L’expression de l’identité d’aidant dont le proche est atteint de la maladie d’Alzheimer.

Nous ne pouvons, désormais, ignorer l’implication des aidants familiaux au sein du dispositif des soins de santé. Lors de l’apparition d’une maladie chronique, telle une démence de type Alzheimer, certains aidants prennent considérablement part dans les soins, au risque de sacrifier leur propre santé physique et mentale. Cette population est maintenant considérée vulnérable sur les plans physiques, psychologiques et sociaux, et requiert un soutien adapté à ses besoins. Par ailleurs, la gestion de la prise en charge, ainsi que les stratégies employées par les aidants, sont loin d’être homogènes et varient d’un aidant à un autre. Objectif : Afin d’améliorer le soutien destiné aux aidants, ce mémoire vise à illustrer l’importance de considérer les types de soutien adoptés et à analyser le sens donné par l’aidant dans le soutien envers un proche atteint de démence de type Alzheimer. Sujets : Six aidants familiaux soutenant un proche (conjoint(e) ou parent) atteint de démence de type Alzheimer ont été rencontrés à plusieurs reprises, à un intervalle d’une année et demi, et ce jusqu’au décès du proche. Méthode : L’approche qualitative longitudinale a permis l’analyse des 16 entretiens afin de mieux cerner les types de soutien employés par les aidants à partir des typologies d’aidants élaborées par Clément, Gagnon, & Rolland (2005) et Pennec (2002) et l’identité d’amour de compassion détaillée par Underwood (2009). Les identités décrites par ces auteurs s’avèrent être des idéaltypes inexistants tels quels dans la réalité. Résultats : À l’exception d’un sujet, tous les aidants ont adopté des traits et des stratégies de gestion de prise en charge se rapportant à plus d’une identité d’aidant. Dans le cas de l’aidante à qui nous n’avons pas pu apposer une identité, peu d’information au niveau de ses stratégies dans la gestion de la prise en charge a été partagée. Ceci serait probablement dû au fait que l’aidante est très peu organisée dans le soutien et qu’elle prend peu d’initiatives, étant elle-même atteinte de démence de type Alzheimer. Conclusion : Afin de mieux adapter les services et le soutien destinés aux aidants familiaux, il importe de mieux comprendre les stratégies de soutien des aidants et leur évolution.

Étude numérique des premières étapes d'agrégation du peptide amyloïde GNNQQNY, impliqué dans une maladie à prion.

Les protéines amyloïdes sont impliquées dans les maladies neurodégénératives comme Alzheimer, Parkinson et les maladies à prions et forment des structures complexes, les fibres amyloïdes. Le mécanisme de formation de ces fibres est un processus complexe qui implique plusieurs espèces d’agrégats intermédiaires. Parmi ces espèces, des petits agrégats, les oligomères, sont reconnus comme étant l’espèce amyloïde toxique, mais leur mécanisme de toxicité et d’agrégation sont mal compris. Cette thèse présente les résultats d’une étude numérique des premières étapes d’oligomérisation d’un peptide modèle GNNQQNY, issu d’une protéine prion, pour des systèmes allant du trimère au 50-mère, par le biais de simulations de dynamique moléculaire couplée au potentiel gros-grain OPEP. Nous trouvons que le mécanisme d’agrégation du peptide GNNQQNY suit un processus complexe de nucléation, tel qu’observé expérimentalement pour plusieurs protéines amyloïdes. Nous observons aussi que plusieurs chemins de formation sont accessibles à l’échelle du 20-mère et du 50-mère, ce qui confère aux structures un certain degré de polymorphisme et nous sommes capable de reproduire, dans nos simulations, des oligomères protofibrillaires qui présentent des caractéristiques structurelles observées expérimentalement chez les fibres amyloïdes.

Nur77 au sein des désordres dopaminergiques inhérents à la schizophrénie, la maladie de Parkinson ou la dépendance aux drogues d'abus

Cette thèse vise à mieux comprendre le rôle du facteur de transcription Nur77 au sein des fonctions physiologiques et pathologiques des voies de neurotransmission dopaminergiques des gaglions de la base. Nous basant sur une implication motrice de Nur77 au sein des dyskinésies induites à la L-DOPA (LIDs), nous avons voulu tester in vivo son implication éventuelle dans les phénomènes moteurs et de sensibilisation associés à l’amphétamine ainsi qu’une implication possible du récepteur nucléaire aux rétinoïdes RXR dont nous avons déjà démontré une implication dans les effets moteurs des antipsychotiques. Un deuxième volet de la recherche à consisté en l’étude de l’implication des extracellular signal-regulated kinase (ERK) et de la protéine kinase C (PKC) dans l’induction de l’ARNm des membres de la famille des Nurs suite à l’activation des cascades de signalisation des récepteurs dopamiergiques D1 et D2 in vivo pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopatholoiques liés aux désordres dopaminergiques. Pour ce faire, nous avons, premièrement, soumis des souris sauvages et Nur77-/- à un paradigme de sensibilisation à l’amphétamine ainsi qu’a différents agonistes antagonistes RAR/RXR afin de tester l’implication de Nur77 et d’un éventuel complexe Nur77/RXR dans les effets de l’amphétamine. Deuxièmement, soumis des souris sauvages à une combinaison d’agonistes D1/D2 ou une injection d’antagoniste D2 avec ou sans inhibiteur (ERK1/2 ou PKC) afin de tester l’implication de ces kinases sur l’induction de l’ARNm des membres de la famille des Nurs par hybridation in situ. Nous avons ainsi pu démontrer 1- un rôle moteur de Nur77 dans les effets liés à l’amphétamine notamment avec une absence de stéréotypies et un allongement de la durée de la phase de locomotion chez les souris Nur77-/-; ainsi qu’un rôle éventuel du complexe potentiel Nur77/RXR dans les D1 à mieux définir. 2- un rôle des kinases ERKs et PKCs dans les cascades de signalisation des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 menant à l’induction des ARNms de Nur77, Nor-1 et Nurr-1. En perspective, ces résultats nous ouvrent la voie vers une implication éventuelle de Nur77 dans les mécanismes d’apprentissage que sont le Long Terme Potentiation (LTP) et la Long Terme Depotentialisation (LTD) liés aux LIDs et à l’amphétamine.

Facteurs génétiques de prédisposition à la maladie coeliaque et l'oesophagite éosinophilique

Les maladies immunitaires chroniques incluant les maladies auto-immunes et inflammatoires touchent 20 à 25% de la population des pays occidentaux. La comparaison des taux de concordance chez les jumeaux ou l’histoire familiale de sujets atteints de la maladie cœliaque (maladie auto-immune de l’intestin) ou de l’œsophagite éosinophilique (maladie inflammatoire de l’œsophage) indiquent que des facteurs génétiques et environnementaux interviennent dans la susceptibilité à ces maladies. Cependant, ces études ne distinguent pas de manière claire la prédisposition génétique selon l’hétérogénéité clinique (enfants versus adultes) ou ethnique (stratification des populations). Méthodes. Les haplotypes HLA de prédisposition à la maladie cœliaque et les polymorphismes des gènes candidats IL-13 (R130Q), IL-5 (-746 T/G) et IL-5R (-80A/G) impliqués dans la physiopathologie de l’œsophagite éosinophilique, ont été caractérisés par la technique PCR-SSP sur l’ADN génomique. Résultats: Nos études familiales et cas-contrôles réalisées chez une population Québécoises avec un fond génétique très homogène nous a permis : i) d’éviter le problème de stratification des populations, ii) de confirmer que les gènes HLA sont également associés à la maladie cœliaque (enfants et adultes) au Québec comme dans les autres populations Caucasiennes, iii) de mettre en évidence le rôle du gène IL-13 dans la prédisposition à l’œsophagite éosinophilique (garçons et filles) et d’exclure les gènes IL-5 et IL-5R comme facteurs de susceptibilité dans notre population. Conclusion: Ce travail confirme pour la première fois l’impact des gènes HLA dans la prédisposition à la maladie cœliaque et le rôle du facteur génétique dans l’œsophagite éosinophilique chez une population Canadienne Française avec un fond génétique ayant un fort effet fondateur.

La maladie cœliaque et les allergies alimentaires sévères : les effets sur les relations sociales au Québec.

Cette recherche porte sur les conséquences sociales, au Québec, de la maladie cœliaque et des allergies alimentaires. Elle vise à expliquer et comprendre comment la maladie cœliaque et les allergies alimentaires influencent les relations sociales, les activités sociales et les perceptions des personnes qui vivent avec ces conditions, ainsi que celles de leurs proches. Pour ce faire, des entrevues semi-dirigées ont été effectuées auprès de 11 participants qui étaient soit cœliaque, allergique ou membre de l’entourage. Durant ces entrevues, il a été question de diagnostic, d’accidents alimentaires, d’accessibilité, d’activités amicales, de la réaction et de l’adaptation de la famille, de perceptions et de relations amoureuses. Une comparaison, entre les expériences des cœliaques et des allergiques, est réalisée suite à la description celles-ci. Les données d’entrevues ont été analysées avec le concept d’habitus de Bourdieu (1980), les concepts d’agency et de règles de Giddens (1979), les concepts d’exclusion et d’identité ainsi qu’avec les différentes définitions de la maladie et une échelle de gravité des perceptions. De cette recherche, on notera que les perceptions de la maladie sont différentes chez les cœliaques et les allergiques. La maladie cœliaque tend à être moins prise en charge par les professionnels de la santé et être considérée avec moins de sérieux, par les cœliaques et la population générale, que les allergies alimentaires. Les deux conditions amènent une modification de l’habitus et une période d’adaptation. Par contre, cet exercice semble être plus difficile et complexe pour les cœliaques que les allergiques, dû à l’âge où la condition est découverte. Dépendant de la souplesse de l’habitus individuel et de groupe, la confrontation à cette reformulation de l’habitus se produira plus ou moins bien. Dans le cas où la confrontation prend une tangente négative, il en découlera une désapprobation sociale ou un déni personnel qui mènera à l’exclusion. La littérature indique généralement que la qualité de vie des cœliaques et des allergiques diminue progressivement avec le temps, entraînant des conséquences négatives au niveau social, émotif et physique. Mes participants semblent, toutefois, bien vivre avec leur condition respective puisqu’ils profitent d’un bon support de la part de leur entourage.

Phylogéographie comparée de la souris à pattes blanches et de la souris sylvestre, deux vecteurs de la maladie de Lyme au Québec

Mon étude vise à évaluer la propagation d’une zoonose en émergence au Québec, la maladie de Lyme, en conséquence du réchauffement climatique. Le pathogène responsable de cette infection, Borrelia burgdorferi, est transmis par l’intermédiaire d’une tique parasite, Ixodes scapularis, de plus en plus commune au Québec en raison de l’augmentation de la température moyenne du climat depuis les dernières décennies. Puisque la tique a une capacité de déplacement très restreinte, on s'attend à ce que sa dispersion soit liée à celle de son hôte primaire, soit la souris à pattes blanches (Peromyscus leucopus). Je décrirai donc d’abord les espèces impliquées, leur écologie et leur rôle dans ce système à trois niveaux (hôte/pathogène/vecteur). Puis, à l’aide de séquences d’ADN mitochondrial, je comparerai la phylogéographie des deux principales espèces de souris au Québec, la souris à pattes blanches et la souris sylvestre (P. maniculatus). Des analyses d’arbres et de réseaux d’haplotypes ont révélé des différences significatives dans la structure génétique et ainsi montré que les populations de P. leucopus seraient en expansion dans le sud du Québec. Cette étude nous a finalement permis d’émettre des hypothèses sur le patron d’établissement de la maladie de Lyme au Québec.

La leptospirose féline : sondage sérologique et de PCR urinaire chez des chats sains et des chats atteints de maladie rénale

La leptospirose est une zoonose à distribution mondiale dont la prévalence chez le chat varie géographiquement de 4.8% à 35%. Bien que l’exposition féline à Leptospira spp. soit rapportée dans des études sérologiques, les conséquences cliniques de cette maladie chez le chat sont peu connues. Le but principal de cette étude était de comparer le statut sérologique et de porteur (PCR urinaire) de Leptospira spp. entre des chats sains et des chats atteints de maladie rénale (insulte rénale aigue et maladie rénale chronique de stades IIb, III et IV). Une étude préliminaire pour valider la sensibilité et la spécificité analytiques de la PCR de Leptospira spp. réalisée par le Laboratoire de Diagnostic Moléculaire de la FMV sur l’urine de chat a été effectuée. La validation in vitro a démontré que la technique de PCR est efficace pour déterminer la présence de leptospires pathogènes dans l’urine du chat. Dans le cadre de l’étude principale, 251 chats ont été recrutés entre janvier 2010 et mars 2012,. De ceux-ci, 240 ont été inclus et divisés en 2 groupes (chats sains (C=125) et chats atteints de maladie rénale (MR=115) en se basant sur un examen physique ainsi que sur des résultats d’hématologie, de biochimie et d’analyse d’urine. Tous les chats recrutés ont également été examinés sérologiquement par test de micro-agglutination pour la présence d’anticorps contre Leptospira spp. (résultat considéré positif si ≥1 :100) et par PCR pour la présence de Leptospira spp. dans l’urine. Le pourcentage prédit de séropositivité pour Leptospira spp. était significativement plus élevé chez les chats atteints de maladie rénale (13,7%) que chez les chats sains (5%) (p=0,02). Les sérovars impliqués étaient Pomona (n=16), Bratislava (n=8) et Grippotyphosa (n=1). De plus, les chats séropositifs pour Pomona présentaient des titres significativement plus élevés que pour les autres sérovars (p=0,04). L’excrétion de Leptospira spp. a été confirmée par PCR dans l’urine de huit chats. Des 26 chats séropositifs, quatre (C=2, MR=2) se sont également révélés PCR positifs. La prévalence a été plus élevée chez les chats du groupe MR (5.3%; 6/113) lorsque comparée à celle du groupe C (1.6%; 2/125), mais cette différence ne s’est pas révélée statistiquement significative (C=0,9% , MR= 5,5% ; p = 0,09). L’âge, le sexe et le milieu de vie (urbain versus rural) n’ont pas influencé le statut sérologique ou d’excrétion pour Leptospira spp. Le pourcentage prédit de séropositivité était significativement plus élevée chez les chasseurs (p<0.01) et pendant les mois de juin à août (p=0.02). La présence d’un autre chat à la maison a également significativement augmenté ce pourcentage (p<0.01), mais la présence d’un chien ne l’a pas influencé. Lors de l’évaluation du PCR par le modèle GGE, seules les variables « contact avec raton laveur » et « contact avec mouffettes » sont ressorties statistiquement significatives (p≤0.03). Le rôle que joue Leptospira spp. comme agent étiologique de maladie rénale chez le chat demeure incertain. Toutefois, la différence significative de statut sérologique entre les chats sains et les chats atteints de maladie rénale suggère que la leptospirose pourrait être une cause sous-diagnostiquée de maladie rénale chez cette espèce. Dans cette étude, plusieurs porteurs asymptomatiques ont été identifiés, ce qui suggère que l’espèce féline puisse être un acteur sous-estimé dans la transmission de la bactérie aux humains.

Contrôle postural et intégration sensorielle chez l’enfant en santé, chez l’adolescent atteint du syndrome Gilles de la Tourette ainsi que chez l’adulte atteint de la maladie de Huntington

Le contrôle postural et la perception des limites de la stabilité sont des processus complexes qui nécessitent le traitement et l’intégration d’informations sensorielles multimodales. Pendant l’enfance, le développement de la stabilité posturale s’effectue de façon non-monotonique. Plusieurs auteurs ont suggéré que ce profil non linéaire serait provoqué par une période de recalibration des systèmes sensoriels. Cette phase, nommée période de transition, est observée vers l’âge de 6-7 ans. Nous disposons toutefois de très peu d’information sur le rôle spécifique des afférences et des mécanismes d’intégration sensorielle au cours du développement postural. Les dysfonctions dans les noyaux gris centraux, telles que ceux observés dans la maladie de Parkinson, ont été associées à divers déficits dans le contrôle de la posture, dans le traitement et l’intégration sensoriel plus particulièrement, au niveau des informations proprioceptives. De plus, les limites fonctionnelles de la stabilité posturale des personnes atteintes de la maladie de Parkinson sont significativement réduites. Cependant, les connaissances concernant comment certaines pathologies des noyaux gris centraux, telles que le syndrome Gilles de la Tourette (SGT) et la maladie de Huntington (MH) affectent la capacité d’utiliser les informations sensorielles pour contrôler la posture demeurent à ce jour, incomplètes. Cette thèse porte sur le rôle des noyaux gris centraux dans les processus de traitements et d’intégration sensorielle, particulièrement les afférences proprioceptives dans le contrôle de la posture au cours du développement de l’enfant en santé, atteint du SGT et chez l’adulte atteint de la MH avec et sans symptôme clinique. Notre protocole expérimental a été testé chez ces trois populations (enfants en santé, SGT et MH). Nous avons utilisé des mesures quantitatives à partir de données issues d’une plateforme de force afin d’évaluer les ajustements posturaux dans les limites de la stabilité posturale. Les participants devaient s’incliner le plus loin possible dans quatre différentes directions (avant, arrière, droite et gauche) et maintenir l’inclinaison posturale maximale pendant 10 secondes. Afin de tester la capacité à traiter et à intégrer les informations sensorielles, la tâche expérimentale a été exécutée dans trois conditions sensorielles : 1) yeux ouverts, 2) yeux fermés et 3) yeux fermés, debout sur une mousse. Ainsi, la contribution relative de la proprioception pour le contrôle postural augmente à travers les conditions sensorielles. Dans la première étude, nous avons évalué la capacité à traiter et à intégrer les informations sensorielles avant (4 ans) et après (8-10 ans) la période de transition comparativement aux adultes. Dans la deuxième et la troisième étude, nous avons également évalué le traitement et l’intégration des informations sensorielles chez les patients atteints de désordres des noyaux gris centraux. La deuxième étude portera spécifiquement sur les adolescents atteints du SGT et la troisième, sur la MH avant et après l’apparition des symptômes cliniques. En somme, les résultats de la première étude ont démontré que la performance des enfants est affectée de façon similaire par les différentes conditions sensorielles avant et après la période de transition. Toutefois, le profil de développement des mécanismes responsables des ajustements posturaux de l’axe antéropostérieur est plus précoce comparativement à ceux de l’axe médiolatéral. Ainsi, nos résultats ne supportent pas l’hypothèse de la période de recalibration des systèmes sensoriels pendant cette période ontogénétique mais suggèrent que la période de transition peut être expliquée par la maturation précoce des mécanismes d’ajustements posturaux dans l’axe antéropostérieur. Dans l’ensemble, les résultats de nos études chez les populations atteintes de désordres des noyaux gris centraux (MH et SGT) démontrent non seulement qu’ils ont des déficits posturaux mais également que les ajustements posturaux dans les deux axes sont affectés par les conditions sensorielles. Pour la première fois, nos études démontrent des déficits globaux de traitements et d’intégration sensorielle accentués pour les signaux proprioceptifs. Ces résultats sont similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson. De plus, les adolescents atteints du SGT éprouvent également des troubles posturaux marqués dans la condition visuelle ce qui suggère des déficits d’intégrations visuelles et/ou multimodaux.

Éco-épidémiologie de la maladie de Lyme dans le Sud-Ouest du Québec : étude des facteurs environnementaux associés à son établissement.

Depuis les années 90, les études réalisées au Canada ont permis d’identifier de nouvelles zones endémiques de l’agent de la maladie de Lyme, Borrelia burgdorferi, ou de sa tique vectrice, Ixodes scapularis. Ces régions représentent des zones privilégiées pour étudier le cycle de transmission dans son contexte environnemental. L’objectif principal de ce projet est d’étudier les relations spirochètes – tiques - hôtes et les facteurs environnementaux impliqués dans le cycle de transmission à partir des données du vecteur et de l’agent pathogène recueilli dans le Sud-Ouest du Québec de 2007 à 2008. Tout d’abord sera décrite la saisonnalité des tiques et des associations entre le vecteur et les hôtes rongeurs capturés. En effet, l’identification de la saisonnalité spécifique à chaque stade de la tique I. scapularis permet d’établir quels seront les mois propices pour effectuer les futures collectes de tiques. La saisonnalité synchrone des tiques immatures en quête peut également être un indicateur de la nature ou des souches de B. burgdorferi retrouvées. L’association des tiques immatures à différentes espèces ou à différentes classes d’hôtes (c.-à-d. âge, sexe, statut reproductif) a également été explorée. Nos résultats montrent que les souris du genre Peromyscus, principalement les mâles adultes, contribuent significativement à la survie et au développement du complexe I. scapularis - B. burgdorferi. Les tamias et les écureuils contribuent aussi à la survie et au développement des populations de la tique I. scapularis. Ensuite les associations entre le vecteur et les hôtes cervidés ont été examinées en tenant compte des facteurs environnementaux associés à leur niveau d’infestation. Ceci a permis d’évaluer l’utilisation des cerfs à titre de sentinelles pour le vecteur et les agents pathogènes. D’après nos résultats, bien qu’ils soient des sentinelles efficaces pour détecter Anaplasma phagocytophilum, les cerfs semblent des sentinelles inefficaces pour détecter les zones d’établissement du complexe I. scapularis-B. burgdorferi. Enfin, une analyse de l’impact de la diversité des hôtes et de l’habitat sur l’abondance de la tique I. scapularis et la prévalence de B. burgdorferi a été effectuée et ce, en tenant compte d’autres facteurs environnementaux. Ces analyses ont permis de déterminer les facteurs critiques pour l’établissement du complexe I. scapularis – B. burgdorferi et d’explorer la contribution relative de diverses espèces d’hôtes. D’après nos études, la diversité de la communauté d’hôte et la diversité de l’habitat influencent le complexe I. scapularis - B. burgdorferi. De plus, le climat (la température et les précipitations) joue un rôle significatif dans l’établissement, la survie et le développement des populations d’I. scapularis. Ce projet de recherche a permis d’explorer et d’identifier divers facteurs environnementaux biotiques et abiotiques influençant l’établissement du complexe I. scapularis - B. burgdorferi dans le Sud-Ouest du Québec. Ceux-ci pourraient être utilisés à titre d’indicateurs environnementaux du risque de la maladie de Lyme au Québec et possiblement ailleurs au Canada.

La thérapie par observation d’action (TOA) dans la maladie de Parkinson

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Représentations de la maladie d'Alzheimer dans trois récits contemporains ; suivi de La césure

L'étude de la représentation de la maladie d'Alzheimer dans Le monde de Barney de Mordecai Richler, de Trois-Pistoles et les Basques, le pays de mon père de Victor-Lévy Beaulieu et de "Je ne suis pas sortie de ma nuit", d'Annie Ernaux permet d'esquisser les contours d'une spécificité littéraire de la maladie, bien au-delà du thème de l'oubli. N'envisager la maladie d'Alzheimer qu'en termes de dégénérescence cognitive, c'est évacuer sa dimension de matériau littéraire qui influence tant la construction que le style d'un texte. L'analyse de trois récits contemporains permet l'identification de procédés rhétoriques mais aussi de stratégies narratives et stylistiques qui servent à circonscrire l'empreinte littéraire propre à la maladie d'Alzheimer. La prise en charge du récit par un tiers parti explique la thématique de la filiation qui donne à voir la maladie de l'intérieur et de l'extérieur. L'oeuvre de création s'inscrit dans ce travail d'archivage de la mémoire familiale. Une petite-fille s'adresse indirectement à sa grand-mère qui souffre de la maladie d'Alzheimer. Nous suivons l'évolution de la maladie et sommes témoins de l'effritement des souvenirs et du discours de la grand-mère.

La lévodopa est-elle néfaste pour la cognition dans la maladie de Parkinson? : étude pilote

Introduction et objectifs : Alors que l'effet moteur de la lévodopa (L-dopa) dans la maladie de Parkinson (MP) est clair et établi, son effet sur la cognition demeure incertain. Les troubles cognitifs ont un impact important sur la qualité de vie et les études évaluant l'effet cognitif de ce médicament donnent des résultats encore divergents. L’objectif primaire de cette étude pilote est d’observer l’impact des doses cliniques de lévodopa sur la cognition. Un second objectif sera d'établir une courbe dose-réponse pour observer les différences potentielles. Méthodes : Cinq patients avec MP ont été évalués à l’aide de 2 tests cognitifs (CPT-II et Stroop) et 2 tests moteurs (Finger Tapping et UPDRS-III) en OFF (sevrage minimal de 12 heures) et en ON avec des doses croissantes de lévodopa (commençant à 50mg avec une augmentation de dose de 50mg par visite) jusqu’à l'observation d'une performance cognitive optimale ou d'effets secondaires. Une administration répétée des tests cognitifs a été faite à la première visite pour limiter l’effet d’apprentissage. Résultats : Le temps de réaction (RT) mesuré en millisecondes au CPT-II a augmenté (médiane 3.03%) après la prise de médicament alors que les erreurs ont légèrement diminué (médiane -9.92%). Au Stroop, l’effet d’interférence évalué selon les changements au temps d’inhibition mesuré en secondes était légèrement moindre sans changement dans les erreurs. Avec les doses prescrites, le RT a augmenté de 3,50% et le nombre d’erreurs est resté stable alors que les doses inférieures ont eu une moindre augmentation du RT tout en diminuant les erreurs. Dans le Stroop, les doses faibles ont amélioré le temps de près de 19% alors que les doses prescrites ont quant à elles diminué les erreurs. Malgré une certaine variabilité, la courbe dose-réponse indique que les erreurs diminuaient aux doses faibles et fortes dans le CPT-II alors que le RT augmentait généralement, ce qui pourrait indiquer un style de performance plus prudent. L’effet de la lévodopa sur l’interférence dans le Stroop variait légèrement sans tendances fixes mis à part le bénéfice observé par les doses faibles. Une importante variabilité a été observée dans les évaluations motrices entre les sujets ainsi qu'au sein du même sujet. Conclusion : Ces résultats indiquent qu’en général, le médicament ne semble pas avoir d’effet néfaste important sur l’attention et les fonctions exécutives évaluées auprès de ce groupe de patients parkinsoniens. L'effet cognitif des doses plus faibles semble leur être bénéfique et meilleur que les doses cliniquement prescrites. La relation dose-réponse démontre un effet cognitif variable de la lévodopa entre les doses, n'indiquant toutefois pas de tendances claires.

L’utilisation des corticostéroïdes et le retard de croissance linéaire chez les enfants atteints de la maladie de Crohn

La maladie de Crohn (MC) est une maladie chronique et récidivante du tractus gastro-intestinal. Dans la population pédiatrique, elle est très souvent accompagnée d'un retard de croissance (jusqu'à 88%). La MC se manifeste souvent autour de la puberté d’où l’importance du retard de croissance linéaire à ce stade crucial du développement de l’enfant. Une des questions essentielles est de savoir si le retard de croissance peut persister à l'âge adulte. La littérature est inconsistante sur ce point. En ce qui concerne les facteurs de risque potentiels, les corticostéroïdes (CS) qui sont la première ligne de traitement pour la majorité des patients, ont été largement impliqués. Bien qu'il existe des explications démontrant le mécanisme d’action des corticostéroïdes sur la croissance linéaire, les études cliniques impliquant l'utilisation CS soit à un retard de croissance temporaire ou permanent restent controverser et limiter. Nous avons examiné cette relation importante dans notre étude présente. Les principaux objectifs de l'étude sont les suivants: 1. D’évaluer la fréquence du retard de croissance chez le jeune atteint de la maladie de Crohn et qui a reçu des corticostéroïdes (CS) au cours de son traitement et 2. D’évaluer les facteurs de risque associés au retard de croissance temporaire ou permanent dans cette population. Méthodes : Afin d’atteindre nos objectifs, on a mené une étude de cohorte rétrospective. Cette cohorte comprend des patients qui ont été diagnostiqués de la MC (avant l’âge de 18 ans) à la clinique de gastroentérologie du Centre Hospitalier-Universitaire Sainte-Justine (CHUSJ) à Montréal. Ces patients ont tous reçus des CS en traitement initial(en excluant les rechutes). Les dossiers médicaux des patients ont été examinés de façon prospective afin de d’acquérir des informations sur : 1. La taille à chaque visite médicale; 2. La durée du traitement des CS; 3. L’administration de médication concomitante; 4. D’autres variables cliniques telles que l’âge au diagnostic, le sexe, la localisation et le comportement de la maladie. Pour ceux qui avaient atteints l’âge de 18 ans et qui ne fréquentaient plus la clinique, leur taille finale a été obtenue en les contactant par téléphone. Leurs parents ont aussi été contactés afin d’obtenir leur taille. On a converti nos résultats en scores de Z ou scores-Z ajustée pour l’âge et le sexe en utilisant la classification 2007 de l’Organisation Mondiale de la Santé(OMS). On a aussi calculé les tailles adultes cibles avec les données que nous avons récoltées. La raison de tout cela était de rendre nos résultats comparables aux études antérieures et renforcer ainsi la validité de nos trouvailles. Les enfants avec un score de Z<-1.64 (qui correspond au 5ème percentile) ont été considérés comme ayant un retard de croissance temporaire. Les scores-Z pour les tailles adultes finales ont été calculés en utilisant les mêmes normes de référence selon le sexe pour les personnes âgées de 17,9 ans. Un z-score <-1,64 a aussi été utilisé pour classer les individus avec un retard permanent. Ajouter à cela, ceux ayant une taille adulte finale <8,5cm de leur taille adulte cible (estimée à partir des hauteurs parentales) étaient considérés comme ayant un retard de croissance permanent. Des analyses de régression logistiques ont été faites pour examiner les facteurs associés à un retard de croissance temporaire et/ou permanent. Résultats : 221 patients ont été retenus. L’âge moyen de diagnostic était de 12.4 années et l’âge moyen de prise de CS était de 12.7 années. La répartition par sexe avait une légère prédominance masculine 54.3% contre 45.7% pour le sexe féminin. La majorité des patients étaient d’âge pubère (62.9%). On a surtout des patients avec une prédominance de maladie de type inflammatoire (89.1%) et localisé au niveau de l’iléo-colon (60.2%). Presque tous avaient pris une médication concomitante (88.7%) et n’avaient subi aucune chirurgie (95.9%). 19% des patients avaient un retard de croissance temporaire. L'analyse univariée a suggéré que le plus jeune âge au moment du diagnostic de la maladie et l'âge précoce à l'administration de stéroïdes étaient associés à un risque accru de retard de croissance temporaire. L’administration de CS à un jeune âge a été la seule variable (dans l’analyse multivariée) associée à un risque élevé de retard de croissance temporaire. En comparant à ceux ayant reçu des CS après l’âge de 14 ans (tertile 3), l’administration de CS à un âge précoce est fortement associé à un risque de retard de croissance (<11.6ans, OR: 6.9, 95% CI: 2.2-21.6, p-value: 0.001; 11.8ans-14ans, OR: 5.4, 95% CI: 1.7-17.1, p-value: 0.004). 8 (5.8%) sur 137 des sujets avaient une taille adulte finale <8,5cm de leur taille adulte cible. Dans l’analyse de régression linéaire multivariée, seul la variable de la taille adulte cible était associé à un changement de la taille adulte finale. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la fréquence du retard de croissance permanent chez les enfants atteint de la MC est très faible. Un retard temporaire ou permanent de la croissance n’ont pas été associés à une augmentation de la quantité de CS administrée bien que l'administration de CS à un âge précoce soit associée à un retard de croissance temporaire.

Role of Nuclear Angiotensin-II Receptor Mediated Signalling in Cardiovascular Remodelling

Le remodelage cardiaque est le processus par lequel la structure ou la fonction cardiaque change en réponse à un déséquilibre pathophysiologique tel qu'une maladie cardiaque, un contexte d'arythmie prolongée ou une modification de l'équilibre hormonal. Le système rénine-angiotensine (SRA) est un système hormonal largement étudié et il est impliqué dans de nombreuses activités associées au remodelage cardiovasculaire. L’existence d'un système circulatoire couplé à un système de tissus locaux est une représentation classique, cependant de nouvelles données suggèrent un SRA indépendant et fonctionnellement actif à l'échelle cellulaire. La compréhension de l'activité intracellulaire du SRA pourrait mener à de nouvelles pistes thérapeutiques qui pourraient prévenir un remodelage cardiovasculaire défavorable. L'objectif de cette thèse était d'élucider le rôle du SRA intracellulaire dans les cellules cardiaques. Récemment, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), les protéines G et leurs effecteurs ont été détectés sur des membranes intracellulaires, y compris sur la membrane nucléaire, et les concepts de RCPG intracellulaires fonctionnels sont en voie d'être acceptés comme une réalité. Nous avons dès lors fait l'hypothèse que la signalisation du SRA délimitant le noyau était impliquée dans le contrôle de l'expression des gènes cardiaques. Nous avons démontré la présence de récepteurs d'angiotensine de type-1 (AT1R) et de type-2 (AT2R) nucléaires dans les cardiomyocytes ventriculaires adultes et dans une fraction nucléaire purifiée de tissu cardiaque. Des quantités d'Ang II ont été détectées dans du lysat de cardiomyocytes et des microinjections d'Ang-II-FITC ont donné lieu à des liaisons préférentielles aux sites nucléaires. L'analyse transcriptionnelle prouve que la synthèse d'ARN de novo dans des noyaux isolés stimulés à l'Ang-II, et l'expression des ARNm de NF-κB étaient beaucoup plus importants lorsque les noyaux étaient exposés à de l'Ang II par rapport aux cardiomyocytes intacts. La stimulation des AT1R nucléaires a engendré une mobilisation de Ca2+ via les récepteurs de l'inositol trisphosphate (IP3R), et le blocage des IP3R a diminué la réponse transcriptionnelle. Les méthodes disponibles actuellement pour l'étude de la signalisation intracrine sont limitées aux méthodes indirectes. L'un des objectifs de cette thèse était de synthétiser et caractériser des analogues d'Ang-II cellule-perméants afin d’étudier spécifiquement dans les cellules intactes l'activité intracellulaire du SRA. Nous avons synthétisé et caractérisé pharmacologiquement des analogues photosensibles Ang-II encapsulée en incorporant un groupement 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzyl (DMNB) photoclivable sur les sites actifs identifiés du peptide. Chacun des trois analogues d'Ang II encapsulée synthétisés et purifiés: [Tyr(DMNB)4]Ang-II, Ang-II-ODMNB et [Tyr(DMNB)4]Ang-II-ODMNB a montré une réduction par un facteur deux ou trois de l'affinité de liaison envers AT1R et AT2R dans les dosages par liaison compétitive et une activité réduite dans la contraction de l'aorte thoracique. La photostimulation de [Tyr(DMNB)4]Ang-II dans des cellules HEK a augmenté la phosphorylation d'ERK1/2 (via AT1R) et la production de cGMP (via AT2R) alors que dans les cardiomyocytes isolés elle générait une augmentation de Ca2+ nucléoplasmique et initiait la synthèse d'ARNr 18S et d'ARNm du NF-κB. Les fibroblastes sont les principaux générateurs de remodelage cardiaque structurel, et les fibroblastes auriculaires sont plus réactifs aux stimuli profibrotiques que les fibroblastes ventriculaires. Nous avons émis l'hypothèse que l’Ang-II intracellulaire et l'activation des AT1R et AT2R nucléaires associés contrôlaient les profils d'expression des gènes des fibroblastes via des systèmes de signalisation distincts et de ce fait jouaient un rôle majeur dans le développement de la fibrose cardiaque. Nous avons remarqué que les fibroblastes auriculaires expriment l’AT1R et l’AT2R nucléaire et l'Ang-II au niveau intracellulaire. L’expression d'AT1R nucléaire a été régulés positivement dans les cas d’insuffisance cardiaque (IC), tandis que l'AT2R nucléaire a été glycosylé post-traductionnellement. La machinerie protéique des protéines G, y compris Gαq/11, Gαi/3, et Gβ, a été observée dans des noyaux isolés de fibroblastes. AT1R et AT2R régulent l'initiation de la transcription du fibroblaste via les voies de transduction de signal d'IP3R et du NO. La photostimulation de [Tyr(DMNB)4]Ang-II dans une culture de fibroblastes auriculaire déclenche la libération de Ca2+ nucléoplasmique, la prolifération, et la synthèse et sécrétion de collagène qui ne sont pas inhibées par les bloqueurs d'AT1R et/ou AT2R extracellulaires.

Évaluation du rôle du récepteur CD36 comme cible thérapeutique potentielle dans le traitement de la maladie cardiaque ischémique

La maladie cardiaque ischémique, la plus commune des maladies qui affectent le cœur, est encore aujourd’hui une importante cause de décès dans les pays industrialisés. Une réponse cardio-métabolique inflammatoire à un changement aigu initié par une modification du métabolisme énergétique du cœur ischémique est accentuée après que l’apport en oxygène ait été rétabli. Parmi les altérations délétères dans le myocarde qui en résultent, sont inclus l’accumulation d’acides gras non estérifiés (AGNE) ainsi que leur oxydation au détriment de l’utilisation du glucose, ce qui amplifie la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Les tissus en périphérie du cœur tel que le tissu adipeux peuvent affecter l’étendue des blessures au myocarde par la relâche en circulation de substances bioactives comme les AGNE et l’adiponectine. Le CD36 est le principal facilitateur de l’entrée d’AGNE dans le cœur et les adipocytes et constitue une importante cible métabolique spécialement lors d’un stress d’ischémie-reperfusion (I/R). Il a été rapporté précédemment par notre groupe qu’un ligand synthétique et sélectif envers le CD36 exerce un effet protecteur puissant sur le système vasculaire. Cependant, aucune étude in vivo n’a rapporté d’effet cardioprotecteur de ligands sélectifs envers le CD36. Ainsi, ce projet visait à évaluer le rôle et possiblement l’effet cardioprotecteur de ligands sélectifs du récepteur CD36 sur la blessure au myocarde en I/R. Des souris CD36+/+ et CD36-/- ont été traitées quotidiennement avec le EP 80317, le CP-3(iv) ou le véhicule pendant 14 jours avant de subir la ligature temporaire de l’artère coronaire antérieure descendante gauche (LAD). Notre première étude a montré que le EP 80317 exerce un effet cardioprotecteur puissant tel que montré par la réduction de la surface des lésions et l’amélioration de la fonction cardiaque in vivo suivant la blessure au myocarde en I/R. De plus, le EP 80317 a réduit l’internalisation totale d’AGNE dans le myocarde, mesurée in vivo par l’imagerie métabolique cardiaque, en accord avec la diminution du niveau circulant d’AGNE. Une réduction de la lipolyse révélée par une perfusion de radiotraceur de palmitate et une augmentation du niveau d’expression de gènes adipogéniques et anti-lipolytiques appuient davantage l’effet du EP 80317 dans la prévention de la mobilisation délétère d’acides gras du tissu adipeux. Notre deuxième étude a investigué le mécanisme cardioprotecteur d’une nouvelle génération de ligands dotés d’une plus grande affinité de liaison envers le CD36. Cette étude a montré que le CP-3(iv) est aussi pourvu d’un puissant effet cardioprotecteur comme le montre la réduction de la taille de l’infarctus et l’amélioration de la fonction cardiaque post-I/R du myocarde qui est fonction d’une signalisation métabolique et anti-oxydante de l’adiponectine. En effet, l’augmentation des principales voies de signalisation régulant la sécrétion de l’adiponectine et des gènes antioxydants a été démontrée dans le tissu adipeux suivant l’I/R du myocarde et un traitement avec le CP-3(iv). L’activation de la protéine kinase B ou Akt dans le myocarde avec la diminution de la génération de ROS et de la signalisation de mort cellulaire appuient davantage le rôle cardioprotecteur du CP-3(iv) dans l’I/R du myocarde. En conclusion, le travail présenté dans cette thèse soutient qu’une signalisation du CD36 par le EP 80317 et le CP-3(iv) pourrait s’avérer être une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de la maladie cardiaque ischémique. Ces ligands synthétiques sélectifs envers le CD36 provoquent un effet salutaire sur le myocarde ischémique par le biais d’une amélioration du profil métabolique dans les premières heures de la reperfusion. Le EP 80317 réduit le niveau délétère d’AGNE et leur internalisation dans le cœur en situation d’excès, tandis que le CP-3(iv) augmente le niveau bénéfique d’adiponectine et son effet cardioprotecteur.