Methicillin-resistant Staphylococcus aureus resensitization by protein synthesis inhibitors : proposal for a mechanism

RESUME Staphylococcus aureus est un important pathogène à gram-positif, à la fois responsable d'infections nosocomiales et communautaires. Le S. aureus résistant à la méthicilline est intrinsèquement résistant aux bêta-lactamines, inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne, grâce à une enzyme nouvellement acquise, la protéine liant la pénicilline 2A, caractérisée par une faible affinité pour ces agents et pouvant poursuivre la synthèse de la paroi, alors que les autres enzymes sont bloquées. Ce micro-organisme a également développé des résistances contre quasiment tous les antibiotiques couramment utilisés en clinique. Parallèlement au développement de molécules entièrement nouvelles, il peut être utile d'explorer d'éventuelles caractéristiques inattendues de médicaments déjà existants, par exemple en les combinant, dans l'espoir d'un potentiel effet synergique. Comprendre les mécanismes de tels effets synergiques pourrait contribuer à la justification de leur utilisation clinique potentielle. Récemment, un effet synergique contre le S. aureus résistant à la méthicilline a été décrit entre la streptogramine quinupristine-datfopristine et les bêta-lactamines, aussi bien in vitro qu'in vivo. Le présent travail a pour but de proposer un modèle pour le mécanisme de cette interaction positive et de l'étendre à d'autres classes d'antibiotiques. Premièrement, un certain nombre de méthodes microbiologiques ont permis de mieux cerner la nature de cette interaction, en montrant qu'elle agissait spécifiquement sur le S. aureus résistant à la méthicilline et qu'elle était restreinte à l'association entre inhibiteurs de la synthèse des protéines et bêta-lactamines. Deuxièmement, L'observation de l'influence des inhibiteurs de la synthèse des protéines sur la machinerie de la paroi bactérienne, c'est-à-dire sur l'expression des protéines liant la pénicilline, responsables de la synthèse du peptidoglycan, a montré une diminution de la quantité de ta protéine liant la pénicilline 2, connue pour posséder une activité de transglycosylation, indispensable au bon fonctionnement de la protéine liant la pénicilline 2A, responsable de la résistance à la méthicilline. Troisièmement, l'analyse fine de la composition du peptidoglycan extrait de bactéries, avant ou après traitement par des inhibiteurs de la synthèse des protéines, a montré des altérations corrélant avec leur capacité à agir en synergie avec les bêta-lactamines contre S. aureus résistant à ta méthicilline. Ces altérations dans les muropeptides pourraient représenter une signature de la diminution de la quantité de la protéine liant la pénicilline 2. Le modèle mécanistique retenu considère que les inhibiteurs de la synthèse des protéines pourraient diminuer l'expression de la protéine Liant la pénicilline 2, indispensable à la résistance à la méthiciltine, et que ce déséquilibre dans les enzymes synthétisant la paroi bactérienne pourrait générer une signature dans les muropeptides. SUMMARY Staphylococcus aureus is a major gram-positive pathogen causing both hospital-acquired and community-acquired infections. Methicillin- resistant Staphylococcus aureus is intrinsically resistant to the cell wall inhibitors beta-lactams by virtue of a newly acquired cell-wall-building enzyme, tow-affinity penicillin-binding protein 2A, which can build the wall when other penicillin-binding proteins are blocked. Moreover, the microorganism has developed resistance to virtually all non-experimental antibiotics. In addition of producing entirely new molecules, it is useful to explore unexpected features of existing drugs, for example by using them in combination, expecting drug synergisms. Understanding the mechanisms of such synergisms would help justify their putative clinical utilization. Recently, a synergism between the streptogramin quinupristin-dalfopristin and beta-lactams was reported against methicillin-resistant S. aureus, both in vitro and in vivo. The present work intends to propose a model for the mechanism of this positive interaction and to extend it to other drug classes. First, microbiological experimentation helped better defining the nature of this interaction, restricting it to methicillin-resistant S. aureus, and to the association of protein synthesis inhibitors with beta-lactams. Second, the observation of inhibitors of protein synthesis influence on the cell-wall-building machinery, i.e. on the expression of penicillin-binding proteins responsible for peptidoglycan synthesis, showed a decrease in the amount of penicillin-binding protein 2, known to provide a transglycosylase activity for glycan chain elongation, indispensable for the functionality of the low-affinity penicillin-binding protein 2A responsible for methicillin resistance. Third, the fine analysis of the peptidoglycan composition purified from bacteria before or after treatment with inhibitors of protein synthesis showed alterations that correlated with their ability to synergize with beta-lactams against methicillin-resistant S. aureus. These muropeptide alterations could be the signature of decrease in the amount of penicillin-binding protein 2. The retained mechanistic model is that inhibitors of protein synthesis could decrease the expression of penicillin-binding protein 2, wich is indispensable for methicillin-resistance, and that this imbalance in cell-wall-building enzymes could generate a muropeptide signature.

Physiopathologie et prévention des infections liées aux accès vasculaires [Pathophysiology and prevention of intravascular catheter-related infection]

Les infections liées aux accès vasculaires sont à l'origine d'une proportion importante des infections nosocomiales. Elles comprennent leur colonisation par des micro-organismes, les infections du site d'insertion et les bactériémies et fongémies qui leur sont associées ou attribuées. Une bactériémie complique l'insertion de 3 à 5 % des voies veineuses, correspondant à une incidence de 2 à 14 épisodes pour 1000 jourcathéters. Cette proportion ne représente toutefois que la partie visible de l'iceberg puisque la plupart des épisodes de sepsis clinique sans foyer infectieux associé sont également considérés comme liés aux accès vasculaires. Après un rappel de leur physiopathologie, cet article passe en revue les éléments importants pour leur prévention, y compris ceux concernant l'utilisation de cathéters imprégnés de désinfectants ou d'antibiotiques. Pour terminer, nous discutons en détail les stratégies préventives globales. Fondées sur la prise en compte d'un ensemble d'éléments spécifiques, ces approches sont centrées sur l'éducation du personnel au respect des règles d'hygiène de base et sur l'introduction de recommandations précises pour l'insertion et l'utilisation des accès vasculaires.

Sepsis liées aux accès vasculaires : mise au point, développements récents et prévention [Catheter-related infections : owerview and lipdate]

Les infections liées aux accès vasculaires sont l'une des causes principales des infections nosocomiales. Elles englobent leur colonisation par des micro-organismes, les infections du site d'insertion et les bactériémies et fongémies qui leur sont attribuées. Une bactériémie complique en moyenne 3 à 5 voies veineuses sur 100, ou représente de 2 à 14 épisodes pour 1000 jour-cathéters. Cette proportion n'est que la partie visible de l'iceberg puisque la plupart des épisodes de sepsis clinique sans foyer infectieux apparent associé sont actuellement considérés comme secondaires aux accès vasculaires. Les principes thérapeutiques sont présentés après une brève revue de leur physiopathologie. Plusieurs approches préventives sont ensuite discutées, y compris des éléments récents sur l'utilisation de cathéters imprégnés de désinfectants ou d'antibiotiques.

Molecular mechanisms of penicillin-induced killing and penicillin tolerance in Streptococcus gordonii

Abstract The main thesis topic relates to the 'molecular mechanisms of penicillin-induced bacterial death. Indeed, bacteria have developed two principal mechanisms to escape the killing effect of ß-lactam antibiotics: resistance and tolerance. Resistant bacteria are characterized by their ability to grow in the presence of drug concentrations higher than the one inhibiting the growth of susceptible members of the same species. Hence, resistant bacteria have an increased minimal inhibitory concentration (MIC) of the drug. Nevertheless, when exposed to antibiotic concentrations exceeding their new MIC, resistant bacteria remain sensitive to the antibiotic killing effect. In contrast, tolerant bacteria have an unchanged MIC. However, they have a considerably increased ability to survive drug-induced killing, even at concentrations exceeding their MIC by several orders of magnitude. In other words, in the presence of the antibiotic, tolerant bacteria become persister cells which stop growing but are not killed. In the present thesis, it is shown that the survival phenotype of a tolerant Streptococcus gordonii strain depends on two components belonging to sugar metabolism pathways. First, the transcription factor CcpA which mediates a global regulatory mechanism allowing bacteria to utilize the most efficient sugar source for their growth. We show that the inactivation of the ccpA gene leads to a partial loss of penicillin tolerance both in vitro and in a rat model of experimental endocarditis. Second, the Enzyme I of the phosphotransferase system which is involved in the uptake and phosphorylation of sugars. Here, we -show that a single nucleotide mutation in ptsI, the gene encoding the Enzyme I, is sufficient to confer a fully tolerant phenotype in S. gordonii both in vivo and in vivo. The mutation results in a radical proline to arginine substitution in the C-terminal domain of the protein, probably leading to a decrease in its homodimerization and subsequent activity. Taken together our results prove that tolerance is a global survival mechanism linked to sugar metabolism. We hypothesize that, in the presence of the antibiotic, the already altered metabolic processes of the tolerant strain are completely inactivated. Hence, bacteria may enter in a dormant state and become insensitive to the bactericidal effect of ß-lactams, which depends on actively dividing cells. This thesis manuscript also contains two other side-projects. The first one establishes that the ability to form a biofilm is not a requisite for the successful establishment of endocarditis due to S. gordonii. The second one characterizes the S. gordonii a-phosphoglucomutase gene, and shows that its inactivation results in a loss of in vitro fitness and in vivo virulence. Résumé Le sujet principal de cette thèse concerne les mécanismes moléculaires de la mort bactérienne induite par la pénicilline. En effet, les bactéries ont développé deux mécanismes principaux pour échapper à l'effet bactéricide des ß-lactamines : la résistance et la tolérance. Les bactéries résistantes sont caractérisées par leur capacité de croître en présence de concentration d'antibiotiques plus élevées que celles inhibant la croissance des organismes sensibles de la même espèce. Les bactéries résistantes ont donc une augmentation de leur concentration minimale inhibitrice (CMI) à l'antibiotique. Néanmoins, quand elles sont exposées à des concentrations dépassant leur nouvelle CMI, elles restent sensibles à l'effet bactéricide. Au contraire, les bactéries tolérantes ont une CMI inchangée. Toutefois, elles ont une très importante capacité à survivre à l'effet bactéricide des ß-lactamines, ceci même à des concentrations excédant leur CMI de plusieurs ordres de grandeur. En d'autres termes, en présence de l'antibiotique, les bactéries tolérantes deviennent des cellules persistantes qui arrêtent leur croissance mais ne sont pas tuées. Dans la présente thèse, il est montré que le phénotype de survie d'un Streptococcus gordonii tolérant dépend de deux composants appartenant aux voies du métabolisme des sucres. Premièrement, le facteur de transcription CcpA qui contrôle un système global de régulation permettant à la bactérie d'utiliser les sources de sucre les plus efficaces pour sa croissance. Il est montré que l'inactivation du gène ccpA résulte en la perte partielle de la tolérance à la pénicilline aussi bien in vitro que dans un modèle d'endocardite expérimentale chez le rat. Deuxièmement, l'Enzyme I du système de phosphotransfert impliqué dans l'import et la phosphorylation des sucres. Nous montrons qu'une mutation ponctuelle d'un nucléotide dans ptsl, le gène codant pour l'Enzyme I, suffit à complètement conférer un phénotype tolérant chez S. gordonii aussi bien in vitro qu'in vivo. La mutation induit la substitution radicale d'une proline en une arginine dans le domaine C-terminal de la protéine, résultant probablement en une diminution de sa capacité d'homodimérisation et donc d'activité. Dans leur ensemble, nos résultats prouvent que la tolérance est un mécanisme global de survie lié au métabolisme des sucres. Nous présentons l'hypothèse que, en présence de l'antibiotique, les processus métaboliques déjà altérés de la souche tolérante deviennent complètement inactifs. En conséquence, les bactéries entreraient dans un état dormant nonréplicatif, devenant ainsi insensibles à l'effet bactéricide des ß-lactamines qui nécessite des cellules en cours de division active. Le manuscrit de cette thèse contient également deux projets secondaires. Le premier montre que la capacité de former un biofilm n'est pas un prérequis pour le succès de l'initiation de l'endocardite à S. gordonii. Le second caractérise le gène de l'a-phosphoglucomutase de S. gordonii et montre que son inactivation résulte en une perte de fitness in vitro et de virulence in vivo.

Entre résistance et contestation. La genèse du squat comme mode d'action

Cette contribution vise plusieurs objectifs théoriques : questionner les implicites du concept de répertoire d'action pour proposer une typification des modes d'action, indiquer des pistes pour une analyse conjointe des répertoires instrumentaux et discursifs mis en oeuvre par les organisations, reconsidérer les ruptures historiques mises au jour par Charles Tilly, et enfin réfléchir aux conditions organisationnelles et contextuelles favorisant l'usage de formes d'actions directes. Elle se fonde empiriquement sur l'étude de la genèse d'un mode d'action spécifique, le squat, entre 1880 et 1914, au moyen d'un travail d'archives et d'un travail d'étymologie. On montre notamment que le passage de la « résistance » à la « contestation », dans laquelle prédomine le « revendiqué », suppose une forme particulière de rapport au politique qui, au début de ce siècle, constituait en soi un enjeu de luttes important entre différents groupes.

集沙門不應拜俗等事Ji sha men bu ying bai su deng shi.Collection de pièces sur la question du salut des bonzes aux laïques.

Contient : I (livre 1)晉尚書令何充等執沙門不應敬王者奏并序Jin shang shu ling he chong deng zhi sha men bu ying jing wang zhe zou bing xu.Rapports au trône de He Chong, président du Conseil privé, et autres sur les marques de respect qui ne sont pas dues par les religieux au souverain ; II (livre 1)車騎將軍庾冰為成帝出令沙門致敬詔Ju qi jiang jun yu bing wei cheng di chu ling sha men zhi jing zhao.Ordre aux religieux de manifester leur respect, donné par Yu Bing, maréchal de Ju qi, au nom de l'empereur Cheng ; III (livre 1)太尉桓玄與八座桓謙等論道人應致敬事書并序Tai wei huan xuan yu ba zuo huan qian deng lun dao ren ying zhi jing shi shu bing xu.Avis du grand maréchal Huan Xuan, adressé au ministre Huan Qian et autres, sur les marques de respect dues par les religieux ; IV (livre 1)八座等答桓玄明道人不應致敬事書Ba zuo deng da huan xuan ming dao ren bu ying zhi jing shi shu.Réponse du ministre et autres à Huan Xuan : il n'y a pas lieu pour les religieux de donner des marques de respect ; V (livre 1)桓玄與中書令王謐論沙門應致敬事書Huan xuan yu zhong shu ling wang mi lun sha men ying zhi jing shi shu.Avis de Huan Xuan adressé au Président du Conseil privé Wang Mi sur les marques de respect dues, etc ; VI (livre 1)王謐答桓玄明沙門不應致敬事書Wang mi da huan xuan ming sha men bu ying zhi jing shi shu.Réponse de Wang Mi à Huan Xuan : il n'y a pas lieu, etc ; VII (livre 1)桓玄難王謐不應致敬事Huan xuan nan wang mi bu ying zhi jing shi.Objections de Huan Xuan à Wang Mi ; VIII (livre 1)王謐答桓玄應致敬難Wang mi da huan xuan ying zhi jing nan.Réponses de Wang Mi aux objections de Huan Xuan ; IX (livre 1)桓玄與廬山法師慧遠使述沙門不致敬王者意書并遠答往反Huan xuan yu lü shan fa shi hui yuan shi shu sha men bu zhi jing wang zhe yi shu bing yuan da wang fan.Correspondance de Huan Xuan avec le bonze Hui yuan au sujet des marques de respect ; X (livre 2)晉廬山釋慧遠沙門不敬王者論并序Jin lü shan shi hui yuan sha men bu jing wang zhe lun bing xu.Dissertation de Hui yuan sur les marques de respect non données par les religieux ; XI (livre 2)偽楚桓玄許沙門不致禮詔Wei chu huan xuan xu sha men bu zhi li zhao.Décret rendu par Huan Xuan, empereur de Chu, pour autoriser les religieux à ne pas accomplir les rites de respect ; XII (livre 2)侍中卞嗣之等執沙門應敬奏。桓楚答Shi zhong bian si zhi deng zhi sha men ying jing zou. Huan chu da.Rapport du conseiller Bian Si zhi et autres sur les marques de respect dues par les religieux. Réponses de Huan, empereur de Chu ; XIII (livre 2)宋孝武帝抑沙門致拜事Song xiaowWu di yi sha men zhi bai shi.Xiao Wu di, des Song, oblige les religieux à saluer ; XIV (livre 2)夏赫連勃勃令沙門致拜事Xia he lian bu bu ling sha men zhi bai shi.He lian Bu bu, de Xia, ordonne aux religieux de saluer ; XV (livre 2)齊武帝論沙門抗禮事Qi wu di lun sha men kang li shi.Avis de Wu di, des Qi, sur la résistance des religieux aux rites ; XVI (livre 2)隋煬帝敕沙門致拜事。興善寺沙門明瞻答Sui yang di chi sha men zhi bai shi. Xing shan si sha men ming zhan da.Yang di, des Sui, ordonne aux religieux de saluer. Réponse de Ming zhan ; XVII (livre 2)洛濱翻經館沙門釋彥悰福田論并序Luo bin fan jing guan sha men shi yan cong fu tian lun bing xu.Dissertations de Yan cong Fu tian, bonze du Fan jing guan ; XVIII (Livre 3)制沙門等致拜君親敕Zhi sha men deng zhi bai jun qin chi.Ordre aux religieux de saluer les princes et leurs parents ; XIX (livre 3)大莊嚴寺僧威秀等上沙門不合拜俗表Da zhuang yan si seng wei xiu deng shang sha men bu he bai su biao.Rapport pour établir que les religieux ne doivent pas saluer les laïques, présenté par Wei xiu et autres religieux de Da zhuang yan si ; XX (livre 3)西明寺僧道宣等上雍州牧沛王賢論沙門不應拜俗事啟Xi ming si seng dao xuan deng shang yong zhou mu pei wang xian lun sha men bu ying bai su shi qi.Rapport de Dao xuan et autres religieux de Xi ming si présentant l'avis du prince de Phei, que les religieux ne doivent pas, etc ; XXI (livre 3)西明寺僧道宣等上榮國夫人楊氏請論沙門不合拜俗事啟Xi ming si seng dao xuan deng shang yong guo fu ren yang shi qing lun sha men bu he bai su deng shi qi.Rapport de Dao xuan, etc., présentant la prière et l'avis de la princesse de Yong, que les religieux ne doivent pas, etc ; XXII (livre 3)西明寺僧道宣等序佛教隆替事簡諸宰輔等狀Xi ming si seng dao xuan deng xu fo jiao long ti shi jian zhu zai fu deng zhuang.Rapport de Dao xuan, etc. faisant l'historique de la religion bouddhique ; XXIII (livre 3)中臺司禮太常伯隴西王博又（autre titre 叉）大夫孔志約等議狀Zhong tai si li tai shang bai long xi wang bai you (autre titre cha) da fu kong zhi yue deng yi zhuang.Avis formulé par le prince de Long xi, Kong Zhi yue, etc ; XXIV (livre 3)司元太常伯竇德玄少常伯張仙壽等議狀Si yuan tai shang bai dou de xuan shao shang bai zhang shan shou deng yi zhuang.Avis formulé par Dou De xuan, Zhang Shan shou, etc ; XXV (livre 3)司戎太常伯城護軍鄭欽泰員外郎秦懷恪等議狀Si rong tai shang bai hu jun zheng qin tai yuan wai lang qin huai ke deng yi zhuang.Avis formulé par Zheng Qin tai, Qin Huai ke, etc ; XXVI (livre 3)司刑太常伯城陽縣開國侯劉祥道等議狀Si xing tai shang bai cheng yang xian kai guo hou liu xiang dao deng yi zhuang.Avis formulé par Liu Xiang dao et autres ; XXVII (livre 4)中御府少監護軍高藥尚等議狀Zhong yu fu shao jian hu jun gao yue shang deng yi zhuang.Avis formulé par Gao Yue shang et autres ; XXVIII (livre 4)內侍監給事王泉博士胡玄亮等議狀Nei shi jian ji shi wang quan bai shi hu xuan liang deng yi zhuang.Avis formulé par Wang Quan, Hu Xuan liang, etc ; XXIX (livre 4)奉常寺丞劉慶道主簿郝處傑等議狀Feng shang si cheng liu qing dao zhu bu he chu jie deng yi zhuang.Avis formulé par Liu Qing dao, He Chu jie, etc ; XXX (livre 4)詳刑寺承王千石司直張道遜等議狀Xiang xing si cheng wang qian shi si zhi zhang dao sun deng yi zhuang.Avis formulé par Wang Qian shi, Zhang Dao sun, etc ; XXXI (livre 4)司稼寺卿梁孝仁太倉署令趙行本等議狀Si jia si qing liang xiao ren tai cang shu ling zhao xing ben deng yi zhuang.Avis formulé par Liang Xiao ren, Zhao Xing ben, etc ; XXXII (livre 4)司稼寺卿梁孝仁太倉署令趙行本等議狀Wai fu si qing wei si zhai zhu bu jia ju deng yi zhuang.Avis formulé par Wei Si zhai, Jia Ju, etc ; XXXIII (livre 4)繕工監太監劉審禮監作上官突厥等議狀Shan gong jian tai jian liu shen li jian zuo shang guan tu jue deng yi zhuang.Avis formulé par Liu Shen li, Shang guan Tu jue, etc ; XXXIV (livre 4)司成館大司成令狐德棻等議狀Si cheng guan da si cheng ling hu de fen deng yi zhuang.Avis formulé par Ling hu De fen et autres ; XXXV (livre 4)司成寺館守宣業範義頵等議狀Si cheng si guan shou xuan ye fan yi jun deng yi zhuang.Avis formulé par Fan Yi jun et autres ; XXXVI (livre 4)左衛大將軍張延師等議狀Zuo wei da jiang jun zhang yan shi deng yi zhuang.Avis formulé par Zhang Yan shi et autres ; XXXVII (livre 4)右衛長史崔修業等議狀You wei zhang shi cui xiu ye deng yi zhuang.Avis formulé par Cui Xiu ye et autres ; XXXVIII (livre 4)左驍衛長史王玄策騎曹蕭灌等議狀Zuo xiao wei zhang shi wang xuan ce qi cao xiao guan deng yi zhuang.Avis formulé par Wang Xuan ce, Xiao Guan et autres ; XXXIX (livre 4)左 (autre titre 右) 武衛長史孝昌縣公徐慶等議狀Zuo (autre titre you) wu wei zhang shi xiao chang xian gong xu qing deng yi zhuang.Avis formulé par Xu Qing et autres ; XL (livre 4)右威衛將軍李晦等議狀You wei wei jiang jun li hui deng yi zhuang.Avis formulé par Li Hui et autres ; XLI (livre 4)左戎衛大將軍懷甯縣公杜君綽等議狀Zuo rong wei da jiang jun huai ning xian gong du jun chuo deng yi zhuang.Avis formulé par Du Jun tchho et autres ; XLII (livre 4)左金吾衛將軍上柱國開國侯權善才等議狀Zuo jin wu wei jiang jun shang zhu guo kai guo hou quan shan cai deng yi zhuang.Avis formulé par Quan Shan cai et autres ; XLIII (livre 4)右奉宸衛將軍辛弘亮等議狀You feng shen wei jiang jun xin hong liang deng yi zhuang.Avis formulé par Xin Hong liang et autres ; XLIV (livre 4)右春坊主事謝壽等議狀You chun fang zhu shi xie shou deng yi zhuang.Avis formulé par Xie Shou et autres ; XLV (livre 4)馭僕寺大夫王思泰丞牛玄璋等議狀Yu bu si da fu wang si tai cheng niu xuan zhang deng yi zhuang.Avis formulé par Wang Si tai, Niu Xuan zhang, etc ; XLVI (livre 4)萬年縣令源誠心等議狀Wan nian xian ling yuan cheng xin deng yi zhuang.Avis formulé par Yuan Cheng xin et autres ; XLVII (livre 4)長安縣尉崔道默等議狀Chang an xian wei cui dao mo deng yi zhuang ; autre titre : 長安縣丞王方則崔道默等議狀Chang an xian cheng wang fang ze cui dao mo deng yi zhuang.Avis formulé par Wang Fang ze, Cui Dao mo, etc ; XLVIII (livre 4)沛王府長史皇甫公義文學陳至德等議狀Pei wang fu zhang shi huang fu gong yi wen xue chen zhi de deng yi zhuang.Avis formulé par Huang fu Gong yi, Chen Zhi de, etc ; XLIX (livre 4)周王府長史源直心參軍元思敬等議狀Zhou wang fu zhang shi yuan zhi xin can jun yuan si jing deng yi zhuang.Avis formulé par Yuan Zhi xin, Yuan Si jing, etc ; L (livre 5)左威衛長史崔安都錄事沈玄明等議狀Zuo wei wei zhang shi Cui an du lu shi shen xuan ming deng yi zhuang.Avis formulé par Cui An du, Shen Xuan ming, etc ; LI (livre 5)右清道衛長史李洽等議狀You qing dao wei zhang shi li xia deng yi zhuang.Avis formulé par Li Xia et autres ; LII (livre 5)長安縣令張松壽等議狀Chang an xian ling zhang song shou deng yi zhuang.Avis formulé par Zhang Song shou et autres ; LIII (livre 5)中臺司列少常伯楊思玄司績大夫楊守拙等議狀Zhong tai si lie shao shang bo yang si xuan si ji da fu yang shou zhuo deng yi zhuang.Avis formulé par Yang Si Xuan, Yang Shou zhuo, etc ; LIV (livre 5)司平太常伯閻立本等議狀Si ping tai shang bo yan li ben deng yi zhuang.Avis formulé par Yan Li ben et autres ; LV (livre 5)蘭臺秘閣局郎中李淳風等議狀Lan tai bi ge ju lang zhong li shun feng deng yi zhuang.Avis formulé par Li Shun feng et autres ; LVI (livre 5)太常寺博士呂才等議狀Tai shang si bo shi lü cai deng yi zhuang.Avis formulé par Lü Cai et autres ; LVII (livre 5)司宰寺丞豆盧暕等議狀Si zai si cheng dou lu jian deng yi zhuang.Avis formulé par Dou Lu jian et autres ; LVIII (livre 5)司衛寺卿楊思儉等議狀Si wei si qing yang si jian deng yi zhuang.Avis formulé par Yang Si jian et autres ; LIX (livre 5)司馭寺丞韓處玄等議狀Si yu si cheng han chu xuan deng yi zhuang.Avis formulé par Han Chu xuan et autres ; LX (livre 5)詳刑寺少卿元大士等議狀Xiang xing si shao qing yuan da shi deng yi zhuang.Avis formulé par Yuan Da shi et autres ; LXI (livre 5)司（autre titre 同）文寺丞謝祐等議狀Si (autre titre tong) wen si cheng xie you deng yi zhuang.Avis formulé par Xie You et autres ; LXII (livre 5)內府監丞柳元貞等議狀Nei fu jian cheng liu yuan zheng deng yi zhuang.Avis formulé par Liu Yuan zheng et autres ; LXIII (livre 5)司津監李仁方等議狀Si jin jian li ren fang deng yi zhuang.Avis formulé par Li Ren fang et autres ; LXIV (livre 5)右武衛兵曹參軍趙崇素等議狀You wu wei bing cao can jun zhao chong su deng yi zhuang.Avis formulé par Zhao Chong su et autres ; LXV (livre 5)右戎衛長史李義範等議狀You rong wei zhang shi li yi fan deng yi zhuang.Avis formulé par Li Yi fan et autres ; LXVI (livre 5)右金吾衛將軍薛孤吳仁長史劉文琮等議狀You jin wu wei jiang jun xie gu wu ren zhang shi liu wen cang deng yi zhuang.Avis formulé par Xie Gu, Liu Wen tshong, etc ; LXVII (livre 5)右監門衛中郎將能玄逸等議狀You jian men wei zhong lang jiang xiong xuan yi deng yi zhuang.Avis formulé par Xiong Xuan yi et autres ; LXVIII (livre 5)端尹府端尹李寬等議狀Duan yin fu duan yin li khoan deng yi zhuang.Avis formulé par Li Khoan et autres ; LXIX (livre 5)左春坊中護賀蘭敏之贊善楊全節等議狀Zuo chun fang zhong hu he lan min zhi zan shan yang quan jie deng yi zhuang.Avis formulé par He lan Min zhi, Yang Quan jie, etc ; LXX (livre 5)右春坊中護郝處俊贊善楊思正等議狀You chun fang zhong hu he chu jun zan shan yang si zheng deng yi zhuang.Avis formulé par He Chu jun, Yang Si zheng, etc ; LXXI (livre 5)司更寺丞張約等議狀Si jing si cheng zhang yue deng yi zhuang.Avis formulé par Zhang Yue et autres ; LXXII (livre 5)左典戎衛倉曹王思九等議狀Zuo dian rong wei cang cao wang si jiu deng yi zhuang.Avis formulé par Wang Si jiu et autres ; LXXIII (livre 5)右典戎衛將軍斛斯敬則等議狀You dian rong wei jiang jun hu si jing ze deng yi zhuang.Avis formulé par Hu si Jing ze et autres ; LXXIV (livre 5)左司禦衛長史馬大師等議狀Zuo si yu wei zhang shi ma da shi deng yi zhuang.Avis formulé par Ma Da shi et autres ; LXXV (livre 5)右司禦衛長史崔崇業等議狀You si yu wei zhang shi cui chong ye deng yi zhuang.Avis formulé par Cui Chong ye et autres ; LXXVI (livre 5)左清道衛長史蔣眞胄等議狀Zuo qing dao wei zhang shi jiang zhen zhou deng yi zhuang.Avis formulé par Jiang Zhen zhou et autres ; LXXVII (livre 5)左崇掖衛長史竇尚義等議狀Zuo chong yi wei zhang shi dou shang yi deng yi zhuang.Avis formulé par Dou Shang yi et autres ; LXXVIII (livre 5)右崇掖衛長史李行敏等議狀You chong yi wei zhang shi li xing min deng yi zhuang.Avis formulé par Li Xing min et autres ; LXXIX (livre 5)左奉裕衛長史丘神靜等議狀Zuo feng yu wei zhang shi qiu shen jing deng yi zhuang.Avis formulé par Qiu Shen jing et autres ; LXXX (livre 5)右奉裕衛率韋懷敬等議狀You feng yu wei choai wei huai jing deng yi zhuang.Avis formulé par Wei Huai jing et autres ; LXXXI (livre 5)雍州司功劉仁叡等議狀Yong zhou si gong liu ren rui deng yi zhuang.Avis formulé par Liu Ren rui et autres ; LXXXII (livre 6)普光寺沙門玄範質拜議狀Pu guang si sha men xuan fan zhi bai yi zhuang.Examen de la question du salut des religieux, par le bonze Xuan fan, de Pu guang si ; LXXXIII (livre 6)中臺司禮太常伯隴西王博叉等執議奏狀Zhong tai si li tai shang bai long xi wang bai cha deng zhi yi zou zhuang.Rapport du prince de Long xi et autres ; LXXXIV (livre 6)今上停沙門拜君詔Jin shang ting sha men bai jun zhao.Ordre de l'empereur régnant suspendant l'obligation pour les bonzes de saluer le souverain ; LXXXV (livre 6)京邑老人程士顒等上請出家子女不拜親表Jing yi lao ren cheng shi yong deng shang qing chu jia zi nü bu bai qin biao.Rapport présenté par les vieillards Cheng Shi yong et autres, demandant que les religieux et religieuses ne saluent pas leurs parents ; LXXXVI (livre 6)直東臺馮神德上請依舊僧尼等不拜親表并上佛道先後事Zhi dong tai feng shen de shang qing yi jiu seng ni deng bu bai qin biao bing shang fo dao xian hou shi.Rapport présenté par Feng Shen de, demandant que les religieux et religieuses continuent à ne pas saluer leurs parents et exposant l'historique du bouddhisme ; LXXXVII (livre 6)西明寺僧道宣等重上榮國夫人楊氏請論不合拜親啟Xi ming si seng dao xuan deng chong shang rong guo fu ren yang shi qing lun bu he bai qin qi.Rapport de Dao xuan et autres religieux de Xi ming si, présentant de nouveau la prière et l'avis de la princesse de Rong, que les religieux ne doivent pas saluer leurs parents ; LXXXVIII (livre 6)大莊嚴寺僧威秀等上僧尼請依內教不拜父母表Da zhuang yan si seng wei xiu deng shang seng ni qing yi nei jiao bu bai fu mu biao.Rapport de Wei xiu et autres religieux de Da zhuang yan si, présentant la prière des religieux et religieuses qui demandent à ne pas saluer leurs père et mère ; LXXXIX (livre 6)玉華宮寺譯經沙門靜邁等上僧尼拜父母有損表Yu hua gong si yi jing sha men jing mai deng shang seng ni bai fu mu you sun biao.Rapport de Jing mai et autres religieux traducteurs, de Yu hua gong si, exposant qu'il y a inconvénient à ce que les religieux et religieuses saluent leurs père et mère ; XC (livre 6)襄州禪居寺僧崇拔上請僧尼父母同君上不受出家男女致拜表Xiang zhou shan ju si seng chong ba shang qing seng ni fu mu tong jun shang bu shou chu jia nan nü zhi bai biao.Rapport de Chong ba, religieux de Xiang zhou, demandant que les père et mère, comme les princes et supérieurs des religieux et religieuses, ne reçoivent pas le salut de leurs fils et filles entrés en religion

Effets de l'entraînement en résistance sur le regain de poids et l'inflammation chez des femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses

Objectifs: Évaluer si un programme d’entraînement en résistance d’une durée d’un an prévient le regain de poids et majore l’amélioration du profil inflammatoire. Le second objectif de cette étude était de déterminer si la variation du tissu adipeux viscéral est associée aux changements dans les concentrations sanguines des marqueurs inflammatoires. Méthodes: Soixante-dix femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses ont été randomisées dans un des deux groupes suivants : (1) Contrôle ou (2) Entraînement en résistance. La composition corporelle (absorptiométrie double à rayons X et tomographie axiale) et les marqueurs inflammatoires (protéine C-réactive, orosomucoïde, haptoglobine) ont été évalués avant et après la période de suivi d’une durée d’un an. Résultats: Suite à la période de suivi, un regain significatif de poids corporel et de masse grasse était observé dans le groupe contrôle et le groupe entraînement en résistance (p < 0,05). Une réduction des concentrations sériques de l’orosomucoïde et une hausse des niveaux sériques de l’haptoglobine étaient également notées dans les deux groupes (p < 0,05). La variation du tissu adipeux viscéral était seulement associée aux changements dans les concentrations sériques de la protéine C-réactive (r = 0,373, p < 0,05). Conclusion: Nos résultats suggèrent que l’entraînement en résistance ne prévient pas le regain de poids corporel et ne majore pas l’amélioration du profil inflammatoire chez des femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses. De plus, nos résultats indiquent que la variation du tissu adipeux viscéral ne semble pas être un facteur clé impliqué dans les changements des concentrations sanguines des marqueurs inflammatoires.

Le droit de résistance à l'oppression en droit international

Tantôt nié dans son principe même, tantôt proclamé comme un droit sacré et inaliénable de l'homme, le droit de résistance à l'oppression a, depuis sa proclamation pour la première fois dans la Déclaration des droits de l'homme et du citoyen du 26 août 1789, continuellement suscité des débats quant à sa nature et la légitimité de son exercice. De façon générale, ce mémoire vise à exposer les origines du droit de résistance à l'oppression, et sa consécration normative au niveau international. Il s'agit de trouver des fondements justifiant et légalisant le recours à la résistance dans toutes ses formes, lorsque confronté à une oppression d'origine étatique. Ces fondements pourront être retracés chez les philosophes du Moyen-âge et de la renaissance qui ont consacré un droit naturel de résistance à l'homme, supérieur au droit positif. En faisant appel aux notions de justice et d'humanité, cette notion de droit naturel a contribué à la légitimation du concept de résistance dans la relation du peuple avec son souverain. Nous retrouvons d'ailleurs cette idée dans le cadre du droit international contemporain à travers la protection accordée à certains droits tels les droit des minorités et le droit des peuples à l'autodétermination. Malgré cela, on constate toutefois l'absence d'une consécration expresse d' «un droit de résistance à l'oppression» au niveau international. Le droit de résistance à l'oppression demeure un droit difficile à positiver dans le cadre d'un droit international qui se présente avant tout comme un droit de consolidation de la souveraineté des États, et dans un système où la mise en œuvre des droits repose sur la bonne volonté de ces derniers.

Le changement organisationnel : la prédiction des comportements de soutien et de résistance par le biais des préoccupations

Depuis plus de 50 ans, les chercheurs s’intéressent à la résistance au changement. Or, malgré plusieurs années de recherche, on ne sait toujours pas exactement quelles variables peuvent prédire les comportements de résistance et encore moins ceux de soutien. La présente thèse vise à pallier cette lacune en identifiant des variables pouvant expliquer à la fois les comportements de soutien et de résistance lors d’un changement organisationnel majeur. Le modèle des phases de préoccupations (Bareil 2004a) s’avère intéressant à cet effet puisqu’il intègre bien les savoirs actuels et s’adapte à différents changements. L’objectif principal de cette thèse est donc de vérifier jusqu’à quel point les comportements de soutien et de résistance peuvent être prédits par les phases de préoccupations, en tenant compte de l’engagement affectif envers le changement comme variable médiatrice et du rôle des acteurs et de l’avancement de la mise en œuvre comme variables modératrices. Pour ce faire, une étude a été menée auprès d’enseignants, de professionnels et de directeurs d’une Commission scolaire québécoise ayant implanté une réforme majeure provoquant des préoccupations d’intensité variée et des comportements divers, allant de la résistance au soutien. Les analyses acheminatoires effectuées auprès de deux échantillons indépendants (n=464 et n=171) indiquent que les premières phases du modèle (centrées sur le destinataire, l’organisation et le changement) sont liées positivement aux comportements de résistance et négativement à ceux de soutien. À l’inverse, les dernières phases (centrées sur l’expérimentation, la collaboration et l’amélioration continue) sont liées négativement aux comportements de résistance et positivement à ceux de soutien. Ainsi, plus on avance dans la séquence des phases de préoccupations, plus les comportements de soutien augmentent et ceux de résistance diminuent. Également, l’engagement affectif envers le changement agit à titre de variable médiatrice et permet d’expliquer davantage de variance des comportements de soutien et de résistance. De plus, les analyses de régression indiquent que les phases de préoccupations expliquent davantage de variance des comportements de soutien des agents de changement, alors qu’elles expliquent plus de variance des comportements de résistance des destinataires. On constate aussi que c’est au début de la mise en œuvre que les phases de préoccupations expliquent le plus de variance des comportements de soutien et de résistance. Finalement, un troisième échantillon (n=143) permet de suivre l’évolution des participants ayant répondu deux fois au questionnaire. Les tests t ne rapportent aucune différence significative entre les deux temps de mesure et ce, autant pour les phases de préoccupations que pour les comportements de soutien et de résistance. On constate que lorsque les phases de préoccupations n’évoluent pas, les comportements de soutien ou de résistance demeurent les mêmes. En somme, ces résultats indiquent qu’il est possible de prédire à la fois les comportements de soutien et de résistance avec les phases de préoccupations. En outre, on sait maintenant à quel moment et avec quel type d’acteurs le modèle des phases de préoccupations s’avère le plus utile. Afin de généraliser ces résultats, il serait pertinent de reproduire cette recherche dans une autre organisation qui implante un changement majeur.

Être résistance : illustration d’une nouvelle théorie de la résistance chez le dernier Foucault

Dans le présent mémoire, je revisite l’oeuvre de Foucault à la lumière des analyses qu’il offre entre 1981 et 1984 dans ses derniers cours au Collège de France. À l’encontre de l’avis qui voit une rupture dans la pensée foucaldienne – opinion justifiée par la transition radicale qu’opère Foucault depuis l’étude de la relation entre pouvoir et savoir à l’analyse des techniques de subjectivation dans l’Antiquité – j’illustre qu’il y a continuité et complémentarité entre ses analyses des années 1970 et ses démonstrations des années 1980. Foucault trouve, au fondement de la pratique politique gréco-romaine, une éthique définie comme travail de soi sur soi. Aussi tente-t il, au travers de ses dernières analyses, de réactualiser l’askêsis comme fondement oublié de l’éthique, et l’êthos comme condition d’efficacité de la politique. Si, jusqu’en 1980, Foucault s’intéresse aux mécanismes et aux dispositifs permettant le gouvernement de la population, à partir de 1980, c’est la question du gouvernement de soi comme condition nécessaire du gouvernement des autres qui investit ses analyses. L’objectif de ce mémoire est d’illustrer, à partir de la redéfinition foucaldienne de l’éthique, la présence d’une nouvelle théorie de la résistance dans ses derniers cours au Collège de France. Par voie de conséquence, je propose implicitement des éclaircissements sur la fonction qu’occupent L’Usage des plaisirs et le Souci de soi, ultimes publications de l’auteur, au sein de son oeuvre.

Amélioration de la résistance à l'hypoxie des îlots de Langerhans microencapsulés par l’utilisation d’agrégats de cellules dispersées

La transplantation d’îlots de Langerhans microencapsulés est un traitement prometteur du diabète de type 1. La microcapsule protège l’îlot du système immunitaire, tout en permettant la diffusion de petites molécules. Comme la microcapsule empêche la revascularisation des îlots, leur oxygénation se fait par diffusion d’oxygène et ils sont exposés à l’hypoxie. Le manque d’oxygène est un facteur limitant dans la survie des îlots microencapsulés. Il est connu que les plus petits îlots sont plus résistant à l’hypoxie à cause d’une meilleure diffusion de l’oxygène. À cette fin, les agrégats de cellules dispersées d’îlots seront étudiés. Lorsque les cellules des îlots sont dispersées, elles ont la propriété de se ré-assembler dans une structure semblable à celle des îlots. La présente étude a permis de mettre au point une technique de formation des agrégats, de les caractériser et de comparer la résistance à l’hypoxie des îlots et des agrégats. Ceux-ci ont une structure semblable aux îlots et ils sont de plus petite taille. Pour cette raison, ils sont plus viables après un choc hypoxique tout en renversant efficacement l’hyperglycémie de souris diabétiques. Les agrégats sont une alternative intéressante pour la transplantation d’îlots microencapsulés puisque leur oxygénation est plus efficace.

Effets de plantes réputées antidiabétiques sur un modèle cellulaire hépatique de résistance à l’insuline induite par le palmitate

La pharmacopée Cris est riche en plantes médicinales et plusieurs d’entre elles sont étudiées par notre laboratoire pour leur potentiel antidiabétique. Certaines espèces ont démontré leur capacité à stimuler la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), une enzyme qui favorise la translocation de transporteurs de glucose à la membrane (effet hypoglycémiant). L’AMPK stimule également d’autres fonctions, telle l’oxydation des graisses, dans le but de rétablir l’énergie cellulaire. Ce projet a comme objectifs d’évaluer, premièrement, le stress métabolique induit par huit des extraits dans des cellules musculaires et des hépatocytes, effet qui serait responsable de l’activation de l’AMPK. Ce stress peut être déterminé en mesurant l’acidification du milieu extracellulaire ainsi que la déplétion du contenu en ATP des cellules suite aux traitements. Le deuxième objectif est de mesurer l’efficacité des extraits à réduire le contenu en gras (oxydation des graisses) et à ainsi normaliser la résistance à l’insuline dans des hépatocytes rendus insulino-résistants. Les hépatocytes sont rendus résistants à l’insuline (condition fortement lié à l’obésité) via traitement avec un acide gras saturé, le palmitate. Les résultats montrent que la majorité des extraits semble induire un stress métabolique de courte durée dans les cellules. Parmi les extraits, seul un a réussi à faire diminuer significativement le taux de triglycérides intracellulaire suite au traitement au palmitate sans toutefois améliorer la sensibilité à l’insuline. En conclusion, le potentiel hypoglycémiant des extraits serait du à leur capacité à affecter la respiration mitochondriale (stress métabolique). Toutefois, leur capacité à améliorer la sensibilité à l’insuline n’a pu être établie.

Étude fonctionnelle et génétique d'une population de lymphocytes T CD4-CD8- impliquée dans la résistance au diabète auto-immun chez la souris

Le diabète auto-immun résulte de la destruction des cellules bêta pancréatiques sécrétrices d’insuline par les lymphocytes T du système immunitaire. Il s’ensuit une déficience hormonale qui peut être comblée par des injections quotidiennes d’insuline d’origine exogène, toutefois il demeure à ce jour impossible de guérir les patients atteints de la maladie. De façon générale, un système immunitaire sain reconnaît une multitude d’antigènes différents et assure ainsi notre défense à l’égard de différents pathogènes ou encore de cellules tumorales. Il arrive cependant que, pour des raisons génétiques et/ou environnementales, les lymphocytes T puissent s’activer de façon aberrante suite à la reconnaissance d’antigènes provenant du soi. C’est ce bris de tolérance qui mène au développement de pathologies auto-immunes telles que le diabète auto-immun. Afin de limiter l’auto-immunité, des mécanismes de sélection stricts permettent d’éliminer la majorité des lymphocytes T présentant une forte affinité envers des antigènes du soi lors de leur développement dans le thymus. Certains de ces lymphocytes réussissent toutefois à échapper à l’apoptose et migrent en périphérie afin d’y circuler en quête d’un antigène spécifiquement reconnu. Il est alors primordial que des mécanismes périphériques assurent le maintien de la tolérance immunitaire en faisant obstacle à l’activation et à la prolifération des lymphocytes T auto-réactifs. L’une des avenues afin d’inhiber le développement de réponses immunitaires aberrantes est la génération de lymphocytes T régulateurs. Ces cellules, d’origine thymique ou périphérique, peuvent arborer différents phénotypes et agissent via de multiples mécanismes afin d’inactiver et/ou éliminer les cellules impliquées dans l’apparition de pathologies auto-immunes. L’utilisation de modèles murins transgéniques a permis la mise en évidence d’une population peu caractérisée de lymphocytes T au potentiel régulateur. En effet, la proportion de ces cellules T n’exprimant pas les corécepteurs CD4 et CD8 (double négatives, DN) a été inversement corrélée à la prédisposition à l’auto-immunité chez ces ii souris. L’objectif principal de cette thèse est de démontrer la fonction immuno-régulatrice des lymphocytes T DN, tout en investiguant les facteurs génétiques responsables du maintien de cette population cellulaire. Nous avons observé que les lymphocytes T DN exercent une activité cytotoxique à l’égard des lymphocytes B de façon spécifique à l’antigène, via la libération de granules cytolytiques contenant du granzyme B et de la perforine. Par ailleurs, nous avons établi qu’un unique transfert adoptif de ces cellules est suffisant afin d’inhiber le développement du diabète auto-immun chez des hôtes transgéniques prédisposés à la maladie. Le recours à des souris déficientes pour l’expression du gène CD47 a permis de constater que la voie de signalisation CD47-Sirp est essentielle dans le maintien de la proportion des lymphocytes T DN. De plus, le locus murin de prédisposition au diabète auto-immun Idd13, qui contient le gène Sirp, a été identifié pour son rôle dans la régulation de la proportion de ces cellules. Finalement, une analyse génétique a révélé que d’autres intervalles génétiques sont impliqués dans le contrôle de la population des lymphocytes T DN. Parmi ceux-ci, un locus situé en région proximale du chromosome 12 a été validé grâce à la création de souris congéniques. Grâce aux résultats présentés dans cette thèse, notre compréhension de la biologie ainsi que de la régulation des lymphocytes T DN est approfondie. Ces connaissances constituent un pas important vers la création de thérapies cellulaires novatrices permettant de prévenir et de guérir diverses pathologies auto-immunes.