Le multiculturalisme, un projet républicain?

L’appropriation de la thématique du multiculturalisme par les partisans du républicanisme fait l’objet de cet article. Dans un premier temps, il est permis de se demander si l’idée même d’un multiculturalisme républicain fait sens ; mais comme je le montrerai, le refus d’un projet multiculturel républicain est une exception française. Or, chez les penseurs néo-républicains, tels Philip Pettit, John Maynor et Cécile Laborde, le multiculturalisme a reçu une attention particulière. Je montrerai les particularités de chacune de ces approches et en particulier, comment les travaux de Laborde arrivent à résoudre des tensions que la pensée néo-républicaine entretient avec la reconnaissance de la diversité culturelle, en ajoutant une perspective critique à la voie délibérative ouverte par Maynor. L’originalité du multiculturalisme républicain consiste ainsi à rappeler le caractère instrumental de la politisation des identités minoritaires, puisqu’il s’agit à chaque fois de lutter contre l’assignation identitaire que subissent les membres des minorités, et non pas de valoriser publiquement leurs différences.

Élaboration d’un simulateur de gravure par plasma de haute densité basé sur une approche cellulaire pour l’étude de profils dans divers matériaux

La réalisation de dispositifs à des dimensions sous-micrométriques et nanométriques demande une maîtrise parfaite des procédés de fabrication, notamment ceux de gravure. La réalisation des ces dispositifs est complexe et les exigences en termes de qualité et de géométrie des profils de gravure imposent de choisir les conditions opératoires les mieux adaptées. Les simulations de l'évolution spatio-temporelle des profils de gravure que nous proposons dans cette thèse s'inscrivent parfaitement dans ce contexte. Le simulateur que nous avons réalisé offre la possibilité de mieux comprendre les processus qui entrent en jeu lors de la gravure par plasma de profils dans divers matériaux. Il permet de tester l'influence des paramètres du plasma sur la forme du profil et donc de déterminer les conditions opératoires optimales. La mise au point de ce simulateur s'appuie sur les concepts fondamentaux qui gouvernent la gravure par plasma. À partir de l'état des lieux des différentes approches numériques pouvant être utilisées, nous avons élaboré un algorithme stable et adaptable permettant de mettre en évidence l'importance de certains paramètres clés pour la réalisation de profils de gravure par un plasma à haute densité et à basse pression. Les capacités de cet algorithme ont été testées en étudiant d'une part la pulvérisation de Si dans un plasma d'argon et d'autre part, la gravure chimique assistée par les ions de SiO2/Si dans un plasma de chlore. Grâce aux comparaisons entre profils simulés et expérimentaux, nous avons montré l'importance du choix de certains paramètres, comme la nature du gaz utilisé et la pression du plasma, la forme initiale du masque, la sélectivité masque/matériau, le rapport de flux neutre/ion, etc. Nous avons aussi lié ces paramètres à la formation de défauts dans les profils, par exemple celle de facettes sur le masque, de parois concaves, et de micro-tranchées. Enfin, nous avons montré que le phénomène de redépôt des atomes pulvérisés entre en compétition avec la charge électrique de surface pour expliquer la formation de profils en V dans le Pt pulvérisé par un plasma d'argon.

Effet de chaperones pharmacologiques sur les formes mutantes du récepteur mélanocortine de type 4 responsables de l'obésité morbide précoce

Le récepteur mélanocortine de type 4 (MC4R) est un récepteur couplé aux protéines G impliqué dans la régulation de la prise alimentaire et de l’homéostasie énergétique. Quatre-vingt pour cent des mutants du MC4R reliés à l’obésité morbide précoce (OMP) sont retenus à l’intérieur de la cellule. Le système de contrôle de qualité (SCQ) est probablement responsable de cette rétention, par la reconnaissance d’une conformation inadéquate des mutants. Le rétablissement de l’expression à la surface cellulaire et de la fonctionnalité de ces mutants est donc d’intérêt thérapeutique. Dans cette optique, des composés lipophiles spécifiques pour le MC4R ont été sélectionnés sur la base de leur sélectivité. Nous avons démontré qu’ils agissent à titre de chaperone pharmacologique (CP) en rétablissant l’expression à la surface cellulaire et la fonctionnalité des récepteurs mutants S58C et R165W, et qu’ils favorisent leur N-glycosylation complexe (maturation). Le suivi par BRET du site d’action des CP du MC4R suggère une action en aval de l’interaction calnexine-MC4R. De manière générale, une CP peut avoir un effet différent selon le mutant traité en induisant des conformations distinctes du récepteur plus ou moins aptes à se dissocier du SCQ et à activer la voie de signalisation, et un mutant peut répondre différemment selon la CP utilisée par des différences d’affinité pour le ligand, la CP et les effecteurs. Une meilleure compréhension du mode d’action des CP pourrait aider au développement de nouvelles approches thérapeutiques non seulement pour l’OMP, mais aussi pour d’autres maladies conformationnelles causées par le mauvais repliement de protéines.

Papyres : un système de gestion et de recommandation d’articles de recherche

Les étudiants gradués et les professeurs (les chercheurs, en général), accèdent, passent en revue et utilisent régulièrement un grand nombre d’articles, cependant aucun des outils et solutions existants ne fournit la vaste gamme de fonctionnalités exigées pour gérer correctement ces ressources. En effet, les systèmes de gestion de bibliographie gèrent les références et les citations, mais ne parviennent pas à aider les chercheurs à manipuler et à localiser des ressources. D'autre part, les systèmes de recommandation d’articles de recherche et les moteurs de recherche spécialisés aident les chercheurs à localiser de nouvelles ressources, mais là encore échouent dans l’aide à les gérer. Finalement, les systèmes de gestion de contenu d'entreprise offrent les fonctionnalités de gestion de documents et des connaissances, mais ne sont pas conçus pour les articles de recherche. Dans ce mémoire, nous présentons une nouvelle classe de systèmes de gestion : système de gestion et de recommandation d’articles de recherche. Papyres (Naak, Hage, & Aïmeur, 2008, 2009) est un prototype qui l’illustre. Il combine des fonctionnalités de bibliographie avec des techniques de recommandation d’articles et des outils de gestion de contenu, afin de fournir un ensemble de fonctionnalités pour localiser les articles de recherche, manipuler et maintenir les bibliographies. De plus, il permet de gérer et partager les connaissances relatives à la littérature. La technique de recommandation utilisée dans Papyres est originale. Sa particularité réside dans l'aspect multicritère introduit dans le processus de filtrage collaboratif, permettant ainsi aux chercheurs d'indiquer leur intérêt pour des parties spécifiques des articles. De plus, nous proposons de tester et de comparer plusieurs approches afin de déterminer le voisinage dans le processus de Filtrage Collaboratif Multicritère, de telle sorte à accroître la précision de la recommandation. Enfin, nous ferons un rapport global sur la mise en œuvre et la validation de Papyres.

Rôle de la protéine tyrosine phosphatase DEP-1 dans la régulation du programme angiogénique induit par le VEGF

Depuis la découverte de la première protéine possédant une activité tyrosine kinase (protein tyrosine kinase [PTK]) dans les années 1980, l’importance des PTKs et de la phosphorylation sur résidu tyrosine dans la régulation des événements de signalisation intracellulaire est bien établie. Quant aux protéines qui possèdent une activité tyrosine phosphatase (protein tyrosine phosphatase [PTP]), dont l’existence n’a été dévoilée qu’une dixaine d’années plus tard, elles ont longtemps été perçues comme des enzymes dont le rôle ne se résumait qu'à contrecarrer passivement les activités des PTKs. Il est maintenant clair que les activités des PTPs sont spécifiques, hautement régulées, et qu’elles doivent être coordonnées avec celles des PTKs pour une régulation adéquate des événements de signalisation intracellulaire. En dépit de cette évidence, la contribution des PTPs à la régulation des différents processus physiologiques fondamentaux demeure encore peu caractérisée. C’est le cas, notamment, de l’angiogenèse, le processus par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins sont formés à partir de ceux préexistants. Le VEGF (Vascular endothelial growth factor), un des facteurs angiogéniques les plus importants, est connu pour induire majoritairement ses effets biologiques via l’activation du récepteur à activité tyrosine kinase VEGFR2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2). Puisque l’angiogenèse est impliquée dans le développement d’une multitude de pathologies, dont la progression tumorale, une meilleure caractérisation des PTPs qui assurent la qualité de la réponse angiogénique en agissant de pair avec le VEGFR2 s’avère cruciale et ce, afin de raffiner les outils thérapeutiques actuels. L’expression de la PTP DEP-1 corrèle avec la déphosphorylation du récepteur VEGFR2 localisé au niveau des jonctions cellules-cellules et contribue à l’inhibition de la prolifération des cellules endothéliales en réponse au VEGF lorsque les cellules sont à confluence. Par contre, la contribution spécifique de DEP-1 à la régulation des voies de signalisation et des réponses biologiques induites par le VEGF demeurait toujours inconnue. Les travaux de recherche présentés dans cette thèse démontrent tout d’abord que DEP-1 régule négativement l’activité tyrosine kinase de VEGFR2 en déphosphorylant spécifiquement les résidus tyrosine Y1054/Y1059 de sa boucle d’activation. Cette déphosphorylation mène par conséquent à une diminution générale de la phosphorylation du récepteur et à une atténuation de la plupart des voies de signalisation induites par le VEGF, incluant la voie mitogénique PLCγ-ERK1/2. Par ailleurs, malgré ce rôle négatif global, nos travaux révèlent étonnement, et pour la première fois, que DEP-1 contribue d’une manière positive à la promotion de la survie des cellules endothéliales via l’activation de la voie Src-Gab1-Akt en aval du récepteur VEGFR2. Ce pouvoir pro-survie de DEP-1 dans les cellules endothéliales réside avant tout dans sa capactié à déphosphoryler la tyrosine inhibitrice de Src (Y529). Au cours de notre étude, nous avons pu identifier deux résidus tyrosine au niveau de l’extrémité carboxy-terminale de DEP-1, Y1311 et Y1320, dont la phosphorylation est dépendante de Src. Nos travaux révèlent par ailleurs que ces deux résidus tyrosine phosphorylés lient le domaine SH2 de Src et que la Y1320 est principalement requise pour l’activation de Src et d’Akt en réponse au VEGF dans les cellules endothéliales. Ces résultats constituent donc une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels DEP-1 peut réguler le programme angiogénique dépendant du VEGF. De plus, cette découverte d’un rôle positif pour DEP-1 dans la survie des cellules endothéliales pourrait mener à l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques visant à inhiber cette fonction spécifique de DEP-1 pour bloquer l'angiogenèse pathologique.

Endothelin-1 and H2O2-induced signaling in vascular smooth muscle cells : modulation by CaMKII and Nitric oxide

L’endothéline-1 (ET-1) est un peptide vasoactif extrêmement puissant qui possède une forte activité mitogénique dans les cellules du muscle lisse vasculaire (VSMCs). Il a été démontré que l’ET-1 est impliquée dans plusieurs maladies cardio-vasculaires, comme l’athérosclérose, l'hypertension, la resténose après l'angioplastie, l’insuffisance cardiaque et l'arythmie. L’ET-1 exerce ses effets via plusieurs voies de signalisation qui incluent le Ca2+, les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPKs) y compris les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) et la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K)/protein kinase B (PKB). Plusieurs études ont démontré que les dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) peuvent jouer un rôle important dans la signalisation d’ERK1/2 et de PKB induite par plusieurs facteurs de croissance et hormones. Nous avons précédemment montré que l'ET-1 produit des ROS qui agissent comme médiateur de la signalisation cellulaire induite par l’ET-1. Le peroxyde d’hydrogène (H2O2), une molécule qui appartient à la famille des ROS, peut activer les voies de la MAPK et de la PKB dans les VSMCs. Par ailleurs, nos résultats suggèrent également que le Ca2+ et la calmoduline (CaM) sont essentiels pour la phosphorylation d’ERK1/2, de p38 et de PKB induite par le H2O2 dans les VSMCs. La Ca2+/CaM-dependent protein kinases II (CaMKII) est une sérine/thréonine protéine kinase multifonctionnelle activée par le Ca2+/CaM. Il a été montré que la CaMKII est impliquée dans les voies de signalisation induite par le H2O2 dans les cellules endothéliales. Cependant, le rôle de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de la proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) induite par l’ET-1 et le H2O2, de même que son rôle dans l’effet hypertrophique et prolifératif de l’ET-1 dans les VSMCs demeure inexploré. Le monoxyde d’azote (NO) est une molécule vasoactive impliquée dans la régulation de plusieurs réponses hormonales. Le NO peut moduler la signalisation contrôlant la croissance cellulaire induite par plusieurs agonistes d’où son rôle protecteur dans le système vasculaire. Des études ont montré que le NO peut inhiber la voie de Ras/Raf/ERK1/2 et la voie de PKB induite par le facteur de croissance endothélial (EGF) et l’angiotensine II (Ang II). Beaucoup d’autres travaux ont mis en évidence un cross-talk entre les voies de signalisation activées par l’ET-1 et le NO. La capacité du NO à inhiber la signalisation intracellulaire induite par l’ET-1 dans les VSMCs demeure inconnue. Le travail présenté dans cette thèse vise à déterminer le rôle du système Ca2+-CaM-CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1 et le H2O2 ainsi que son rôle dans la croissance et la prolifération cellulaire induites par l’ET-1 dans les VSMCs. Nous avons également testé le rôle du NO dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 ainsi que la synthèse protéique induite par l’ET-1. Dans la première partie de notre étude, nous avons examiné le rôle de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs en utilisant trois approches différentes i.e. l'usage d'inhibiteurs pharmacologiques, un peptide auto-inhibiteur de la CaMKII (CaMKII AIP) et la technique de siRNA. Nous avons démontré que la CaMKII est impliquée dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Des études précédentes ont montré à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques comme le KN-93 que l'Ang II et les agents induisant une augmentation de la concentration en Ca2+ intracellulaire comme l’ionomycine, provoquent la phosphorylation d’ERK1/2 via la CaM dans les VSMCs. Cependant, en utilisant différentes approches, nos études ont montré pour la première fois une implication de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Nous avons également rapporté pour la première fois, un rôle crucial de la CaMKII dans la pathophysiologie vasculaire associée à l’ET-1 puisque l’activation de la CaMKII joue un rôle important dans l’hypertrophie et la croissance cellulaire. Dans la deuxième partie, à la lumière des études précédentes qui montraient que les ROS agissent comme médiateurs de la signalisation induite par l’ET-1 dans les VSMCs, nous avons examiné si la CaMKII est également impliquée dans l’activation des voies d’ERK1/2 et de PKB induite par le H2O2. En utilisant des approches pharmacologiques et moléculaires, nous avons montré, comme pour l’ET-1, que la CaMKII joue un rôle critique en amont de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par le H2O2. Nous avons précédemment montré que la transactivation du récepteur de type I de l’insulin-like growth factor (IGF-1R) est nécessaire à l’activation de PKB induite par le H2O2. Pour cette raison, nous avons examiné l'effet de l'inhibition de la CaMKII par l’inhibiteur pharmacologique ou par le knock-down de la CaMKII sur la phosphorylation d’IGF-1R induite par le H2O2. Les résultats démontrent que la CaMKII joue un rôle critique en amont de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et d’IGF-1R induite par le H2O2. Dans la troisième partie de notre étude, nous avons également examiné le mécanisme moléculaire par lequel le NO exerce ses effets anti-mitogéniques et anti-hypertrophiques dans la signalisation induite par l’ET-1. En testant l'effet de deux différents donneurs de NO (S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP), sodium nitroprusside (SNP)) et un inhibiteur de NO synthase, le N (G)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1, nous avons observé que le NO a un effet inhibiteur sur la signalisation induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Par ailleurs, le 8-Br-GMPc, un analogue du GMPc, a un effet similaire à celui des deux donneurs du NO, tandis que l’oxadiazole quinoxaline (ODQ), un inhibiteur de la guanylate cyclase soluble, inverse l'effet inhibiteur du NO. Nous concluons que le NO diminue la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1 d’une manière dépendante du GMPc. Le NO inhibe aussi les effets hypertrophiques de l’ET-1 puisque le traitement avec le SNAP diminue la synthèse des protéines induite par l’ET-1. En résumé, les études présentées dans cette thèse démontrent que l’ET-1 et le H2O2 sont des activateurs de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 dans les VSMCs et que la CaMKII s’avère nécessaire pour ce processus, en agissant en amont de l’activation de IGF-1R induite par le H2O2 dans les VSMCs. Elles montrent également que le NO inhibe la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1. Enfin, nos travaux suggèrent aussi que l’activation de la CaMKII stimule la synthèse des protéines et de l’ADN induites par l’ET-1 alors que le NO inhibe la synthèse des protéines induite par ET-1. Mots clés: Endothéline ; Peroxyde d'hydrogène ; CaMKII ; Monoxyde d’azote ; Système vasculaire ; PKB; ERK1/2; IGF-1R; Hypertrophie.

Identification des réseaux transcriptionnnels de résistance aux antifongiques chez Candida albicans

Plusieurs souches cliniques de Candida albicans résistantes aux médicaments antifongiques azolés surexpriment des gènes encodant des effecteurs de la résistance appartenant à deux classes fonctionnelles : i) des transporteurs expulsant les azoles, CDR1, CDR2 et MDR1 et ii) la cible des azoles 14-lanostérol déméthylase encodée par ERG11. La surexpression de ces gènes est due à la sélection de mutations activatrices dans des facteurs de transcription à doigts de zinc de la famille zinc cluster (Zn2Cys6) qui contrôlent leur expression : Tac1p (Transcriptional activator of CDR genes 1) contrôlant l’expression de CDR1 et CDR2, Mrr1p (Multidrug resistance regulator 1), régulant celle de MDR1 et Upc2p (Uptake control 2), contrôlant celle d’ERG11. Un autre effecteur de la résistance clinique aux azoles est PDR16, encodant une transférase de phospholipides, dont la surexpression accompagne souvent celle de CDR1 et CDR2, suggérant que les trois gènes appartiennent au même régulon, potentiellement celui de Tac1p. De plus, la régulation transcriptionnelle du gène MDR1 ne dépend pas seulement de Mrr1p, mais aussi du facteur de transcription de la famille basic-leucine zipper Cap1p (Candida activator protein 1), un régulateur majeur de la réponse au stress oxydatif chez C. albicans qui, lorsque muté, induit une surexpression constitutive de MDR1 conférant la résistance aux azoles. Ces observations suggèrent qu’un réseau de régulation transcriptionnelle complexe contrôle le processus de résistance aux antifongiques azolés chez C. albicans. L’objectif de mon projet au doctorat était d’identifier les cibles transcriptionnelles directes des facteurs de transcription Tac1p, Upc2p et Cap1p, en me servant d’approches génétiques et de génomique fonctionnelle, afin de i) caractériser leur réseau transcriptionnel et les modules transcriptionnels qui sont sous leur contrôle direct, et ii) d’inférer leurs fonctions biologiques et ainsi mieux comprendre leur rôle dans la résistance aux azoles. Dans un premier volet, j’ai démontré, par des expériences de génétique, que Tac1p contrôle non seulement la surexpression de CDR1 et CDR2 mais aussi celle de PDR16. Mes résultats ont identifié une nouvelle mutation activatrice de Tac1p (N972D) et ont révélé la participation d’un autre régulateur dans le contrôle transcriptionnel de CDR1 et PDR16 dont l’identité est encore inconnue. Une combinaison d’expériences de transcriptomique et d’immunoprécipitation de la chromatine couplée à l’hybridation sur des biopuces à ADN (ChIP-chip) m’a permis d’identifier plusieurs gènes dont l’expression est contrôlée in vivo et directement par Tac1p (PDR16, CDR1, CDR2, ERG2, autres), Upc2p (ERG11, ERG2, MDR1, CDR1, autres) et Cap1p (MDR1, GCY1, GLR1, autres). Ces expériences ont révélé qu’Upc2p ne contrôle pas seulement l’expression d’ERG11, mais aussi celle de MDR1 et CDR1. Plusieurs nouvelles propriétés fonctionnelles de ces régulateurs ont été caractérisées, notamment la liaison in vivo de Tac1p aux promoteurs de ses cibles de façon constitutive et indépendamment de son état d’activation, et la liaison de Cap1p non seulement à la région du promoteur de ses cibles, mais aussi celle couvrant le cadre de lecture ouvert et le terminateur transcriptionnel putatif, suggérant une interaction physique avec la machinerie de la transcription. La caractérisation du réseau transcriptionnel a révélé une interaction fonctionnnelle entre ces différents facteurs, notamment Cap1p et Mrr1p, et a permis d’inférer des fonctions biologiques potentielles pour Tac1p (trafic et la mobilisation des lipides, réponse au stress oxydatif et osmotique) et confirmer ou proposer d’autres fonctions pour Upc2p (métabolisme des stérols) et Cap1p (réponse au stress oxydatif, métabolisme des sources d’azote, transport des phospholipides). Mes études suggèrent que la résistance aux antifongiques azolés chez C. albicans est intimement liée au métabolisme des lipides membranaires et à la réponse au stress oxydatif.

Une approche conceptuelle pour l’interprétation des graphiques en cinématique au secondaire

Cette recherche tente de déterminer si, dans le cadre d’un cours de physique de cinquième secondaire, l’utilisation d’un laboratoire par enquête guidée (comme complément d’enseignement basé sur une approche conceptuelle) permet aux élèves de mieux comprendre des notions de cinématique, que le laboratoire traditionnel. Elle s’inscrit dans une série d’études, réalisées au collégial ou à l’université, qui portent sur des approches d’enseignement exploitant le laboratoire comme moyen de transmission des concepts mécaniques en physique (McDermott, 1996; Beichner, 1994). Le laboratoire par enquête est associé à une approche conceptuelle axée sur le raisonnement qualitatif alors que celui qui est traditionnel est associé à une approche traditionnelle de l’enseignement de la physique. Le test TUG-K, «Test of Understanding Graphs in Kinematics » (Beichner, 1994), ainsi que des entrevues individuelles ont été utilisés afin d’évaluer la compréhension des concepts de cinématique. Il semble d’abord que le laboratoire par enquête guidé soit efficace pour enseigner la plupart des notions de cinématique. De plus, en comparant deux groupes d’une trentaine d’élèves de 5e secondaire ayant suivi deux types de laboratoires différents, l’étude a permis d’entrevoir une piste concernant la compréhension du concept d’accélération. Les résultats suggèrent qu’un laboratoire associé à une approche conceptuelle permettrait aux étudiants, à long terme, de mieux s’approprier les notions d’accélération qu’un laboratoire traditionnel.

Analyse d’implantation d’un système de gestion intégrée en environnement et en santé et sécurité du travail

Les systèmes de gestion intégrée en environnement et en santé et sécurité du travail (SGI) sont un nouveau paradigme de gestion dans les organisations modernes. Ces systèmes sont construits à partir des normes ISO 14001 et d’OHSAS 18001, basées sur la prévention des risques et le principe de précaution. La littérature sur les SGI témoigne d’un marasme conceptuel prédominant depuis plus de 10 ans; elle insiste sur l’urgence d’un consensus taxinomique et conceptuel afin de définir les systèmes de gestion intégrée et de différencier le mécanisme d’intégration de celui de l’implantation. Cette lacune conceptuelle enlise les connaissances dans un fossé épistémologique, retardant ainsi le débat dans ce nouveau champ d’études. Les rares connaissances dont nous disposons dans ce domaine proviennent de quelques études théoriques et de six études empiriques, toutes préoccupées par la compatibilité des multiples systèmes et des avantages économiques de leur intégration. Les évidences engendrées par ces études sont insuffisantes pour appréhender la dynamique du nouveau paradigme dont les effets demeurent peu connus. Cette situation révèle l’urgence d’agir dans un contexte où l’utilisation des SGI se multiplie, et où leur tendance à minimiser l’importance des risques devient de plus en plus préoccupante. Aucune étude ne s’est encore penchée sur l’implantation d’un SGI en environnement et en santé et sécurité du travail construit uniquement à partir des normes ISO 14001 et d’OHSAS 18001. Cette connaissance est importante pour expliquer les effets de tels systèmes. C’est dans cette perspective que nous avons réalisé cette première étude empirique d’un SGI selon les normes ISO 14001 et d’OHSAS 18001. Nos questions de recherche portent sur le mode, le degré d’implantation, les effets du SGI, ainsi que sur les facteurs contextuels qui interviennent pour expliquer les variations dans le degré d’implantation et les effets du SGI. Il s’agit d’une recherche à prélèvement qualitatif qui repose sur un devis d’étude de cas, avec des niveaux d’analyse imbriqués, et comportant une double visée descriptive et explicative. Notre échantillon, de type raisonné, regroupait trente-cinq intervenants provenant de différentes instances hiérarchiques ; il incluait également des représentants syndicaux. Notre échantillon était composé de 7 usines, accréditées aux normes ISO 14001, OHSAS 18001, et dispersées dans différentes villes du Québec. Ces usines différaient tant par leur technologie, leur âge, leur taille, et leurs types de production. Nos données ont été recueillies en 2004; elles sont basées sur des entrevues semi dirigées, sur des observations directes lors de la visite des lieux; elles s’appuient aussi sur des consultations de documents internes et sur des outils électroniques implantés. La transcription des entrevues effectuée, le contenu des discours a été catégorisé selon les cinq dimensions du SGI: engagement, planification, mise en opération, contrôle et revue de la direction. Une condensation horizontale avait précédé l’analyse de chaque cas et l’analyse transversale des cas selon une approche à la fois inductive et déductive. Les résultats de notre recherche ont révélé deux modes d’implantation : le mode d’enrichissement et le mode de fusion. Ces modes dépendaient de la nature des structures fonctionnelles en place. La visée d’amélioration continue à la base du SGI n’avait pas réussi à concilier les approches traditionnelles bottom up et top down qui ont dominé cette implantation; son mécanisme était guidé par 4 types de stratégies : l’économie des ressources, le contrôle des forces d’influences, la stratégie des fruits faciles à cueillir et la stratégie à petits pas. Pour analyser le degré d’implantation, nous avons tenu compte de l’effort de structuration du SGI et de la force d’utilisation des processus implantés à chacune des cinq dimensions du SGI. Les résultats de notre recherche révèlent une variabilité certaine du degré d’implantation entre les usines d’une part, et entre les processus associés aux cinq dimensions du SGI d’autre part. L’analyse des discours a permis de produire cinq hypothèses qui soutiennent l’effort de structuration et la force d’utilisation du SGI: (i) l’hypothèse de la force de cohésion, (ii) l’hypothèse de la spécificité du processus, (iii) l’hypothèse de la portée du processus, (iv) l’hypothèse de la capacité organisationnelle, (v) l’hypothèse de l’acceptation du changement. L’implantation du SGI était soumise à l’influence de multiples facteurs; ils étaient de nature politique, structurelle et organisationnelle. Ces facteurs avaient agi sur le processus d’implantation en amorçant une cascade d’interactions au cours desquelles leurs forces d’influences se renforçaient, se neutralisaient ou s’additionnaient pour affecter le degré d’implantation. Les facteurs facilitant touchaient surtout l’effort de structuration ; ils incluaient : l’expérience des systèmes de gestion, l’implication de la direction, celle du syndicat ou du CSS, la structure organisationnelle, le niveau d’éducation, l’âge et la taille de l’usine. Quant aux facteurs contraignants, ils agissaient sur la force d’utilisation ; ils incluaient : la lourdeur procédurale, le manque de temps, le manque de formation, le manque de ressources, la culture organisationnelle, la structure organisationnelle, le fossé intergénérationnel, l’absence du syndicat et l’âge de l’usine. Trois effets proximaux escomptés par l’entreprise ont été observés. (i) La rigueur de la gestion était associée à l’application des exigences du SGI; elle touchait la gouvernance en environnement et en santé et sécurité du travail, les mécanismes de gestion et les procédés de production. (ii) La standardisation était reliée au mode d’implantation du SGI; elle concernait les pratiques, les outils, les méthodes de travail et l’organisation des ressources. (iii) La rupture des silos est un effet relié au mode d’implantation du SGI; elle touchait les structures départementales, les frontières professionnelles, les relations et climat de travail. Ces effets proximaux avaient provoqué plusieurs effets émergents, plus distaux: une augmentation du pouvoir de contrôle syndical, un renforcement de la légitimité des recommandations soumises par les spécialistes professionnels, la création de réseaux inter organisationnels et le transfert du savoir. L’implantation du SGI avait transformé la gouvernance et les pratiques en environnement et en santé et sécurité du travail dans les sept usines. Toutefois, elle ne semblait pas garantir l’immunité du processus de gestion des risques à l’environnement ni à la santé et sécurité du travail. Sa capacité à diluer les risques devait retenir l’attention des politiques de santé publiques et des programmes de prévention des risques à l’environnement et à la santé et sécurité du travail. L’amélioration de la gestion des risques demeurait un effet attendu non observé et soumis à des facteurs contextuels qui pourraient l’empêcher de se concrétiser. À cet égard, le transfert du savoir, renforcé par l’émergence des réseaux inter organisationnels, semblait offrir une avenue beaucoup plus prometteuse et accessible. C’est l’une des contributions de cette recherche. Elle a aussi (i) proposé une typologie des modes d’implantation et des effets du SGI (ii) préconisé une méthode détaillée d’une meilleure appréciation du degré d’implantation (iii) précisé le rôle des facteurs contextuels dans l’explication des variations du degré d’implantation et dans la production des effets, (iv) proposé des hypothèses sur la structuration et l’utilisation du SGI (v) offert une perspective plurielle et approfondie de la dynamique de l’implantation du SGI grâce à la variété de l’échantillon des répondants et des usines. Il s’agit de la première étude de terrain dans le domaine. À notre connaissance, aucune autre étude n’a eu de tels résultats. Mots Clés : ISO 14001, OHSAS 18001, gestion intégrée, environnement, santé et sécurité du travail, risques environnementaux, risques en santé et sécurité du travail, analyse d’implantation, degré d’implantation, SGI, transfert du savoir.

Prédiction des impacts pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses impliquant des CYP3A et les glycoprotéines-P : développement de modèles physiologiques et analyse de sensibilité

Les propriétés pharmacocinétiques d’un nouveau médicament et les risques d’interactions médicamenteuses doivent être investigués très tôt dans le processus de recherche et développement. L’objectif principal de cette thèse était de concevoir des approches prédictives de modélisation du devenir du médicament dans l’organisme en présence et en absence de modulation d’activité métabolique et de transport. Le premier volet de recherche consistait à intégrer dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK), le transport d’efflux membranaire gouverné par les glycoprotéines-P (P-gp) dans le cœur et le cerveau. Cette approche, basée sur des extrapolations in vitro-in vivo, a permis de prédire la distribution tissulaire de la dompéridone chez des souris normales et des souris déficientes pour les gènes codant pour la P-gp. Le modèle a confirmé le rôle protecteur des P-gp au niveau cérébral, et a suggéré un rôle négligeable des P-gp dans la distribution tissulaire cardiaque pour la dompéridone. Le deuxième volet de cette recherche était de procéder à l’analyse de sensibilité globale (ASG) du modèle PBPK précédemment développé, afin d’identifier les paramètres importants impliqués dans la variabilité des prédictions, tout en tenant compte des corrélations entre les paramètres physiologiques. Les paramètres importants ont été identifiés et étaient principalement les paramètres limitants des mécanismes de transport à travers la membrane capillaire. Le dernier volet du projet doctoral consistait à développer un modèle PBPK apte à prédire les profils plasmatiques et paramètres pharmacocinétiques de substrats de CYP3A administrés par voie orale à des volontaires sains, et de quantifier l’impact d’interactions médicamenteuses métaboliques (IMM) sur la pharmacocinétique de ces substrats. Les prédictions des profils plasmatiques et des paramètres pharmacocinétiques des substrats des CYP3A ont été très comparables à ceux mesurés lors d’études cliniques. Quelques écarts ont été observés entre les prédictions et les profils plasmatiques cliniques mesurés lors d’IMM. Cependant, l’impact de ces inhibitions sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats étudiés et l’effet inhibiteur des furanocoumarins contenus dans le jus de pamplemousse ont été prédits dans un intervalle d’erreur très acceptable. Ces travaux ont contribué à démontrer la capacité des modèles PBPK à prédire les impacts pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses avec une précision acceptable et prometteuse.

Didactique des grandeurs en mesure et élèves en difficulté d'apprentissage du 2e cycle du primaire

Le programme -Une école adaptée à tous ses élèves-, qui s'inscrit dans la réforme actuelle de l'éducation au Québec, nous a amenée à nous intéresser aux représentations dans les grandeurs en mesure en mathématiques des élèves en difficulté d'apprentissage. Nous nous sommes proposés de reconduire plusieurs paramètres de la recherche de Brousseau (1987, 1992) auprès de cette clientèle. La théorie des champs conceptuels (TCC) de Vergnaud (1991), appliquée aux structures additives, a été particulièrement utile pour l'analyse et l'interprétation de leurs représentations. Comme méthode de recherche, nous avons utilisé la théorie des situations didactiques en mathématiques (TSDM), réseau de concepts et de méthode de recherche appuyé sur l'ingénierie didactique qui permet une meilleure compréhension de l'articulation des contenus à enseigner. Grâce à la TSDM, nous avons observé les approches didactiques des enseignants avec leurs élèves. Notre recherche est de type exploratoire et qualitatif et les données recueillies auprès de 26 élèves de deux classes spéciales du deuxième cycle du primaire ont été traitées selon une méthode d'analyse de contenu. Deux conduites ont été adoptées par les élèves. La première, de type procédural a été utilisée par presque tous les élèves. Elle consiste à utiliser des systèmes de comptage plus ou moins sophistiqués, de la planification aux suites d'actions. La deuxième consiste à récupérer directement en mémoire à long terme le résultat associé à un couple donné et au contrôle de son exécution. L'observation des conduites révèle que les erreurs sont dues à une rupture du sens. Ainsi, les difficultés d'ordre conceptuel et de symbolisation nous sont apparues plus importantes lorsque l'activité d'échange demandait la compétence "utilisation" et renvoyait à la compréhension de la tâche, soit les tâches dans lesquelles ils doivent eux-mêmes découvrir les rapports entre les variables à travailler et à simuler les actions décrites dans les énoncés. En conséquence, les problèmes d'échanges se sont révélés difficiles à modéliser en actes et significativement plus ardus que les autres. L'étude des interactions enseignants et élèves a démontré que la parole a été presque uniquement le fait des enseignants qui ont utilisé l'approche du contrôle des actes ou du sens ou les deux stratégies pour aider des élèves en difficulté. Selon le type de situation à résoudre dans ces activités de mesurage de longueur et de masse, des mobilisations plurielles ont été mises en oeuvre par les élèves, telles que la manipulation d'un ou des étalon(s) par superposition, par reports successifs, par pliage ou par coupure lorsque l'étalon dépassait; par retrait ou ajout d'un peu de sable afin de stabiliser les plateaux. Nous avons également observé que bien que certains élèves aient utilisé leurs doigts pour se donner une perception globale extériorisée des quantités, plusieurs ont employé des procédures très diverses au cours de ces mêmes séances. Les résultats présentés étayent l'hypothèse selon laquelle les concepts de grandeur et de mesure prennent du sens à travers des situations problèmes liées à des situations vécues par les élèves, comme les comparaisons directes. Eles renforcent et relient les grandeurs, leurs propriétés et les connaissances numériques.

Mécanisme de leucémogénèse par les oncogènes SCL et LMO1

La leucémie lymphoïde représente 30% de tous les cancers chez l’enfant. SCL (« Stem cell leukemia ») et LMO1/2 (« LIM only protein ») sont les oncogènes les plus fréquemment activés dans les leucémies aiguës des cellules T chez l'enfant (T-ALL). L’expression ectopique de ces deux oncoprotéines dans le thymus de souris transgéniques induit un blocage de la différenciation des cellules T suivie d’une leucémie agressive qui reproduit la maladie humaine. Afin de définir les voies génétiques qui collaborent avec ces oncogènes pour induire des leucémies T-ALL, nous avons utilisé plusieurs approches. Par une approche de gène candidat, nous avons premièrement identifié le pTalpha, un gène crucial pour la différenciation des cellules T, comme cible directe des hétérodimères E2AHEB dans les thymocytes immatures. De plus, nous avons montré que pendant la différenciation normale des thymocytes, SCL inhibe la fonction E2A et HEB et qu’un dosage entre les protéines E2A, HEB et SCL détermine l’expression du pTalpha. Deuxièmement, par l’utilisation d’une approche globale et fonctionnelle, nous avons identifié de nouveaux gènes cibles des facteurs de transcription E2A et HEB et montré que SCL et LMO1 affectent la différenciation thymocytaire au stade préleucémique en inhibant globalement l’activité transcriptionnelle des protéines E par un mécanisme dépendant de la liaison à l’ADN. De plus, nous avons découvert que les oncogènes SCL et LMO1 sont soit incapables d’inhiber totalement l’activité suppresseur de tumeur des protéines E ou agissent par une voie d’induction de la leucémie différente de la perte de fonction des protéines E. Troisièmement, nous avons trouvé que Notch1, un gène retrouvé activé dans la majorité des leucémies T-ALL chez l’enfant, opère dans la même voie génétique que le pré-TCR pour collaborer avec les oncogènes SCL et LMO1 lors du processus de leucémogénèse. De plus, cette collaboration entre des facteurs de transcription oncogéniques et des voies de signalisation normales et importantes pour la détermination de la destinée cellulaire pourraient expliquer la transformation spécifique à un type cellulaire. Quatrièmement, nous avons trouvé que les oncogènes SCL et LMO1 sont des inducteurs de sénescence au stade préleucémique. De plus, la délétion du locus INK4A/ARF, un évènement retrouvé dans la majorité des leucémies pédiatriques T-ALL associées avec une activation de SCL, collabore aves les oncogènes SCL et LMO1 dans l’induction de la leucémie. Cette collaboration entre la perte de régulateurs de la sénescence suggère qu’un contournement de la réponse de sénescence pourrait être nécessaire à la transformation. Finalement, nous avons aussi montré que l’interaction directe entre les protéines SCL et LMO1 est critique pour l’induction de la leucémie. Ces études ont donc permis d’identifier des évènements collaborateurs, ainsi que des propriétés cellulaires affectées par les oncogènes associés avec la leucémie et de façon plus générale dans le développement du cancer.

Les sens des cris de personnes âgées vivant avec une démence en centre d’hébergement et de soins de longue durée

Dans les centres d’hébergement et de soins de longue durée (CHSLD), jusqu’à 80 % des personnes admises vivent avec une démence (Conseil des aînés, 2007). Parmi ces personnes âgées, plusieurs crient. Ce comportement a fait l’objet de quelques études, mais ces études ne fournissent pas une compréhension des sens de ces cris qui pourrait orienter le choix d’interventions face à ces personnes et leur entourage. À l’aide de la perspective infirmière de Leininger (2001) et de la théorie de la communication et des interactions à l’intérieur de triades d’Adams et Gardiner (2005), le but de cette étude était de décrire les sens des cris de personnes âgées vivant avec une démence et les facteurs les influençant en tenant compte de la perspective des personnes âgées, de leurs aidants familiaux et de leurs soignants. Pour atteindre ce but, l’ethnographie critique a été choisie comme méthode. L’étude s’est découlée dans un CHSLD au sein duquel sept triades, composées de personnes âgées vivant avec une démence qui crient, d’aidants familiaux principaux et de soignants, ont été recrutées selon un échantillonnage théorique. Diverses méthodes de collecte des données ont été utilisées dont l’observation des personnes âgées et du milieu et des entrevues semi-dirigées auprès des aidants et soignants. L’analyse des données a été effectuée à l’aide des quatre approches proposées par Spradley (1979) soit l’analyse : des domaines, taxonomique, componentielle et thématique. Les résultats ont permis d’identifier des thèmes sur les sens des cris et sur les facteurs influençant ceux-ci. Les cris peuvent avoir pour sens la vulnérabilité, la souffrance et la perte de sens vécues par la personne âgée. Ce comportement peut aussi indiquer diverses finalités, par exemple l’expression d’insatisfactions ou d’émotions. Ces finalités peuvent être distinguées à partir de critères de modulation tels que la prévisibilité des cris ou un faciès émotif. Par ailleurs, divers aspects rendent les sens des cris singuliers. La stabilité et la flexibilité dans la façon d’organiser les soins ainsi que l’effet réciproque entre les personnes âgées qui crient et les autres personnes dans le CHSLD se sont dégagées comme étant des facteurs qui influencent les sens des cris. Il s’est aussi révélé que les cris de chaque personne âgée peuvent être considérés comme un langage unique que les aidants et les soignants sont en mesure d’apprendre et qui influence l’interprétation des sens des cris. L’accompagnement de la personne âgée, en tenant compte de ses volontés, ses besoins et de sa personnalité, les fluctuations dans les relations de pouvoir au sein des triades personnes âgées-aidants-soignants et les sentiments d’impuissance et de culpabilité des aidants et des soignants sont d’autres facteurs qui influencent les cris. Les connaissances découlant de cette étude augmentent la compréhension sur les sens des cris des personnes âgées vivant avec une démence. Elles ont des implications pour les divers champs d’activités des infirmières et qui pourront contribuer à offrir des soins culturellement cohérents et caring pour les personnes âgées vivant avec une démence et leur entourage.

La question de l'équité dans le cas du changement climatique

L’équité apparaît aujourd’hui comme l’un des enjeux majeurs de la négociation sur le changement climatique. Cet article procède à un état des lieux des négociations et de la question de l’équité. Le débat est actuellement confiné dans les approches économiques, qui le posent en termes de répartition des droits à émettre les gaz à effet de serre (“ partage du fardeau”). L’article montre ensuite les insuffisances du débat actuel, qui tient essentiellement en trois points: l’étroitesse et les présupposés du point de vue économique dominant, la non prise en compte des analyses venant d’autres domaines que l’analyse économique, et l’oubli du contexte historique et conceptuel dans lequel se pose le problème. Nous tentons de montrer qu’il y a urgence à élargir le débat et penser le problème en termes de définition commune d’un projet global. La question du changement climatique ne peut pas être résolue par la seule convention climat. Nous concluons en évoquant ce que pourrait être un régime international impliquant les pays en développement.

La phylogénie moléculaire du genre nord-américain Eurybia (Asteraceae : Astereae) et ses proches parents (Oreostemma, Herrickia, Triniteurybia)

Eurybia et ses proches parents Oreostemma, Herrickia et Triniteurybia sont appelés le grade des eurybioïdes. Comprenant 31 espèces vivaces, ce grade appartient au clade Nord-américain de la tribu des Astereae. Les analyses moléculaires antérieures ont montré que ce groupe est à la fois paraphylétique aux Machaerantherinae et un groupe frère aux Symphyotrichinae. Les relations infragénériques partiellement résolues et faiblement supportées empêchent d’approfondir l'histoire évolutive des groupes et ce, particulièrement dans le genre principal Eurybia. Le but de cette étude est de reconstruire les relations phylogénétiques au sein des eurybioïdes autant par l'inclusion de toutes les espèces du grade que par l’utilisation de différents types de régions et de méthodes d'inférence phylogénétique. Cette étude présente des phylogénies basées sur l'ADN ribosomal nucléaire (ITS, ETS), de l'ADN chloroplastique (trnL-F, trnS-G, trnC-ycf6) et d’un locus du génome nucléaire à faible nombre de copie (CNGC4). Les données sont analysées séparément et combinées à l’aide des approches de parcimonie, bayesienne et de maximum de vraisemblance. Les données ADNnr n’ont pas permis de résoudre les relations entre les espèces polyploïdes des Eurybia. Les analyses combinées avec des loci d’ADNnr et d’ADNnr+cp ont donc été limitées à des diploïdes. Les analyses combinées ont montré une meilleure résolution et un meilleur support que les analyses séparées. La topologie de l’ADNnr+cp était la mieux résolue et supportée. La relation phylogénétique de genres appartenant au grade des eurybioïdes est comme suit : Oreostemma (Herrickia s.str. (Herrickia kingii (Eurybia (Triniteurybia - Machaerantherinae)))). Basé sur la topologie combinée de l’ADNnr+cp, nous avons effectué des analyses de biogéographie à l’aide des logiciels DIVA et LaGrange. Ces analyses ont révélé une première radiation des eurybioïdes dans l’Ouest de l’Amérique du Nord, suivi de deux migrations indépendantes dans l’Est de l’Amérique du Nord chez les Eurybia. Due au relatif manque de variabilité de l’ADNnr, l’ADNcp et CNGC4, où le triage de lignés incomplet était dominant, l'origine du grade est interprétée comme récente, possiblement du Pliocène. La diversification du groupe a été probablement favorisée par les glaciations Pléistocènes.