Cellular and network mechanisms of rhythm generation in spinal cord circuits

The generation of rhythmic electrical activity is a prominent feature of spinal cord circuits that is used for locomotion and also for circuit refinement during development. The mechanisms involved in rhythm generation in spinal cord networks are not fully understood. It is for example not known whether spinal cord rhythms are driven by pacemaker neurons and if yes, which neurons are involved in this function. We studied the mechanisms involved in rhythm generation in slice cultures from fetal rats that were grown on multielectrode arrays (MEAs). We combined multisite extracellular recordings from the MEA electrodes with intracellular patch clamp recordings from single neurons. We found that spatially restricted oscillations of activity appeared in most of the cultures spontaneously. Such activity was based on intrinsic activity in a percentage of the neurons that could activate the spinal networks through recurrent excitation. The local oscillator networks critically involved NMDA, AMPA and GABA / glycine receptors at subsequent phases of the oscillation cycle. Intrinsic spiking in individual neurons (in the absence of functional synaptic coupling) was based on persistent sodium currents. Intrinsic firing as well as persistent sodium currents were increased by 5-HT through 5-HT2 receptors. Comparing neuronal activity to muscle activity in co-cultures of spinal cord slices with muscle fibers we found that a percentage of the intrinsically spiking neurons were motoneurons. These motoneurons were electrically coupled among each other and they could drive the spinal networks through cholinergic recurrent excitation. These findings open the possibility that during development rhythmic activity in motoneurons is not only involved in circuit refinement downstream at the neuromuscular endplates but also upstream at the level of spinal cord circuits.

Der Tod des Diktators und die Gegenwart der Vergangenheit: Rumänien 1989-2002

Rumäniens Weg in die Demokratie nach 1989 ist ein Weg gewaltsamer Revolution, der partiellen Elitenkontinuität und des bewussten Verdrängens. Das hieraus resultierende, alle politische Gruppen einende Leiden an der politischen Kultur Rumäniens spiegelt sich nicht zuletzt wider in der Auseinandersetzung um den Tod des Diktatorenpaares Nicolae und Elena Ceausescu. Der offene politische Streit um die Ceausescu-Jahre und die Dezemberrevolution beginnt nach einer Zeit des Unbehagens erst jetzt, so die These des Beitrags. Er schildert die Gründe für den gewaltsamen Umsturz, richtet den Blick indes vor allem auf die symbolische und diskursive Verortung der 'gestohlenen Revolution'. Angemessen scheint deshalb eine 'dichte Beschreibung', die zugleich zurückgreift auf Konzepte der Transformationsforschung, der Generationensoziologie, der klassischen Revolutionstheorie sowie auf das von Ernst Kantorowicz entwickelte Modell der 'zwei Körper des Königs'.

Die Europäische Union auf dem Weg zur Verfassungsrechtsgemeinschaft

Obwohl der Ursprung der europäischen Einigungsgeschichte im wirtschaftlichen Bereich lag, hatte die Integration von Beginn an auch politischen Charakter. Schon die römischen Verträge enthielten Ansätze einer Konstitutionalisierung und auch die Bezeichnung der Verträge als Verfassung wurde seit den 60er-Jahren unter Rechtswissenschaftlern immer gebräuchlicher, auch wenn dies stets umstritten war. Unabhängig vom Streit über den Verfassungsbegriff hat die von den Verträgen gebildete Rechtsordnung jedenfalls inhaltlich Verfassungscharakter. Sie enthält Regelungen, die man gemeinhin mit einer Staatsverfassung verbindet. Die europäische Integration war stets von verfassungsrechtlichen Idealen getragen, weshalb man die Mitgliedstaaten auch als eine Verfassungsrechtsgemeinschaft bezeichnen kann. Bedeutende Weiterentwicklungen erfuhr der Konstitutionalisierungsprozess mit der Konventsmethode und der Erarbeitung der Grundrechte-Charta. Fortgesetzt wurde dieser Prozess mit dem Entwurf über den Verfassungsvertrag für Europa. Da in ihm typische Gehalte einer Verfassung verkörpert sind, verdient er durchaus auch diese Bezeichnung. Auf seiner Basis sollte ein schlanker, übersichtlicher und verständlicher Verfassungstext geschaffen werden, der die Reform und Integration Europas weiter führt und ein Instrument der Identitätsstiftung sein kann.

Wortlautgrenze und Wörterbuch

Kriterien für die Angemessenheit einer Interpretation gibt es in vielen textbezogenen Wissenschaften. Die Juristen sind auf eine angemessene Interpretation des Gesetzes sogar von der Verfassung her verpflichtet. Die Gesetzesbindung soll eingelöst werden mit dem Kriterium der Wortlautgrenze. Wenn man diese Grenze im Wörterbuch finden will, überschätzt man seine Leistung. Wenn man sie ohne Wörterbuch finden will, unterschätzt man diese. Erst wenn man sich klar macht, dass die Wortlautgrenze nicht im Buch steht, sondern im Streit, kann man die Leistung der Wörterbücher richtig schätzen.

The novel ATP-competitive inhibitor of the MET hepatocyte growth factor receptor EMD1214063 displays inhibitory activity against selected MET-mutated variants

The receptor tyrosine kinase MET is a prime target in clinical oncology due to its aberrant activation and involvement in the pathogenesis of a broad spectrum of malignancies. Similar to other targeted kinases, primary and secondary mutations seem to represent an important resistance mechanism to MET inhibitors. Here, we report the biologic activity of a novel MET inhibitor, EMD1214063, on cells that ectopically express the mutated MET variants M1268T, Y1248H, H1112Y, L1213V, H1112L, V1110I, V1206L, and V1238I. Our results demonstrate a dose-dependent decrease in MET autophosphorylation in response to EMD1214063 in five out of the eight cell lines (IC50 2-43nM). Blockade of MET by EMD1214063 was accompanied by a reduced activation of downstream effectors in cells expressing EMD1214063-sensitive mutants. In all sensitive mutant-expressing lines, EMD1214063 altered cell cycle distribution, primarily with an increase in G1 phase. EMD1214063 strongly influenced MET-driven biological functions, such as cellular morphology, MET-dependent cell motility and anchorage-independent growth. To assess the in vivo efficacy of EMD1214063, we used a xenograft tumor model in immunocompromised mice bearing NIH3T3 cells expressing sensitive and resistant MET mutated variants. Animals were randomized for the treatment with EMD1214063 (50mg/kg/day) or vehicle only. Remarkably, five days of EMD1214063 treatment resulted in a complete regression of the sensitive H1112L-derived tumors, while tumor growth remained unaffected in mice with L1213V tumors and in vehicle-treated animals. Collectively, the current data identifies EMD1214063 as a potent MET small molecule inhibitor with selective activity towards mutated MET variants.