentaire ventrale chez les mammifères) directement vers la RLM, sans passer par l’intermédiaire des GB. Cette voie DA+ descendante a été observée autant chez la lamproie que chez le triton, à la suite d’injections de marqueurs rétrogrades et de détection immunohistochimique de la tyrosine hydroxylase (TH) ou de la dopamine (DA). La voie DA+ descendante semble donc conservée au cours de l’évolution des espèces vertébrés, bien que l’importance relative de la voie ascendante DA+ semble augmenter au cours de l’évolution.

La lévodopa est-elle néfaste pour la cognition dans la maladie de Parkinson? : étude pilote

Introduction et objectifs : Alors que l'effet moteur de la lévodopa (L-dopa) dans la maladie de Parkinson (MP) est clair et établi, son effet sur la cognition demeure incertain. Les troubles cognitifs ont un impact important sur la qualité de vie et les études évaluant l'effet cognitif de ce médicament donnent des résultats encore divergents. L’objectif primaire de cette étude pilote est d’observer l’impact des doses cliniques de lévodopa sur la cognition. Un second objectif sera d'établir une courbe dose-réponse pour observer les différences potentielles. Méthodes : Cinq patients avec MP ont été évalués à l’aide de 2 tests cognitifs (CPT-II et Stroop) et 2 tests moteurs (Finger Tapping et UPDRS-III) en OFF (sevrage minimal de 12 heures) et en ON avec des doses croissantes de lévodopa (commençant à 50mg avec une augmentation de dose de 50mg par visite) jusqu’à l'observation d'une performance cognitive optimale ou d'effets secondaires. Une administration répétée des tests cognitifs a été faite à la première visite pour limiter l’effet d’apprentissage. Résultats : Le temps de réaction (RT) mesuré en millisecondes au CPT-II a augmenté (médiane 3.03%) après la prise de médicament alors que les erreurs ont légèrement diminué (médiane -9.92%). Au Stroop, l’effet d’interférence évalué selon les changements au temps d’inhibition mesuré en secondes était légèrement moindre sans changement dans les erreurs. Avec les doses prescrites, le RT a augmenté de 3,50% et le nombre d’erreurs est resté stable alors que les doses inférieures ont eu une moindre augmentation du RT tout en diminuant les erreurs. Dans le Stroop, les doses faibles ont amélioré le temps de près de 19% alors que les doses prescrites ont quant à elles diminué les erreurs. Malgré une certaine variabilité, la courbe dose-réponse indique que les erreurs diminuaient aux doses faibles et fortes dans le CPT-II alors que le RT augmentait généralement, ce qui pourrait indiquer un style de performance plus prudent. L’effet de la lévodopa sur l’interférence dans le Stroop variait légèrement sans tendances fixes mis à part le bénéfice observé par les doses faibles. Une importante variabilité a été observée dans les évaluations motrices entre les sujets ainsi qu'au sein du même sujet. Conclusion : Ces résultats indiquent qu’en général, le médicament ne semble pas avoir d’effet néfaste important sur l’attention et les fonctions exécutives évaluées auprès de ce groupe de patients parkinsoniens. L'effet cognitif des doses plus faibles semble leur être bénéfique et meilleur que les doses cliniquement prescrites. La relation dose-réponse démontre un effet cognitif variable de la lévodopa entre les doses, n'indiquant toutefois pas de tendances claires.

Marqueurs électroencéphalographiques du développement d’une maladie neurodégénérative dans le trouble comportemental en sommeil paradoxal

Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) est une parasomnie se caractérisant par la perte de l’atonie musculaire, la paralysie qui accompagne généralement le sommeil paradoxal, suivie de l’apparition de comportements indésirables et souvent violents. Des études suggèrent que le TCSP idiopathique (TCSPi) est fortement lié au développement ultérieur de la maladie de Parkinson, de la démence à corps de Lewy et de l’atrophie multisystémique. En effet, des signes subtils de neurodégénérescence sont observés chez ces patients, notamment un ralentissement de l’activité électrique cérébrale (EEG) à l’éveil et la présence de troubles cognitifs. Le but de cette thèse est 1) d’évaluer sur le plan transversal la contribution du trouble cognitif léger (TCL) dans le ralentissement de l’EEG à l’éveil observé chez ces patients et 2) d’évaluer la valeur prédictive des mesures de l’EEG à l’éveil mesurées au temps de base par rapport au développement d’une maladie neurodégénérative (MND) lors du suivi longitudinal. Dans le cadre de la première étude, l’EEG à l’éveil d’un groupe de patients avec un TCSPi présentant des atteintes cognitives a été comparé à celui d’un groupe de patients sans troubles cognitifs et à des sujets témoins sains. Seuls les patients avec un TCL affichaient un ralentissement de l’EEG d’éveil plus prononcé au niveau postérieur, c’est-à-dire une puissance relative thêta plus élevée dans les régions pariétale, temporale et occipitale, une puissance relative alpha plus faible dans les régions occipitale et temporale, en plus d’un ratio spectral (ondes lentes sur ondes rapides) plus élevé dans ces régions en comparaison avec les deux autres groupes. De plus, le ratio spectral corrélait négativement avec les fonctions attentionnelles/exécutives, visuospatiales et la mémoire épisodique verbale. La deuxième étude a quant à elle évalué l’EEG à l’éveil au temps initial de patients qui ont développé une MND sur une période de 3,5 ans en comparaison à celui de patients qui sont demeurés idiopathiques et à un groupe de témoins sains. Les patients avec un TCSPi qui ont évolué vers une MND présentaient une augmentation de la puissance de l’activité absolue delta et thêta, en plus d’un ratio spectral plus élevé dans les cinq régions corticales en comparaison avec les deux autres groupes. Cette thèse suggère ainsi que le ralentissement de l’EEG à l’éveil dans le TCSPi est relié à la présence d’un TCL concomitant. De plus, ces anomalies sont associées à un plus grand risque de développer une maladie de Parkinson, une démence à corps de Lewy ou une atrophie multisystémique à court terme chez ces patients. Le ralentissement de l’EEG à l’éveil semble donc être un marqueur prometteur d’une neurodégénérescence cérébrale plus sévère chez les patients souffrant d’un TCSPi.

Effets de la stimulation magnétique transcrânienne dans la maladie de Parkinson avec déficits cognitifs légers

Beaucoup de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) peuvent souffrir de troubles cognitifs dès les étapes initiales de la maladie et jusqu’à 80% d’entre eux vont développer une démence. Des altérations fonctionnelles au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL), possiblement en relation avec le noyau caudé, seraient à l’origine de certains de ces déficits cognitifs. Des résultats antérieurs de notre groupe ont montré une augmentation de l’activité et de la connectivité dans la boucle cortico-striatale cognitive suite à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) utilisant des paramètres « theta burst » intermittent (iTBS) sur le CPFDL gauche. Pour cette étude, 24 patients atteints de la MP avec des troubles cognitifs ont été séparées en 2 groupes : le groupe iTBS active (N=15) et le groupe sham (stimulation simulée, N=9). Une batterie neuropsychologique détaillée évaluant cinq domaines cognitifs (attention, fonctions exécutives, langage, mémoire et habiletés visuo-spatiales) a été administrée lors des jours 1, 8, 17 et 37. Le protocole iTBS a été appliqué sur le CPFDL gauche durant les jours 2, 4 et 7. Les scores z ont été calculés pour chaque domaine cognitif et pour la cognition globale. Les résultats ont montré une augmentation significative de la cognition globale jusqu’à 10 jours suivant l’iTBS active, particulièrement au niveau de l’attention, des fonctions exécutives et des habiletés visuo-spatiales. Cet effet sur la cognition globale n’est pas répliqué dans le groupe sham. Ces résultats suggèrent donc que l’iTBS peut moduler la performance cognitive chez les patients atteints de MP avec des déficits cognitifs.