Identification of heart rate-associated loci and their effects on cardiac conduction and rhythm disorders.

Elevated resting heart rate is associated with greater risk of cardiovascular disease and mortality. In a 2-stage meta-analysis of genome-wide association studies in up to 181,171 individuals, we identified 14 new loci associated with heart rate and confirmed associations with all 7 previously established loci. Experimental downregulation of gene expression in Drosophila melanogaster and Danio rerio identified 20 genes at 11 loci that are relevant for heart rate regulation and highlight a role for genes involved in signal transmission, embryonic cardiac development and the pathophysiology of dilated cardiomyopathy, congenital heart failure and/or sudden cardiac death. In addition, genetic susceptibility to increased heart rate is associated with altered cardiac conduction and reduced risk of sick sinus syndrome, and both heart rate-increasing and heart rate-decreasing variants associate with risk of atrial fibrillation. Our findings provide fresh insights into the mechanisms regulating heart rate and identify new therapeutic targets.

Pattern and clinical significance of cancer-testis gene expression in head and neck squamous cell carcinoma

Les cancer-testis antigènes appartiennent à la famille des antigènes tumoraux spécifiques. Ils ont montré un pouvoir immunogène chez les patients porteurs de différents cancers. En effet, ils stimulent sélectivement les lymphocytes cytotoxiques, et leur expression spécifique dans les tissus tumoraux en fait une cible idéale pour une vaccination antitumorale. Le but de cette étude est d'identifier l'expression de certains de ces antigènes, d'analyser leur valeur pronostique et de déterminer la meilleure cible antigénique pour permettre une immunothérapie spécifique dans les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures. Le profil et le taux d'expression de 12 cancer-testis antigènes (MAGE-A1, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGEA10, MAGE-C2, NY-ESO-1, LAGE-1, SSX-2, SSX-4, BAGE, GAGE-1/2, GAGE-3/4) et de 3 autres antigènes tumoraux spécifiques (PRAME, HERV-K-MEL, NA-17A) ont été évalués par RT-PCR sur 57 échantillons de cancers ORL primaires. Les paramètres tumoraux et cliniques ont été prospectivement collectés afin de corréler ces données avec le résultat de nos investigations immunobiologiques. Quatre-vingt-huit pour cent des tumeurs expriment au moins 1 antigène. Une co-expression de 3 gènes ou plus est détectée chez 59% des patients. MAGE-A4 (60%), MAGE-A3 (51%), PRAME (49%) et HERV-K-MEL (42%) sont les gènes le plus fréquemment exprimés. Ils sont totalement absents des muqueuses saines avoisinantes. La présence de MAGE-A et NY-ESO-1 à la surface des cellules a été vérifiée par immunohistochimie. Nos analyses statistiques ont permis d'identifier une diminution de la survie liée au cancer chez les patients porteurs d'une tumeur exprimant de multiples cancer-testis antigènes et notamment MAGE-A4 dont l'expression indépendante d'autres éléments cliniques s'associe statistiquement à un taux de survie diminué. Nos résultats ont permis d'identifier un rôle pronostique de l'expression des gènes associés aux tumeurs dont l'expression est apparemment liée à un phénotype de malignité plus élevé. Cette constatation, corroborée par l'identification parallèle d'un infiltrat lymphocytaire spécifique confirme l'utilité potentielle de certains cancer-testis antigènes comme cible pour une immunothérapie ciblée dans les carcinomes des voies aérodigestives supérieures

Naître et grandir au sein de la triade : le développement de l'alliance familiale

INTRODUCTION : L'alliance familiale : une jonction entre les approches développementale, familiale et systémique / Nicolas Pavez, France Frascarolo-Moutinot et Hervé Tissot - LA TRIADE PARENTS-BEBE : THEORIE ET EVALUATION DES INTERACTIONS : Le modèle de l'alliance familiale et le Jeu Trilogique de Lausanne (LTP) / Nicolas Favez - Observation des interactions triadiques en périnatalité : le Jeu du Change / Jérôme Rime et Werner Stadlmayr - Observation des interactions dans les familles avec plusieurs enfants : le Jeu du Pique-Nique / France Frascarolo-Moutinot et Nicolas Favez - L'observation du coparentage dans les familles biparentales : influence du contexte et de l'âge de l'enfant / Regina Kuersten-Hogan et James P. McHale - LE DEVELOPPEMENT NORMATIF DE LA GROSSESSE A L'ECOLE : La capacité triangulaire du bébé : une illustration à l'aide de deux cas contrastés / Elisabeth Fivaz-Depeursinge et Nicolas Favez - L'alliance coparentale prénatale comme prédicteur des perceptions du coparentage au post-partum / Sarah J. Schappe-Sullivan, Claire M. Kamp Dush et Daniel J. Bower - L'évolution de l'alliance familiale et son impact sur l'enfant à l'âge de 5 ans : une étude longitudinale en Suisse / Nicolas Favez, France Frascarolo-Moutinot et Chloé Lavanchy Scaiola - L'évolution de l'alliance familiale et son impact sur l'enfant à l'âge de 4 ans : une étude longitudinale en Italie / Alessandra Simonelli, Mara Bighin et Francesca De Palo - LA THÉRAPIE AVEC LES TRIADES : Alliance familiale dans les troubles fonctionnels et du comportement du nourrisson : évaluation avant et après une intervention thérapeutique. Une étude exploratoire / Marie-Joëlle Hervé... et al. - Le Jeu Trilogique de Lausanne (LTP) en clinique : application dans le contexte d'interventions de soutien à la relation parents-enfants / Silvia Mazzoni et Anna Lubrano Lavadera - Les comportements relationnels de l'enfant comme porte d'entrée pour intervenir sur le système familial / Chloé Lavanchy Scaiola et Kaija Puura - Le Reflective Family Play : un traitement de la famille entière centré sur l'attachement et le système familial / Diane Philipp et Christie Hayos - APPLICATIONS SPECIFIQUES : Le coparentage comme construit universel caractérisant diverses formes familiales : avancées et perspectives / James McHale et Rahael Kurrien - Les alliances coparentales dans les familles lesboparentales / Salvatore D'Amore, Alessandra Simonelli et Marina Miscioscia - Alliance familiale entre père, mère et leur bébé conçu par fécondation in vitro / Joëlle Darwiche... et al. - CONCLUSION : Le bébé dans la triade précoce / Nicolas Pavez, France Frascarolo-Moutinot et Hervé Tissot

La coordination scientifique dans les investigations criminelles: Proposition d'organisation, aspects éthiques ou de la nécessité d'un nouveau métier.

La criminalistique prend une place de plus en plus grande dans l'enquête judiciaire. Les enjeux scientifiques depuis la scène d'investigation jusqu'au procès pénal sont multiples. De nombreux intervenants sont amenés à se côtoyer : techniciens, scientifiques, médecins légistes, enquêteurs et magistrats. Des tensions sont perceptibles entre ceux-ci mais également quant à la place de la science dans le processus pénal. La raison principale de cette situation est que la prise en compte de l'indice matériel, dans l'enquête judiciaire et le procès pénal, n'est pas clairement établie. La formation des juristes et des enquêteurs ne leur permet pas de superviser les enquêtes scientifiques. Le rôle et la place des scientifiques dans l'enquête criminelle doivent être réexaminés. Par ailleurs, les méthodes de raisonnement en matière d'investigations scientifiques dans une affaire judiciaires sont complexes. Leur mauvaise appréhension participe aux tensions qui sont relevées. Ces méthodes doivent être approfondies. Le raisonnement médical constitue un modèle possible. Il s'enrichit de travaux menés en sémiotique. La résolution des tensions passe par la mise en place d'un nouveau personnage, le coordinateur criminalistique. Cela constitue un changement paradigmatique et une nouvelle activité scientifique complexe. Ce scientifique s'associe à l'enquêteur et au magistrat tout au long du processus judiciaire, depuis la scène d'investigation jusqu'au procès pénal. Ce paradigme s'impose quel que soit le modèle judiciaire, accusatoire ou inquisitoire et les structures institutionnelles. Cette thèse propose que ce coordinateur criminalistique soit un scientifique de haut niveau qui bénéficie d'une solide formation théorique et pratique. Cette approche est fondamentalement éthique car elle se focalise sur un témoin matériel, garantit la préservation des droits humains et définit un processus transparent et équilibré dans l'élaboration de la preuve.

Financement : les AP-DRG en Suisse

Développés il y a plus d'une quinzaine d'années aux USA, les AP-DRG (All patient Diagnosis related groups) ont permis, malgré leur ancienneté, de conduire des expériences très utiles et de préparer divers cantons suisses à un futur système de financement, mieux que toutes les théories invoquées à ce sujet n'auraient pu le faire. [Auteurs]

Using toxicokinetic modeling approach to determine biological reference values (BRVs) and to assess human exposure to pesticides

Exposure to various pesticides has been characterized in workers and the general population, but interpretation and assessment of biomonitoring data from a health risk perspective remains an issue. For workers, a Biological Exposure Index (BEI®) has been proposed for some substances, but most BEIs are based on urinary biomarker concentrations at Threshold Limit Value - Time Weighted Average (TLV-TWA) airborne exposure while occupational exposure can potentially occurs through multiple routes, particularly by skin contact (i.e.captan, chlorpyrifos, malathion). Similarly, several biomonitoring studies have been conducted to assess environmental exposure to pesticides in different populations, but dose estimates or health risks related to these environmental exposures (mainly through the diet), were rarely characterized. Recently, biological reference values (BRVs) in the form of urinary pesticide metabolites have been proposed for both occupationally exposed workers and children. These BRVs were established using toxicokinetic models developed for each substance, and correspond to safe levels of absorption in humans, regardless of the exposure scenario. The purpose of this chapter is to present a review of a toxicokinetic modeling approach used to determine biological reference values. These are then used to facilitate health risk assessments and decision-making on occupational and environmental pesticide exposures. Such models have the ability to link absorbed dose of the parent compound to exposure biomarkers and critical biological effects. To obtain the safest BRVs for the studied population, simulations of exposure scenarios were performed using a conservative reference dose such as a no-observed-effect level (NOEL). The various examples discussed in this chapter show the importance of knowledge on urine collections (i.e. spot samples and complete 8-h, 12-h or 24-h collections), sampling strategies, metabolism, relative proportions of the different metabolites in urine, absorption fraction, route of exposure and background contribution of prior exposures. They also show that relying on urinary measurements of specific metabolites appears more accurate when applying this approach to the case of occupational exposures. Conversely, relying on semi-specific metabolites (metabolites common to a category of pesticides) appears more accurate for the health risk assessment of environmental exposures given that the precise pesticides to which subjects are exposed are often unknown. In conclusion, the modeling approach to define BRVs for the relevant pesticides may be useful for public health authorities for managing issues related to health risks resulting from environmental and occupational exposures to pesticides.

A detailed urinary excretion time course study of captan and folpet biomarkers in workers for the estimation of dose, main route-of-entry and most appropriate sampling and analysis strategies

Captan and folpet are two fungicides largely used in agriculture, but biomonitoring data are mostly limited to measurements of captan metabolite concentrations in spot urine samples of workers, which complicate interpretation of results in terms of internal dose estimation, daily variations according to tasks performed, and most plausible routes of exposure. This study aimed at performing repeated biological measurements of exposure to captan and folpet in field workers (i) to better assess internal dose along with main routes-of-entry according to tasks and (ii) to establish most appropriate sampling and analysis strategies. The detailed urinary excretion time courses of specific and non-specific biomarkers of exposure to captan and folpet were established in tree farmers (n = 2) and grape growers (n = 3) over a typical workweek (seven consecutive days), including spraying and harvest activities. The impact of the expression of urinary measurements [excretion rate values adjusted or not for creatinine or cumulative amounts over given time periods (8, 12, and 24 h)] was evaluated. Absorbed doses and main routes-of-entry were then estimated from the 24-h cumulative urinary amounts through the use of a kinetic model. The time courses showed that exposure levels were higher during spraying than harvest activities. Model simulations also suggest a limited absorption in the studied workers and an exposure mostly through the dermal route. It further pointed out the advantage of expressing biomarker values in terms of body weight-adjusted amounts in repeated 24-h urine collections as compared to concentrations or excretion rates in spot samples, without the necessity for creatinine corrections.