Protein Kinase C and Anaplastic Lymphoma Kinase Targeted Compounds

The protein kinases (PKs) belong to the largest single family of enzymes, phosphotransferases, which catalyze the phosphorylation of other enzymes and proteins and function primarily in signal transduction. Consequently, PKs regulate cell mechanisms such as growth, differentiation, and proliferation. Dysfunction of these cellular mechanisms may lead to cancer, a major predicament in health care. Even though there is a range of clinically available cancer-fighting drugs, increasing number of cancer cases and setbacks such as drug resistance, constantly keep cancer research active. At the commencement of this study an isophthalic acid derivative had been suggested to bind to the regulatory domain of protein kinase C (PKC). In order to investigate the biological effects and structure-activity relationships (SARs) of this new chemical entity, a library of compounds was synthesized. The best compounds induced apoptosis in human leukemia HL-60 cells and were not cytotoxic in Swiss 3T3 fibroblasts. In addition, the best apoptosis inducers were neither cytotoxic nor mutagenic. Furthermore, results from binding affinity assays of PKC isoforms revealed the pharmacophores of these isophthalic acid derivatives. The best inhibition constants of the tested compounds were measured to 210 nM for PKCα and to 530 nM for PKCδ. Among natural compounds targeting the regulatory domain of PKC, the target of bistramide A has been a matter of debate. It was initially found to activate PKCδ; however, actin was recently reported as the main target. In order to clarify and to further study the biological effects of bistramide A, the total syntheses of the natural compound and two isomers were performed. Biological assays of the compounds revealed accumulation of 4n polyploid cells as the primary mode of action and the compounds showed similar overall antiproliferative activities. However, each compound showed a distinct distribution of antimitotic effect presumably via actin binding, proapoptotic effect presumably via PKCδ, and pro-differentiation effect as evidenced by CD11b expression. Furthermore, it was shown that the antimitotic and proapoptotic effects of bistramide A were not secondary effects of actin binding but independent effects. The third aim in this study was to synthesize a library of a new class of urea-based type II inhibitors targeted at the kinase domain of anaplastic lymphoma kinase (ALK). The best compounds in this library showed IC50 values as low as 390 nM for ALK while the initial low cellular activities were successfully increased even by more than 70 times for NPM-ALK- positive BaF3 cells. More importantly, selective antiproliferative activity on ALK-positive cell lines was achieved; while the best compound affected the BaF3 and SU-DHL-1 cells with IC50 values of 0.5 and 0.8 μM, respectively, they were less toxic to the NPM-ALK-negative human leukemic cells U937 (IC50 = 3.2 μM) and BaF3 parental cells (IC50 = 5.4 μM). Furthermore, SAR studies of the synthesized compounds revealed functional groups and positions of the scaffold, which enhanced the enzymatic and cellular activities.

Zorros märke : Manligt identitetsbygge i Per Pettersons roman "Jeg forbanner tidens elv"

Avhandlingens syfte är att belysa hur porträtten av jagberättaren Arvid och hans mor växer fram i Per Pettersons roman Jeg forbanner tidens elv. Det paradigm jag utgår ifrån är det psykoanalytiska. Förutom texter av Sigmund Freud och Jacques Lacan stöder jag mig på texter av Peter Brooks och Terry Eagleton. För en tolkning av Arvids sätt att berätta sin historia använder jag mig av James Phelans tankar kring den opålitliga berättaren . Analysen bygger på en närläsning av romanen och några av de intertexter som förekommer i den. Av dessa är särskilt myten om kung Oidipus samt berättelsen om Zorro centrala för förståelsen av Arvids personlighet och hur den manliga identiteten byggs. Andra centrala intertexter som granskas närmare är Erich Maria Remarques roman Triumfbågen och Somerset Maughams roman Den vassa eggen. Porträttet av mor belyses indirekt via den funktion hon har i Arvids berättelse. Arvids porträtt analyseras ur två olika perspektiv. I uppsatsens första del, Romanbygget , undersöker jag hur romanen är uppbyggd och hur bilden av Arvid formas genom vad han berättar om sin mor, sitt liv, sin bakgrund och sina uppväxtår. Det perspektiv som Konung Oidipus i Freuds tolkning av det antika dramat ger, lyfter, som en nyckel in i romanen, fram dynamiken mellan Arvid, mor och den övriga familjen. I romanen dödas far i psykisk bemärkelse, han blir medvetet föraktad och förbisedd som manlig förebild och identifikationsobjekt. Arvids fixering vid mor gör att han ser sig själv med hennes ögon. Också bröderna får sin gestalt som rivaler i kampen om mor. I ljuset av den oidipala problematiken framhåller jag Arvids olösta relation till familjemedlemmarna som den avgörande orsaken till Arvids misslyckanden i livet och hans oförmåga att forma en fungerande och stabil vuxenidentitet. Men jag föreslår också en tidig, omedveten fadersidentifikation, symboliserad av Zorro och Zorros magiska märke, som i sublimeringen eventuellt finner sin lösning i en dröm om att bli författare. I uppsatsens andra del Berättarrösten undersöker jag Arvids sätt att berätta utgående ifrån Phelans tankar kring den opålitliga berättaren . Jag analyserar några centrala avsnitt i romanen med avseende på hur berättarröstens och den implicita författarens framställningar överensstämmer eller skiljer sig ifrån varandra. I min läsning är Arvid en komplext pålitlig och opålitlig berättare. Arvid framhåller i sin berättelse och i sina återblickar ett tillrättalagt och i någon mån förskönat porträtt av sig själv, en livslögn vars upplösning enligt min mening antyds i de avslutande kapitlen. För min förståelse av psykoanalysens teori och hur den kan tillämpas i litteraturforskningen är Ludwig Wittgensteins tankar om bildens användning centrala. I avsnittet om Zorro tar jag kortfattat upp frågan hur psykoanalytisk litteraturtolkning kan leda vilse i form av övertolkning, det vill säga att analysen övergår i fantasi. En annan möjlig felkälla som jag lyfter fram i analysen är att romanen tolkas av en svenskspråkig läsare som eventuellt läser in andra nyanser i den norska texten, än vad författaren avsett. Jag tar också upp frågan om Arvid i Pettersons tidigare produktion och huruvida det är frågan om en fortgående berättelse om Arvid Jansen under olika livsbetingelser. Mitt intryck är att det inte är fråga om ett enhetligt personporträtt utan olika frågeställningar som modelleras ur samma material.

Overwintering ecology of northern field layer plants : snow and photosynthesis in Vaccinium vitis-idaea L.

Winter is a significant period for the seasonality of northern plants, but is often overlooked when studying the interactions of plants and their environment. This study focuses on the effects of overwintering conditions, including warm winter periods, snow, and snowmelt on boreal and sub-Arctic field layer plants. Wintertime photosynthesis and related physiological factors of evergreen dwarf shrubs, particularly of Vaccinium vitis-idaea, are emphasised. The work combines experiments both in the field and in growth chambers with measurements in natural field conditions. Evergreen dwarf shrubs are predominantly covered by snow in the winter. The protective snow cover provides favourable conditions for photosynthesis, especially during the spring before snowmelt. The results of this study indicate that photosynthesis occurs under the snow in V. vitis-idaea. The light response of photosynthesis determined in field conditions during the period of snow cover shows that positive net CO2 exchange is possible under the snow in the prevailing light and temperature. Photosynthetic capacity increases readily during warm periods in winter and the plants are thus able to replenish carbohydrate reserves lost through respiration. Exposure to low temperatures in combination with high light following early snowmelt can set back photosynthesis as sustained photoprotective measures are activated and photodamage begins to build up. Freezing may further decrease the photosynthetic capacity. The small-scale distribution of many field layer plants, including V. vitis-idaea and other dwarf shrubs, correlates with the snow distribution in a forest. The results of this study indicate that there are species-specific differences in the snow depth affinity of the field and ground layer species. Events and processes taking place in winter can have a profound effect on the overall performance of plants and on the interactions between plants and their environment. Understanding the processes involved in the overwintering of plants is increasingly important as the wintertime climate in the north is predicted to change in the future.

Finlandismer i fokus : Finlandssvenska studerandes syn på ett urval finlandismer och allmänsvenska ord och uttryck

Syftet med studien är att undersöka sydfinlandssvenska högskolestuderandes kännedom om och inställning till ett urval finlandssvenska ord och uttryck samt till dessa ords allmänsvenska motsvarigheter. För att undersöka detta har jag gjort en enkätundersökning bland svenskspråkiga högskolestuderande i Helsingfors. Jag undersöker i vilken utsträckning informanterna använder finlandssvenska ord och uttryck och i vilken utsträckning allmänsvenska. Jag undersöker även vilka finlandssvenska ord och uttryck de använder mest och vilka minst, samt vilka allmänsvenska ord och uttryck de använder mest och vilka minst. Dessutom undersöker jag om informanternas språkliga bakgrund har ett samband med deras kännedom om och användning av finlandssvenska respektive allmänsvenska ord och uttryck. Avsikten med den här undersökningen är att öka kunskapen om hur unga finlandssvenskar förhåller sig till sin finlandssvenska varietet samt till den allmänsvenska varieteten som de i vuxen ålder förutsätts behärska åtminstone i någon mån. Idén till enkätundersökningen kommer från Margareta Södergårds och Sofie Tjärus studie Blivande barnträdgårdslärares syn på finlandismer (2008). Urvalet finlandismer kommer från en mindre undersökning Goda och onda finlandismer som Mikael Reuter (2004) har gjort bland en grupp finlandssvenska och sverigesvenska språkvårdare. Sammanlagt ingår 55 finlandismer av olika slag i enkäten. För varje finlandism finns det även en eller fler allmänsvenska motsvarigheter och sammanlagt ingår därför 122 ord och uttryck i enkäten. Mina informanter är 162 studerande vid två svenska högskolor i Helsingfors. För att få reda på relevanta bakgrundsfakta om informanterna har jag använt samma formulär som Therese Leinonen i Svenskan i Finland ett språk i kläm? (Leinonen & Tandefelt 2000). Jag har utgående från informanternas generella språkanvändning delat in dem i tre grupper. En grupp vars vardag är finskdominerad, en vars vardag är svenskdominerad och en vars vardag utspelar sig till ungefär lika stor del på svenska som på finska. Undersökningen är kvantitativ och för att behandla materialet har statistikprogrammet SPSS använts. Studien visar att informanterna förhåller sig rätt lika till finlandismerna och de allmänsvenska orden och uttrycken. De känner ungefär lika bra till de finlandssvenska och de allmänsvenska orden och uttrycken, men de prefererar ändå i viss mån finlandismerna framför de allmänsvenska orden och uttrycken. Mina informanter förefaller i viss mån vara mer accepterande mot finskpåverkade finlandismer än vad Reuters (2004) informanter är, och de förhåller sig mindre positiva till metaforiska uttryck än vad Reuters informanter gör. Informanter med en svenskspråkig vardag verkar använda allmänsvenska ord och uttryck i högre utsträckning än vad informanterna med en finskspråkig vardag gör. Resultaten tyder dessutom på att informanterna med en svenskspråkig vardag också känner till fler allmänsvenska ord och uttryck även om de inte alltid själva är beredda att använda dem. Studien visar även att informanter med en svenskspråkig vardag använder en del metaforiska uttryck mer än vad informanterna med en finskspråkig vardag gör. Det är överlag tydligt att undersökningens informanter, finlandssvenska högskolestuderande från södra Finland, varken har en speciellt stor kännedom om metaforiska uttryck eller en speciellt positiv inställning till dessa. Bristande behärskning av metaforiska uttryck, idiom och kollokationer kan ses som ett första steg mot språkförlust och sett ur den synvinkeln är resultatet oroväckande. Det stärker den rådande uppfattningen att allt inte står helt rätt till med den svenska språkbehärskningen bland unga finlandssvenskar.

Vänner, kolleger och gynnare : Namngivningen av de finska fästningsverken under Augustin Ehrensvärds tid

Under 1700-talets andra hälft hörde Sveriges nya fästningar i öst (Helsingfors, Sveaborg, Lovisa och Svartholm) till rikets största satsningar. Fästningsprojektet leddes med undantag av ett par avbrott av Augustin Ehrensvärd (1710 1772). När arbetet tog fart namngavs de enskilda fästningsverken i så gott som alla fall efter samtida personer. Under Ehrensvärds tid tillämpades denna namngivning på omkring femtio av Sveaborgs och Helsingfors fästningsverk samt på Lovisas och Svartholms totalt aderton verk. Genom personerna de knöts till berättar namnen en hel del om Augustin Ehrensvärds samtid och omvärld. Hur de gjorde det är denna avhandlings huvudfråga. Källmaterialet utgörs av relationsritningar och brev, medan de teoretiska ramarna står att finna i nätverksteori och onomastiska teorier om namnmönster. Ehrensvärd förklarade sin namngivningspraxis för sin överordnade, tronföljaren Adolf Fredrik, 1749 i samband med att Gustavssvärd med fästningsverk namngavs: tanken var att namnge bastioner efter de som bidragit till arbetets framgång och att namnge utanverk efter officerare vid fästningsbygget. Innebörden av Ehrensvärds ord framgår ur namnbeståndet. De största grupperna består av ämbetsmän och militärer. Med de som bidragit till arbetets framgång avsågs sålunda den lokala eliten: landshövdingar som involverats i fästningsbygget samt högre och lägre militärer som tjänstgjorde vid fästningarna. Redan från början syns en klar hierarki i namngivningen. Medan landshövdingarna och de högre militärerna tillägnades bastioner, fick de lägre officerarna se mindre fästningsverk namngivna efter sig, helt i enlighet med Ehrensvärds egen beskrivning. Utanför de ovan nämnda grupperna, hedrades en hel del personer som inte konkret hade engagerats i fästningsbygget. Denna namngivning kan förklaras å ena sidan inom ramen för Ehrensvärds sociala nätverk och å andra sidan mot bakgrund av riksdagspolitiken i frihetstidens Sverige. Av de två förklaringsmodeller bör Ehrensvärds personliga vänskaper ses som en bidragande orsak, medan de politiska motiven utgjorde en avgörande orsak. Som en del av Ehrensvärds nätverk kan de gynnare ses som hade stöttat Ehrensvärd under hans karriär samt hans närmaste medarbetare vid fästningsbygget, ofta officerer han själv handplockat. Namngivningens politiska aspekt syns i det stora antalet riksråd som tillägandes bastionnamn. Vid sidan om riksråden hedrades också talmän vid de samtida riksdagarna. En komparativ studie i namngivningen av fästningsverk vid samtida och äldre svenska fästningar framhäver Ehrensvärd som en innovativ namngivare. Fästningsverk namngivna efter kungligheter verkar ha varit en norm, som också Ehrensvärd anknöt till genom ett fåtal namn. Däremot var namn efter personer inte vanliga, vilket gav den Ehrensvärdska namngivningen en förhållandevis stark anknytning till samtiden. Denna aspekt bekräftas om namnen ses mot bakgrund av 1700-talets uppfattning om ära och äregirighetens samhälleliga nytta. I denna uppfattning syns bakgrunden till förekomsten av personer med både hög och låg status i Ehrensvärds namngivning. Sammanfattningsvis speglar namnen på de finska fästningsverken sin samtid genom den byråkratiska, militära och politiska elit de representerar samt genom motiveringen till dem.

Erfarenheter av yrkesinriktad rehabilitering. Lantbruksföretagarnas berättelser om yrkesinriktad rehabilitering ur ett identitetsperspektiv.

Den här avhandlingen handlar om lantbruksföretagare som genomgått yrkesinriktad rehabilitering. De har blivit tvungna att omskola sig till ett nytt yrke efter att de har insjuknat i yrkessjukdom eller skadat sig i ett olycksfall. Avhandlingens syfte är att öka förståelsen av hurdana erfarenheter lantbruksföretagare har av sin rehabiliteringsprocess. Rehabiliteringsätgärden, i det här fallet omskolningen, baserar sig på lagen om rehabilitering som ersätts enligt lagen om olycksfallsförsäkring. Materialet i avhandlingen bestär av 21 livsberättelser skrivna av de rehabiliterade som genomgått omskolningen. Undersökningen är därför narrativ tili sin natur. Analysen gjorde jag med hjälp av innehållsanalys och med hjälp av att tematisera innehållet i berättelserna. Tematiseringen var en central metod genom hela analysen och fungerade som ett redskap för att beskriva och tolka materialet. Rehabiliteringsprocessen frän början till slut ser jag även som ett identitetsprojekt och en process dar de rehabiliterade har varit tvungna att göra biografiskt arbete. Jag baserar min processindelning pä Corbin's och Strauss' (1988) defmition om att biografiskt arbete vid en krissituation i livet eller livsförändring innefattar fyra processer; kontextualisering, accepterande, äteruppbyggande av identiteten och omarbetning av biografin. Jag definierar insjuknandet eller skadan som en gemensam livsförändring för de rehabiliterade. De rehabiliterade har varit tvungna att konstruera en ny eller delvis en ny biografisk identitet som stämmer överens med de nya aktuella livsförhällandena, med framtida livsförhällanden och med tidigare erfarenheter. För största delen av de rehabiliterade hade rehabiliteringsprocessen varit en positiv erfarenhet och de hade lyckats med det biografiska arbetet för att återuppbygga identiteten och omarbeta biografin. Det var bara några av de rehabiliterade som ansåg att de inte hade haft någon nytta av rehabiliteringen. Det var personer som inte hade fått arbete efter omskolningen. Positiva studieerfarenheter och att man lyckas skaffa sig en utbildning i vuxen älder har för många varit faktorer som har gett dem bättre självkänsla och ökat deras självförtroende och dessutom skapat resurser för att kunna gå vidare i livet.

Deutschland, Deutschland über alles : Tysk föreningsverksamhet i Finland och Sverige 1910-1950

The voluntary associations dealt with in this dissertation were ethnic clubs and societies promoting the interests of German immigrants in Finland and Sweden. The associations were founded at the end of the 19th century as well as at the beginning of the 20th century during a time in which migration was high, the civil society grew rapidly and nationalism flourished. The work includes over 70 different associations in Finland and Sweden with a number of members ranging from ten to at most 2, 500. The largest and most important associations were situated in Helsinki and Stockholm where also most of the German immigrants lived. The main aim of this work is to explore to what extent and how the changes in government in Germany during 1910 to 1950 were reflected in the structures and participants, financial resources and meeting places, networks and activities of the German associations in Finland and Sweden. The study also deals with how a collective German national identity was created within the German associations. The period between 1910 and 1950 has been described by Hobsbawm as the apogee of nationalism. Nationalism and transnationalism are therefore key elements in the work. Additionally the research deals with theories about associations, networking and identity. The analysis is mostly based on minutes of meetings, descriptions of festivities, annual reports and historical outlines about the associations. Archival sources from the German legations, the German Foreign Office, and Finnish and Swedish officials such as the police and the Foreign Offices are also used. The study shows that the collective national identity in the associations during the Weimar Republic mostly went back to the time of the Wilhelmine Empire. It is argued that this fact, the cultural propaganda and the aims of the Weimar Republic to strengthen the contacts between Germany and the German associations abroad, and the role of the German legations and envoys finally helped the small groups of NSDAP to infiltrate, systematically coordinate and finally centralize the German associational life in Finland and Sweden. The Gleichschaltung did not go as smoothly as the party wanted, though. There was a small but consistent opposition that continued to exist in Finland until 1941 and in Sweden until 1945. The collective national identity was displayed much more in Sweden than in Finland, where the associations kept a lower profile. The reasons for the profile differences can be found in the smaller number of German immigrants in Finland and the greater German propaganda in Sweden, but also in the Finnish association act from 1919 and the changes in it during the 1920s and 1930s. Finally, the research shows how the loss of two world wars influenced the associations. It argues that 1918 made the German associations more vulnerable to influence from Germany, whereas 1945 brought the associational life back to where it once started as welfare, recreational and school associations.

Efecto de diferentes niveles de aplicación de fertilizante nitrogenado sobre la producción de semilla del Andropogon gayanus kunth var. CIAT 621 (Gamba), en la zona de Carazo

El estudio se desarrollo de junio a diciembre de 1994, en la finca "El Pastor" municipio de Santa Teresa, Departamento de Carazo. Ubicada a una elevación de 367 msnm. y entre las latitudes 1301' y 1302'. La zona registró tamperaturas promedios de 24°C y unos 1550 mm de precipitación media por año; por lo cual es posible considerar la zona agroecológica como trópico seco. Se evaluó el efecto de diferentes niveles de fertilizante nitrogenado sobre la producción de semilla de Andropogon gayanus Kunth, para ello se utilizó un diseño experimental de Bloques Completos al Azar (BCA) y se estudió el efecto de un solo factor (Niveles de fertilizante) con cuatro repeticiones formándose un total de veinte tratamientos 2 El ensayo se realizó en un área total de 875 m en la toma de muestras se empleó el método del metro cuadrado para la evaluación de- MS y forraje verde. En cambio, para evaluar la producción de semilla cruda se evaluó el área útil (3x4 m) de parcela. No se realizó poda de control, a causa del mal invierno. Se procedió a aplicar de una sola vez los diferentes niveles de fertilizante. El estudio estadístico contempló el uso del análisis de la varianza (ANDEVA) y se hizo una separación de medias por la prueba de Duncan. Se midió la influencia porcentual de cinco niveles de fertilizante (0, 25, 50, 75, 100 Kg de Urea, 46% N2/h3.), sobre la producción de semilla cruda de la parcela útil l (SCPU), también el Porcentaje de semilla pura ajustada (PSPA), kilogramos de forraje verde por m 2 (KGFV), porcentaje de materia seca (%MS) y• porcent.aje de viabilidad de la semilla (% VIAB>. Las variables% MS y Semilla cruda evaluadas resultaron con valores significativos para los bloques, a excepción del % SPA, % VIAB y Forraje verde. Para los tratamientos resultó significativ solamente la variable Forraje verde al (P<0.05>. Al evaluar los resultados obtenido sometiendo las variables en estudio al análisis estadístico y considerando el factor costo de producción- rentabilidad y rendimiento productivo en el campo; seleccionamos el tratamiento 50 Kg urea 146%/N,)/ha como el mas idóneo para la producción de semilla del Andropogon gayanus para la zona evaluada.