Effect of osteogenesis imperfecta on orthodontic tooth movement in a mouse model

Thesis written in co-mentorship with director: Nelly Huynh; co-directors: Frank Rauch and Jean-Marc Retrouvey; collaborators: Clarice Nishio, Duy-Dat Vu and Nathalie Alos

Recognition of hepatitis C virus RNA by toll like receptors 7 and 8 : implications for the initiation of innate immune response

Le virus de l’hépatite C (VHC) est un virus à ARN simple brin positif (ssARN) qui se replique dans le foie. Deux cents millions de personnes sont infectées par le virus dans le monde et environ 80% d’entre elles progresseront vers un stade chronique de l’infection. Les thérapies anti-virales actuelles comme l’interféron (IFN) ou la ribavirin sont de plus en plus utilisées mais ne sont efficaces que dans la moitié des individus traités et sont souvent accompagnées d’une toxicité ou d’effets secondaires indésirables. Le système immunitaire inné est essentiel au contrôle des infections virales. Les réponses immunitaires innées sont activées suite à la reconnaissance par les Pathogen Recognition Receptors (PRRs), de motifs macromoléculaires dérivés du virus appelés Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs). Bien que l'activation du système immunitaire par l'ARN ou les protéines du VHC ait été largement étudiée, très peu de choses sont actuellement connues concernant la détection du virus par le système immunitaire inné. Et même si l’on peut très rapidement déceler des réponses immunes in vivo après infection par le VHC, l’augmentation progressive et continue de la charge virale met en évidence une incapacité du système immunitaire à contrôler l’infection virale. Une meilleure compréhension des mécanismes d’activation du système immunitaire par le VHC semble, par conséquent, essentielle au développement de stratégies antivirales plus efficaces. Dans le présent travail nous montrons, dans un modèle de cellule primaire, que le génome ARN du VHC contient des séquences riches en GU capables de stimuler spécifiquement les récepteurs de type Toll (TLR) 7 et 8. Cette stimulation a pour conséquence la maturation des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs), le production d’interféron de type I (IFN) ainsi que l’induction de chémokines et cytokines inflammatoires par les différentes types de cellules présentatrices d’antigènes (APCs). Les cytokines produites après stimulation de monocytes ou de pDCs par ces séquences ssARN virales, inhibent la production du virus de façon dépendante de l’IFN. En revanche, les cytokines produites après stimulation de cellules dendritiques myéloïdes (mDCs) ou de macrophages par ces mêmes séquences n’ont pas d’effet inhibiteur sur la production virale car les séquences ssARN virales n’induisent pas la production d’IFN par ces cellules. Les cytokines produites après stimulation des TLR 7/8 ont également pour effet de diminuer, de façon indépendante de l’IFN, l’expression du récepteur au VHC (CD81) sur la lignée cellulaire Huh7.5, ce qui pourrait avoir pour conséquence de restreindre l’infection par le VHC. Quoiqu’il en soit, même si les récepteurs au VHC comme le CD81 sont largement exprimés à la surface de différentes sous populations lymphocytaires, les DCs et les monocytes ne répondent pas aux VHC, Nos résultats indiquent que seuls les macrophages sont capables de reconnaître le VHC et de produire des cytokines inflammatoires en réponse à ce dernier. La reconnaissance du VHC par les macrophages est liée à l’expression membranaire de DC-SIGN et l’engagement des TLR 7/8 qui en résulte. Comme d’autres agonistes du TLR 7/8, le VHC stimule la production de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-8, IL-6 et IL-1b) mais n’induit pas la production d’interféron-beta par les macrophages. De manière attendue, la production de cytokines par des macrophages stimulés par les ligands du TLR 7/8 ou les séquences ssARN virales n’inhibent pas la réplication virale. Nos résultats mettent en évidence la capacité des séquences ssARN dérivées du VHC à stimuler les TLR 7/8 dans différentes populations de DC et à initier une réponse immunitaire innée qui aboutit à la suppression de la réplication virale de façon dépendante de l’IFN. Quoiqu’il en soit, le VHC est capable d’échapper à sa reconnaissance par les monocytes et les DCs qui ont le potentiel pour produire de l’IFN et inhiber la réplication virale après engagement des TLR 7/8. Les macrophages possèdent quant à eux la capacité de reconnaître le VHC grâce en partie à l’expression de DC-SIGN à leur surface, mais n’inhibent pas la réplication du virus car ils ne produisent pas d’IFN. L’échappement du VHC aux défenses antivirales pourrait ainsi expliquer l’échec du système immunitaire inné à contrôler l’infection par le VHC. De plus, la production de cytokines inflammatoires observée après stimulation in vitro des macrophages par le VHC suggère leur potentielle contribution dans l’inflammation que l’on retrouve chez les individus infectés par le VHC.

La tejedora de coronas de Germán Espinosa (1982) : un ensayo de desmarginalización cultural

Ce mémoire propose une analyse du roman historique La Carthagénoise (Germán Espinosa, 1982). Ce roman porte sur l’échange des idées entre l’Amérique coloniale et l’Europe éclairée. L’invasion française au port caraïbe de Carthagène d’Indes en 1697 est l’événement historique qui déclenche sa trame. Cette œuvre littéraire effectue un parcours à travers deux espaces et périodes historiques – l’Amérique sous domination espagnole et l’Europe des Lumières – dans lesquels s’entrecroisent des personnages réels et fictionnels. L’analyse que propose le présent travail aborde en premier lieu les antécédents du roman historique en Amérique latine. Dans une deuxième partie, il se penche sur les stratégies narratives utilisées dans le roman d’Espinosa et sur l’impact éventuel de ces procédés sur la facette critique de l’œuvre. L’hypothèse centrale de ce travail est que la fiction historique contribue à une vision critique de l’histoire officielle et qu’elle propose une réflexion sur les causes de la stagnation épistémologique en Amérique latine ainsi que des processus historiques inachevés tels que la libération épistémologique et la consolidation des épistémologies émergentes suggérées par la théorie postcoloniale et la pensée décoloniale. Le roman montre également la naissance, la mise en œuvre et l’échec de ce projet de libération épistémologique mené par un personnage féminin. Ce projet vise à finir avec la marginalisation du savoir latino-américain plutôt qu’à sa décolonisation. Parmi les conclusions tirées par ce mémoire, il y a l’idée qu’en raison de la causalité historique de l’Amérique latine, telle que montrée par le roman, le moment n’est pas encore venu de l’avènement d’une libération culturelle qui permette la consolidation des épistémologies émergentes, dans la ligne de ce que suggèrent les études postcoloniales et la décolonialité. Une autre conclusion importante à mentionner est que l’évolution des idées est un processus historique dans lequel les courants idéologiques ne sont pas absolus et sont assujettis aux conjonctures sociales qui déterminent leur existence et permanence.

The role of transcription factor Nrf2 in osteoarthritis

Introduction: L'arthrose est caractérisée par une destruction progressive du cartilage, une inflammation synoviale, et un remodelage de l’os sous-chondral avec une production excessive des médiateurs inflammatoires et cataboliques. Nous avons démontré que le niveau du 4-hydroxynonénal (4-HNE), un produit de la peroxydation lipidique, est augmenté dans le cartilage humain arthrosique sans qu’on sache le mécanisme exacte impliqué dans l’augmentation de cette molécule. Des données de la littérature indiquent que l’accumulation du HNE est contrôlée par l’action de la glutathione S-transférase A4-4 (GSTA4-4), une enzyme impliquée dans la détoxification du HNE. Au niveau transcriptionel, l’expression de cette enzyme est régulée par la transactivation du facteur de transcription Nrf2. Objectif: L’objectif de cette étude vise à démontrer que l’augmentation du HNE dans le cartilage arthrosique est attribuée, en partie, à l’altération de l’expression de la GSTA4-4 et de Nrf2. Méthode: Le niveau d’expression de la GSTA4-4 et de Nrf2 a été mesurée par Western blot et par PCR en temps réel dans le cartilage humain arthrosique et dans le cartilage provenant des souris atteintes d’arthrose. Pour démontrer le rôle du Nrf2 dans l’arthrose, les chondrocytes humains arthrosiques ont été traités par l’interleukine 1beta (IL-1β) ou par le H2O2 en présence ou en absence des activateurs du Nrf2 tels que le Protandim®, AI, et du 6-Gingérol. Par ailleurs, les chondrocytes ont été transfectés par un vecteur d’expression de Nrf2 puis traités par l’IL-β. En utilisant le modèle d’arthrose chez la souris, les animaux ont été traités par voie orale de 10 mg/kg/jour de Protandim® pendant 8 semaines. Résultats: Nous avons observé une diminution significative de l’expression de la GSTA4-4 et de Nrf2 dans le cartilage humain et murin arthrosique. L'activation de Nrf2 bloque la stimulation de la métalloprotéinase-13 (MMP-13), la prostaglandine E2 (PGE2) et de l'oxyde nitrique (NO) par l’IL-1β. En outre, nous avons montré que l'activation Nrf2 protège les cellules contre la mort cellulaire induite par H2O2. Fait intéressant, l'administration orale de Protandim® réduit la production du HNE par l'intermédiaire de l’activation de la GSTA4. Nous avons démontré que le niveau d’expression de la GSTA4-4 et de Nrf2 diminue dans le cartilage provenant des patients et des souris atteints d’arthrose. De plus, la surexpression de ce facteur nucléaire Nrf2 empêche la production du HNE et la MMP-13 et l’inactivation de la GSTA4-4. Dans notre modèle expérimental d’arthrose induite par déstabilisation du ménisque médial chez la souris, nous avons trouvé que l'administration orale de Protandim® à 10 mg / kg / jour réduit les lésions du cartilage. Conclusion: Cette étude est de la première pour démontrer le rôle physiopathologique du Nrf2 in vitro et in vivo. Nos résultats démontrent que l’activation du Nrf2 est essentielle afin de maintenir l’expression de la GSTA4-4 et de réduire le niveau du HNE. Le fait que les activateurs du Nrf2 abolissent la production de la HNE et aussi un certain nombre de facteurs connus pour être impliqués dans la pathogenèse de l’arthrose les rend des agents cliniquement utiles pour la prévention de la maladie.

Coordonner les transports et l'urbanisme dans un contexte urbain concret : le TOD comme instrument d'action publique, le cas de Sainte-Therese, QC

Le concept de transit-oriented development (TOD) est habituellement abordé en tant qu'ensemble fixe de caractéristiques physico-spatiales. Cette approche ne s'avere pas suffisante pour comprendre comment le TOD peut être pertinent pour coordonner les transports et l'urbanisme dans un contexte urbain concret. Afin de combler cette lacune, nous proposons d'étudier le TOD en tant qu'instrument d'action publique, adopté, produit et utilisé par les acteurs sur le territoire en fonction des enjeux, des ressources et des contraintes qui y sont présents. Ce travail exploratoire est fondé sur une étude de cas de la mise en place du TOD a Sainte-Thérese. Pour comprendre comment se sont arrimés les intérêts des acteurs impliqués et ce qui en a résulté, la collecte de données se fait a l'aide de sources écrites, mais aussi d’entretiens semi-directifs avec les acteurs clé. Les résultats de l'étude confirment la pertinence de l'approche adoptée pour aborder le TOD. Le TOD comme instrument d'action publique peut être qualifié d'opérateur de congruence, car il permet de faire converger les intérêts différents, et même potentiellement contradictoires, qui sont en jeu sur le territoire. Cependant, il n'y a pas de formule passe-partout: la production du TOD se fait en grande partie de façon incrémentale, en fonction des conditions sur le territoire. La mise en place du TOD n'exige pas nécessairement l'invention d'un nouveau cadre d'action et peut se faire en grande partie a l'aide des outils existants. Toutefois, pour pouvoir se servir pleinement de ces outils, le leadership des acteurs clé s'avere crucial.

La evaluación y el cambio institucional en la sociedad del conocimiento : un estudio de caso en la Universidad del Valle - Colombia

Les sociétés contemporaines affrontent le défi de s’intégrer et s’adapter à un processus de transformation qui vise la construction de sociétés du savoir. Ce processus doit notamment son élan aux institutions d’enseignement supérieur qui constituent un espace privilégié où on bâtit l’avenir d’une société à partir des savoirs et celles-ci doivent faire face aux nouveaux enjeux sociaux, économiques et politiques qui affectent tous les pays du monde. La quête de la qualité devient donc un processus constant d’amélioration et surgit l’intérêt par l’évaluation au niveau universitaire. Par conséquent, cette recherche s’attache au sujet de l’évaluation à l’enseignement supérieur et s’enfonce dans le débat actuel sur les changements provoqués par les évaluations institutionnelles produisant un défi puisqu’il s’agit d’une prise de conscience fondée sur la culture de la qualité. L’autoévaluation est une stratégie permettant aux institutions d’enseignement supérieur mener des processus intégraux de valorisation dont le but est d’identifier les faiblesses des facteurs qui ont besoin d’améliorer. Le résultat conduit à l’élaboration et à la mise en œuvre d’un plan d’amélioration pour l'institution, programme académique ou plan d’études. À travers l’orientation du modèle d’évaluation systémique CIPP de Stufflebeam (1987), on a pu analyser de façon holistique la mise en place de l’autoévaluation depuis son contexte, planification, processus et produit. Ainsi les objectifs de la thèse visent l’identification du développement de la deuxième autoévaluation afin d’obtenir une reconnaissance de haute qualité et effectuer la mise en œuvre du plan d’amélioration auprès des programmes académiques de Licence en Comptabilité et Gestion de l’entreprise de la Faculté de Sciences de l’Administration de l’Université du Valle en Colombie. À travers l’appropriation de la théorie Neo-institutionnelle les changements apparus après l’autoévaluation ont été également analysés et interprétés et ont ainsi permis l’achèvement des fins de la recherche. La méthodologie développe la stratégie de l’étude de cas dans les deux programmes académiques avec une approche mixte où la phase qualitative des entretiens semi-structurés est complémentée par la phase quantitative des enquêtes. Des documents institutionnels des programmes et de la faculté ont aussi été considérés. Grâce à ces trois instruments ont pu obtenir plus d’objectivité et d’efficacité pendant la recherche. Les résultats dévoilent que les deux programmes ciblés ont recouru à des procédés et à des actions accordées au modèle de l’Université du Valle quoiqu’il ait fallu faire des adaptations à leurs propres besoins et pertinence ce qui a permis de mener à terme la mise en œuvre du processus d’autoévaluation et ceci a donné lieu à certains changements. Les composantes Processus Académiques et Enseignants sont celles qui ont obtenu le plus fort développement, parmi celles-ci on trouve également : Organisation, Administration et Gestion, Ressources Humaines, Physiques et Financières. D’autre part, parmi les composantes moins développées on a : Anciens Étudiants et Bienêtre Institutionnel. Les conclusions ont révélé que se servir d’un cadre institutionnel fort donne du sens d’identité et du soutien aux programmes. Il faut remarquer qu’il est essentiel d’une part élargir la communication de l’autoévaluation et ses résultats et d’autre part effectuer un suivi permanent des plans d’amélioration afin d’obtenir des changements importants et produire ainsi un enracinement plus fort de la culture de la qualité et l’innovation auprès de la communauté académique. Les résultats dégagés de cette thèse peuvent contribuer à mieux comprendre tant la mise en œuvre de l’autoévaluation et des plans d’amélioration aussi que les aspects facilitateurs, limitants, les blocages aux processus d’évaluation et la génération de changements sur les programmes académiques. Dans ce sens, la recherche devient un guide et une réflexion à propos des thèmes où les résultats sont très faibles. Outre, celle-ci révèle l’influence des cadres institutionnels ainsi que les entraves et tensions internes et externes montrant un certain degré d’agencement par le biais de stratégies de la part des responsables de la prise de décisions dans les universités. On peut déduire que la qualité, l’évaluation, le changement et l’innovation sont des concepts inhérents à la perspective de l’apprentissage organisationnel et à la mobilité des savoirs.

Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase prevents lipid peroxidation in cartilage from patients with osteoarthritis.

INTRODUCTION: Emerging evidence indicates that nitric oxide (NO), which is increased in osteoarthritic (OA) cartilage, plays a role in 4-hydroxynonenal (HNE) generation through peroxynitrite formation. HNE is considered as the most reactive product of lipid peroxidation (LPO). We have previously reported that HNE levels in synovial fluids are more elevated in knees of OA patients compared to healthy individuals. We also demonstrated that HNE induces a panoply of inflammatory and catabolic mediators known for their implication in OA cartilage degradation. The aim of the present study was to investigate the ability of inducible NO synthase (iNOS) inhibitor, L-NIL (L-N6-(L-Iminoethyl)Lysine), to prevent HNE generation through NO inhibition in human OA chondrocytes. METHOD: Cells and cartilage explants were treated with or without either an NO generator (SIN or interleukin 1beta (IL-1β)) or HNE in absence or presence of L-NIL. Protein expression of both iNOS and free-radical-generating NOX subunit p47 (phox) were investigated by western blot. iNOS mRNA detection was measured by real-time RT-PCR. HNE production was analysed by ELISA, Western blot and immunohistochemistry. S-nitrosylated proteins were evaluated by Western Blot. Prostaglandin E2 (PGE2) and metalloproteinase 13 (MMP-13) levels as well as glutathione S-transferase (GST) activity were each assessed with commercial kits. NO release was determined using improved Griess method. Reactive oxygen species (ROS) generation was revealed using fluorescent microscopy with the use of commercial kits. RESULTS: L-NIL prevented IL-1β-induced NO release, iNOS expression at protein and mRNA levels, S-nitrosylated proteins and HNE in a dose dependent manner after 24h of incubation. Interestingly, we revealed that L-NIL abolished IL-1β-induced NOX component p47phox as well as ROS release. The HNE-induced PGE2 release and both cyclooxygenase-2 (COX-2) and MMP-13 expression were significantly reduced by L-NIL addition. Furthermore, L-NIL blocked the IL-1β induced inactivation of GST, an HNE-metabolizing enzyme. Also, L-NIL prevented HNE induced cell death at cytotoxic levels. CONCLUSION: Altogether, our findings support a beneficial effect of L-NIL in OA by preventing LPO process in NO-dependent and/or independent mechanisms.

Évaluation des effets d’une intervention infirmière sur l'adhésion thérapeutique des personnes diabétiques de type 2 Libanais

Au Liban, le diabète est évalué à 12%, il est appelé à doubler d’ici l’an 2025. Devant cette augmentation, il est pertinent d’évaluer les effets d’une intervention éducative auprès de personnes présentant un DT2 sur leur sentiment d’auto-efficacité et leur capacité d’auto-soins afin de rendre leur adhésion thérapeutique la plus optimale possible. Le devis est expérimental avant/après 3 mois. L’adhésion a été évaluée à l’aide de l’HbA1c à <7 % et de du SDSCA pour les comportements d’auto-soins, du DMSES pour l’auto-efficacité. L’échantillon formé : 71 GE et 65 GC. Le GE s’est amélioré au niveau des comportements d’auto-soins, l’application des recommandations, du sentiment d’auto-efficacité et du taux d’HbA1c. Ainsi une éducation infirmière favorise l’adhésion chez les DT2. Cette étude a pu contribuer au développement du savoir infirmier et au renouvellement des pratiques cliniques.

La fragmentation juridique de la terre en droit privé : étude des représentations sociales et historiques de la terre dans la tradition romaniste

Jusqu’à une époque récente, un juriste étudiait un modèle juridique donné car il le considérait comme le meilleur. Telle est la constatation formulée par les comparatistes Antonio Gambaro, Rodolfo Sacco et Louis Vogel dans les premières lignes de leur Droit de l’Occident et d’ailleurs. Cette attitude cadre difficilement avec le contexte globalisant actuel. En revanche, un nombre croissant de juristes manifestent un intérêt renouvelé à l’égard du génie propre aux différentes traditions juridiques. À l’intérieur même d’une tradition juridique, un recul théorique est parfois nécessaire afin de mieux en apprécier la sagesse. Pour H. Patrick Glenn, la tradition juridique est vivante et évolutive. Le droit civil privé du Québec, branche de la tradition romaniste, constitue la résultante d’un processus de transmission de connaissances juridiques dont la pertinence est constamment mise à l’épreuve du temps et du contexte social. Très tôt, les dépositaires du savoir issu de la tradition romaniste ont cherché à définir la place de l’être humain dans la nature et cela, à toute époque confondue. La relation humaine avec la terre a fait l’objet de réflexions juridiques poussées dans le droit classique comme dans le droit moderne. Le droit des biens privé du Québec, branche fondamentale du droit civil, a intériorisé et adapté la somme de ce savoir à son propre contexte social et historique. La conception juridique de la terre a varié considérablement à l’intérieur même de la tradition romaniste. Ce mémoire propose une étude des représentations sociales et historiques de la terre dans la tradition romaniste. Cette étude a été menée en recourant à une approche interdisciplinaire du droit qui puise dans le savoir des disciplines philosophiques et historiques. Au terme de cette analyse, il sera établi que la structure de la propriété civiliste a conduit à une fragmentation juridique de la terre en autant d’utilités qu’il est techniquement possible pour l’être humain d’en tirer.

L'ambiguïté politique d'Internet : lecture de « La démocratie Internet : promesses et limites » de Dominique Cardon

Compte rendu du livre « La démocratie Internet » de Dominique Cardon (Seuil, collection « La république des idées », 2010).

Drilling for Papers in INKE

In this article, we discuss the first year research plan for the INKE interface design team, which focuses on a prototype for chaining. Interpretable as a subclass of Unsworths scholarly primitive of discovering, chaining is the process of beginning with an exemplary article, then finding the articles that it cites, the articles they cite, and so on until the reader begins to get a feel for the terrain. The chaining strategy is of particular utility for scholars working in new areas, either through doing background work for interdisciplinary interests or else by pursuing a subtopic in a domain that generates a paper storm of publications every year. In our prototype project, we plan to produce a system that accepts a seed article, tunnels through a number of levels of citation, and generates a summary report listing the most frequent authors and articles. One of the innovative features of this prototype is its use of the experimental oil and water interface effect, which uses text animation to provide the user with a sense of the underlying process.

Repenser le numérique au 21ème siècle

Le constat duquel part notre idée de colloque est très simple : tout le monde s’accorde à dire que la réflexion sur le numérique est une priorité, mais l’on est encore loin d’avoir une définition précise des méthodes pour développer cette dernière, des œuvres et des auteurs à considérer comme référents dans ce domaine et d’un langage qui puisse être partagé par la communauté des chercheurs et compris par le grand public. L’analyse du monde numérique doit donc être en premier lieu une réflexion sur la culture numérique et non seulement sur les outils. Pareillement, avec le changement des supports, des modalités de publication, des mécanismes de visibilité, d’accessibilité et de circulation des contenus, c’est l’ensemble de notre rapport au savoir qui se trouve remis en question. Il est nécessaire de mettre en place une recherche qui puisse avoir une fonction structurante dans le développement d’une théorie et d’une pensée du numérique mais aussi dans l’implémentation de nouveaux outils de recherche et de visualisation conçus pour les humanités. Le numérique touche désormais l’ensemble de notre vie. Nous vivons dans une société numérique et dans une culture numérique. Les transformations qui ont engendré ce monde numérique se sont produites très rapidement et n’ont pas laissé le temps de développer une réflexion structurée capable de les comprendre. Il est impératif de créer au plus vite des repères théoriques permettant de situer notre culture numérique par rapport à notre vision du monde et aux catégories conceptuelles qui ont structuré nos valeurs, nos traditions et notre imaginaire.

Activités pédagogiques en laboratoire favorisant l'intégration de connaissances conditionnelles

Rapport de stage présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l’obtention du grade de Maître ès en sciences (M.Sc.) en sciences infirmières option formation en sciences infirmières

Rôle des cellules endothéliales dans l’immunité innée précoce induite lors d’infections par des coronavirus murins

Les cellules endothéliales (EC) constituent une première barrière physique à la dissémination de virus pléiotropiques circulant par voie hématogène mais leur contribution à la défense innée anti-virale est peu connue. Des dysfonctions des EC de la barrière hémato-encéphalique (BMEC) et des sinusoïdes hépatiques (LSEC) ont été rapportées dans des neuropathologies et des hépatites aiguës ou chroniques d’origine virale, suggérant que des atteintes à leur intégrité contribuent à la pathogenèse. Les sérotypes de coronavirus de l’hépatite murine (MHV), se différenciant par leur capacité à induire des hépatites et des maladies neurologiques de sévérité variable et/ou leur tropisme pour les EC, représentent des modèles viraux privilégiés pour déterminer les conséquences de l’infection des EC sur la pathogenèse virale. Lors d’infection par voie hématogène, le sérotype MHV3, le plus virulent des MHV, induit une hépatite fulminante, caractérisée par une réponse inflammatoire sévère, et des lésions neurologiques secondaires alors que le sérotype moins virulent, MHV-A59, induit une hépatite modérée sans atteintes secondaires du système nerveux central (SNC). Par ailleurs, le sérotype MHV3, à la différence du MHV-A59, démontre une capacité à stimuler la production de cytokines par la voie TLR2. Les variants atténués du MHV3, les virus 51.6-MHV3 et YAC-MHV3, sont caractérisés par un faible tropisme pour les LSEC et induisent respectivement une hépatite modérée et subclinique. Compte tenu de l’importance des LSEC dans le maintien de la tolérance hépatique et de l’élimination des pathogènes circulants, il a été postulé que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire lors d’infections par les MHV est associée à la réplication virale et à l’altération des propriétés tolérogéniques et vasculaires des LSEC. Les désordres inflammatoires hépatiques pourraient résulter d’une activation différentielle du TLR2, plutôt que des autres TLR et des hélicases, selon les sérotypes. D’autre part, compte tenu du rôle des BMEC dans la prévention des infections du SNC, il a été postulé que l’invasion cérébrale secondaire par les coronavirus est reliée à l’infection des BMEC et le bris subséquent de la barrière hémato-encéphalique (BHE). À l’aide d’infections in vivo et in vitro par les différents sérotypes MHV, chez des souris ou des cultures de BMEC et de LSEC, nous avons démontré, d’une part, que l’infection in vitro des LSEC par le sétotype MHV3, à la différence des variants 51.6- et YAC-MHV3, altérait la production du facteur vasodilatant NO et renversait leur phénotype tolérogénique en favorisant la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires. Ces dysfonctions se traduisaient in vivo par une réponse inflammatoire incontrôlée et une dérégulation du recrutement intrahépatique de leucocytes, favorisant la réplication virale et les dommages hépatiques. Nous avons aussi démontré, à l’aide de souris TLR2 KO et de LSEC dont l’expression du TLR2 a été abrogée par des siRNA, que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire induite par le sérotype MHV3, dépendait en partie de l’induction et de l’activation préférentielle du TLR2 par le virus dans le foie. D’autre part, la sévérité de la réplication virale au foie et des désordres dans le recrutement leucocytaire intrahépatique induits par le MHV3, et non par le MHV-A59 et le 51.6-MHV3, corrélaient avec une invasion virale subséquente du SNC, au niveau de la BHE. Nous avons démontré que l’invasion cérébrale du MHV3 était associée à une infection productive des BMEC et l’altération subséquente des protéines de jonctions serrées occludine, VE-cadhérine et ZO-1 se traduisant par une augmentation de la perméabilité de la BHE et l’entrée consécutive du virus dans le cerveau. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude mettent en lumière l’importance du maintien de l’intégrité structurale et fonctionnelle des LSEC et des BMEC lors d’infections virales aigües par des MHV afin de limiter les dommages hépatiques associés à l’induction d’une réponse inflammatoire exagérée et de prévenir le passage des virus au cerveau suite à une dissémination par voie hématogène. Ils révèlent en outre un nouveau rôle aggravant pour le TLR2 dans l’évolution de l’hépatite virale aigüe ouvrant la voie à de nouvelles avenues thérapeutiques visant à moduler l’activité inflammatoire du TLR2.