Research in Progress: Medical Research Council United Kingdom Refractory Asthma Stratification Programme (RASP-UK)

The UK Refractory Asthma Stratification Programme(RASP-UK) will explore novel biomarker stratificationstrategies in severe asthma to improve clinicalmanagement and accelerate development of newtherapies. Prior asthma mechanistic studies have notstratified on inflammatory phenotype and theunderstanding of pathophysiological mechanisms inasthma without Type 2 cytokine inflammation is limited.RASP-UK will objectively assess adherence tocorticosteroids (CS) and examine a novel compositebiomarker strategy to optimise CS dose; this will alsoaddress what proportion of patients with severe asthmahave persistent symptoms without eosinophilic airwaysinflammation after progressive CS withdrawal. There will be interactive partnership with the pharmaceutical industry to facilitate access to stratified populations for novel therapeutic studies.

Anti-biofilm activity of ultrashort cinnamic acid peptide derivatives against medical device-related pathogens

The threat of antimicrobial resistance has placed increasing emphasis on the development of innovative approaches to eradicate multidrug-resistant pathogens. Biofilm-forming microorganisms, for example, Staphylococcus epidermidis and Staphylococcus aureus, are responsible for increased incidence of biomaterial infection, extended hospital stays and patient morbidity and mortality. This paper highlights the potential of ultrashort tetra-peptide conjugated to hydrophobic cinnamic acid derivatives. These peptidomimetic molecules demonstrate selective and highly potent activity against resistant biofilm forms of Gram-positive medical device-related pathogens. 3-(4-Hydroxyphenyl)propionic)-Orn-Orn-Trp-Trp-NH2 displays particular promise with minimum biofilm eradication concentration (MBEC) values of 125 µg/ml against methicillin sensitive (ATCC 29213) and resistant (ATCC 43300) S. aureus and activity shown against biofilm forms of Escherichia coli (MBEC: 1000 µg/ml). Kill kinetics confirms complete eradication of established 24-h biofilms at MBEC with 6-h exposure. Reduced cell cytotoxicity, relative to Gram-positive pathogens, was proven via tissue culture (HaCaT) and haemolysis assays (equine erythrocytes).

Existing in nature as part of the immune response, antimicrobial peptides display great promise for exploitation by the pharmaceutical industry in order to increase the library of available therapeutic molecules. Ultrashort variants are particularly promising for translation as clinical therapeutics as they are more cost-effective, easier to synthesise and can be tailored to specific functional requirements based on the primary sequence allowing factors such as spectrum of activity to be varied.

Future of the transdermal drug delivery market – have we barely touched the surface?

Introduction: Transdermal drug delivery is themovement of drugs across the skin for absorption into the systemic circulation. Transfer of the drug can occur via passive or active means; passive trans- dermal products donot disrupt the stratumcorneumto facilitate deliverywhereas active technologies do. Due to the very specific physicochemical properties necessary for successful passive transdermal drug delivery, this sector of the pharmaceutical industry is relatively small. There are many well-documented benefits of this delivery route however, and as a result there is great interest in increasing the number of therapeutic substances that can be delivered transdermally. Areas Covered: This review discusses the various transdermal products that are currently/have been marketed, and the paths that led to their success, or lack of. Both passive and active transdermal technologies are considered with the advantages and limitations of each high- lighted. In addition to marketed products, technologies that are in the investigative stages by various pharmaceutical companies are reviewed. Expert Opinion: Passive transdermal drug delivery has made limited progress in recent years, however with the ongoing intense research into active technologies, there is great potential for growth within the transdermal delivery market. A number of active technologies have already been translated into marketed products, with other platforms including microneedles, rapidly progressing towards commercialisation.

Síntese e transformação de 4-quinolonas e quinolinas

Compostos do tipo quinolin-4(1H)-ona e quinolina estão presentes em diversas moléculas biologicamente ativas, desde alcalóides naturais a fármacos sintéticos disponíveis comercialmente, sendo que, as quinolin-4(1H)-onas destacam-se essencialmente pela sua atividade antibiótica de largo espectro. Este tipo de compostos têm sido alvo de intensa pesquisa na procura de novas moléculas com potencial aplicação na indústria farmacêutica. Nesta dissertação estabeleceram-se novos métodos de síntese de quinolin-4(1H)- onas e quinolinas e estudou-se a sua reatividade em algumas transformações químicas. No primeiro capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de (E)-2- estirilquinolin-4(1H)-onas e acridin-9(10H)-onas. Seguidamente, descreve-se a síntese de novas (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas a partir da ciclização de (E)- N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas, que são obtidas através da reação da 2’- aminoacetofenona com derivados do ácido cinâmico. Neste capítulo estão também descritas as transformações das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas em acridin-9(10H)-onas através de reações de Diels-Alder com a Nmetilmaleimida. No entanto, antes de se proceder ao estudo da reação de Diels-Alder foi necessário efetuar a proteção do grupo amina da 4-quinolona para evitar reações secundárias na reação de cicloadição. O estudo da proteção direta do grupo amina das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas conduziu à sintese de derivados da 2-estiril-4-metoxiquinolina como produtos secundários. A falta de regiosseletividade na reação de proteção levou a uma alteração da estratégia e as (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas foram sintetizadas a partir da reação de metilação das (E)-N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas seguida de ciclização in situ. As reações foram efetuadas também sob irradiação com micro-ondas e verificou-se que a principal vantagem desta tecnologia está relacionada com a diminuição drástica do tempo de reação. O segundo capítulo centra-se no estudo de reações catalisadas por paládio. Apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência, propriedades biológicas e métodos de síntese de (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas e furo[3,2- c]quinolinas. Seguidamente, descreve-se a síntese da 3-iodoquinolin-4(1H)- ona a partir da reação da 2’-aminoacetofenona com o formato de metilo, seguida de iodação na posição 3. A 3-iodoquinolin-4(1H)-ona será usada como precursor de novas (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas através de reações de Heck com derivados do estireno. Verificou-se, no entanto, que a reação conduzia a baixos rendimentos e a estratégia utilizada para contornar esta situação foi a proteção do grupo amina da quinolona de partida, levando assim à sintese de novas (E)-3-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas em bons resultados. Em alguns casos, as reações de Heck deram origem a derivados do produto secundário ramificado, verificando-se que a reação procede por duas vias mecanísticas. Este estudo foi também efetuado sob irradiação com microondas, no entanto, verificou-se que neste caso esta tecnologia conduz a uma diminuição do tempo, mas também a uma diminuição dos rendimentos. Estudou-se também a reatividade da 3-iodoquinolin-4(1H)-ona com derivados de arilacetileno em reações de Sonogashira, tendo-se estabelecido novas rotas de síntese de 2-arilfuro[3,2-c]quinolinas e, em alguns casos, de 2-aril-3- (feniletinil)furo[3,2-c]quinolinas como produtos secundários. A 3-iodo-1- metilquinolin-4(1H)-ona foi também usada como reagente de partida em reações de Sonogashira com o fenilacetileno levando à formação de novas 2- fenil-5-metilfuro[3,2-c]quinolin-4(5H)-onas. No terceiro capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de pirrolo[3,2- c]quinolinas e descreve-se a síntese de novos derivados destes compostos usando a 4-cloro-3-iodoquinolina como sintão. Assim, fez-se reagir a 4-cloro-3- iodoquinolina, preparada a partir da 3-iodoquinolin-4(1H)-ona, em reações de Sonogashira, levando ao estabelecimento de novas rotas de síntese de 3- (ariletinil)-4-cloroquinolinas. Seguidamente estudou-se a reatividade das 3- (ariletinil)-4-cloroquinolinas em reações de substituição nucleofílica com várias aminas, levando à formação das intermediárias aminoquinolinas que após ciclização conduzem à síntese das novas pirrolo[3,2-c]quinolinas. Em alguns casos estes compostos foram também sintetizados num só passo usando como precursor as 3-(ariletinil)-4-cloroquinolinas, embora em piores rendimentos. Neste capítulo é também testada a reatividade da 3-(ariletinil)-4- cloroquinolina e da 4-cloro-3-iodoquinolina com a azida de sódio, tendo-se obtido as 4-aminoquinolinas correspondentes. Todos os novos compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), incluindo espectros de 1H e 13C e estudos bidimensionais de correlação espectroscópica homonuclear e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser (NOESY). Foram também efectuados, sempre que possível, espectros de massa (EM) e análises elementares ou espectros de massa de alta resolução (EMAR) para todos os novos compostos sintetizados.

Transformações organocatalíticas e mediadas por metais de transição na síntese de novos heterociclos nitrogenados e ciclo-hexanos

Nas últimas décadas a quiralidade tornou-se essencial na conceção, descoberta, desenvolvimento e comercialização de novos medicamentos. A importância da quiralidade na eficácia e segurança dos fármacos tem sido globalmente reconhecida tanto pelas indústrias farmacêuticas como pelas agências reguladoras de todo o mundo. De forma a produzir eficazmente medicamentos seguros e dar resposta à demanda da indústria de compostos enantiomericamente puros, a pesquisa de novos métodos de síntese assimétrica, assim como o desenvolvimento estratégico dos métodos já disponíveis tem sido um dos principais objetos de estudo de diversos grupos de investigação tanto na academia como na indústria farmacêutica No primeiro capítulo desta dissertação são introduzidos alguns dos conceitos fundamentais associados à síntese de moléculas quirais e descritas algumas das estratégias que podem ser utilizadas na sua síntese. Apresenta-se ainda uma breve revisão bibliográfica acerca dos antecedentes do grupo de investigação e sobre a ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese e transformações de compostos do tipo (E,E)-cinamilidenoacetofenona. O segundo capítulo centra-se na adição de Michael enantiosseletiva de diversos nucleófilos a derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona. Inicialmente descreve-se a síntese de derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona através de uma condensação aldólica de acetofenonas e cinamaldeídos apropriadamente substituídos. Estes derivados são posteriormente utilizados como substratos na adição de Michael enantiosseletiva de três diferentes nucleófilos: nitrometano, malononitrilo e 2-[(difenilmetileno)amino]acetato de metilo. Nestas reações são utilizados diferentes organocatalisadores de forma a induzir enantiosseletividade nos aductos de Michael para serem utilizados na síntese de compostos com potencial interesse terapêutico. É descrita ainda uma nova metodologia de síntese de Δ1-pirrolinas através de um procedimento one-pot de redução/ciclização/desidratação mediada por ferro na presença de ácido acético de (R,E)-1,5-diaril-3-(nitrometil)pent-4-en-1-onas com bons rendimentos e excelentes excessos enantioméricos. O terceiro capítulo centra-se no estabelecimento de novas rotas de síntese e transformação de derivados do ciclo-hexano. Após uma breve revisão bibliográfica, são descritas três metodologias enantiosseletivas distintas, sendo que a primeira envolve a utilização de organocatalisadores e catalisadores de transferência de fase derivados de alcaloides cinchona. Os derivados do ciclo-hexano foram obtidos a partir da reação entre as (E,E)-cinamilidenoacetofenonas e o malononitrilo com bons rendimentos, mas baixas enantiosseletividades independentemente do catalisador utilizado. De forma a contornar este problema e uma vez que a formação do derivado do ciclo-hexano envolve inicialmente a formação in-situ do aducto de Michael, a segunda e terceira metodologias de síntese envolvem a utilização dos aductos de Michael enantiomericamente puros preparados no segundo capítulo. Assim, a reação do (S,E)-2-(1,5-diaril-1-oxopent-4-en-3-il)malononitrilo com os derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona organocatalisada pela hidroquinina permitiu obter os compostos pretendidos com excelentes excessos enantioméricos. A utilização de um catalisador de transferência de fase não foi tão eficiente em termos de enantiosseletividades obtidas na reação entre as (R,E)-1,5-diaril-3-(nitrometil)pent-4-en-1-onas e os derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona, apesar de estes terem sido obtidos em bons rendimentos. A preparação destes derivados levou ainda à idealização de uma nova metodologia de síntese de análogos do ácido γ-aminobutírico (GABA) devido à presença de um grupo nitro em posição gama relativamente a um grupo carboxílico. No entanto, apesar de terem sido testadas várias metodologias, não foi possível obter os compostos pretendidos. No quarto capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica acerca da ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de derivados de di-hidro- e tetra-hidropiridinas, assim como um enquadramento teórico acerca das reações pericíclicas utilizadas na síntese dos compostos pretendidos. Inicialmente é descrita a preparação de N-sulfonilazatrienos substituídos através da condensação direta de derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona e sulfonamidas. Estes compostos são posteriormente utilizados na síntese de derivados de 1,2-di-hidropiridinas através de uma aza-eletrociclização-6π por duas metodologias distintas: utilização de organocatalisadores quirais e utilização de complexos metálicos de bisoxazolinas. Na síntese das tetra-hidropiridinas os N-sulfonilazatrienos são utilizados como dienos e o étoxi-eteno como dienófilo numa reação hetero-Diels-Alder inversa utilizando também os complexos metálicos de bisoxazolinas como catalisadores. Todos os novos compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), incluindo espetros de 1H e 13C e estudos bidimensionais de correlação espetroscópica homonuclear e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser (NOESY). Foram também efetuados, sempre que possível, espetros de massa (EM) e análises elementares ou espetros de massa de alta resolução (EMAR) para todos os novos compostos sintetizados.

Degradação do perfil bioquímico de um concentrado de Nannochloropsis sp. durante o seu período de validade

As algas do género Nannochloropsis são microalgas marinhas que apresentam um perfil bioquímico único, principalmente no que é respeitante a lípidos, e uma vasta gama de compostos bioativos que possibilitam a sua aplicabilidade comercial em várias áreas biotecnológicas, destacando-se a alimentação e nutrição humana, indústria cosmética e farmacêutica, produção de biocombustíveis e a sua utilização em aquacultura. Em aquacultura, são usadas maioritariamente microalgas vivas, cuja produção representa elevados custos. Tem havido assim uma pesquisa de dietas alternativas, entre as quais os concentrados de microalgas se apresentam promissores. Os desafios atuais das empresas produtoras de concentrados de microalgas prendem-se com a conservação e armazenamento destes concentrados. Assim, neste trabalho foi proposto o estudo da influência da refrigeração, congelação e adição de conservantes a PhytoBloom Green Formula®, concentrado de Nannochloropsis sp. comercializado pela empresa Necton S.A., com o objetivo de averiguar a variação de parâmetros bioquímicos e organoléticos com a exposição do concentrado aos diferentes métodos de conservação. Pretendia-se assim observar se estes processos podem ser usados para aumentar o tempo de prateleira do concentrado em estudo. Para tal, foram avaliadas amostras recolhidas em três pontos temporais e analisados os seguintes parâmetros: perfil de ácidos gordos, quantificação de hidroperóxidos lipídicos, quantificação espectrofotométrica de clorofila a e carotenóides, bem como parâmetros organoléticos. Inicialmente, foi efetuada uma avaliação de diferentes parâmetros organoléticos, não se observando variações relevantes entre amostras das diferentes condições. Assim, foi posteriormente realizada a avaliação bioquímica. Primeiramente, foi efetuada a quantificação de ácidos gordos por GC-FID das diferentes amostras, nas quais não se observou diferenças significativas entre as condições experimentais. Foi também efetuado um ensaio de FOX II, que permitiu avaliar o grau de peroxidação lipídica de cada amostra por quantificação de hidroperóxidos lipídicos formados. As amostras nas quais houve adição de conservantes apresentaram um teor menor de hidropéroxidos lipídicos, permitindo inferir que a ação dos conservantes com propriedades antioxidantes permitiu uma melhor conservação da amostra. Quando se determinou a concentração de clorofila a e de carotenóides verificou-se que, em ambos os casos, a congelação conduziu a uma estabilização da concentração destes pigmentos. No entanto, os melhores resultados foram obtidos usando a combinação de congelação com adição de conservantes. Estes resultados, embora promissores, carecem de uma confirmação por um novo estudo, completando com análises com maior rigor e sensibilidade associados, no sentido de se verificar qual o método mais vantajoso para a extensão do tempo de prateleira de PhytoBloom Green Formula®.

Degradação do perfil bioquímico de um concentrado de Nannochloropsis sp. durante o seu período de validade

As algas do género Nannochloropsis são microalgas marinhas que apresentam um perfil bioquímico único, principalmente no que é respeitante a lípidos, e uma vasta gama de compostos bioativos que possibilitam a sua aplicabilidade comercial em várias áreas biotecnológicas, destacando-se a alimentação e nutrição humana, indústria cosmética e farmacêutica, produção de biocombustíveis e a sua utilização em aquacultura. Em aquacultura, são usadas maioritariamente microalgas vivas, cuja produção representa elevados custos. Tem havido assim uma pesquisa de dietas alternativas, entre as quais os concentrados de microalgas se apresentam promissores. Os desafios atuais das empresas produtoras de concentrados de microalgas prendem-se com a conservação e armazenamento destes concentrados. Assim, neste trabalho foi proposto o estudo da influência da refrigeração, congelação e adição de conservantes a PhytoBloom Green Formula®, concentrado de Nannochloropsis sp. comercializado pela empresa Necton S.A., com o objetivo de averiguar a variação de parâmetros bioquímicos e organoléticos com a exposição do concentrado aos diferentes métodos de conservação. Pretendia-se assim observar se estes processos podem ser usados para aumentar o tempo de prateleira do concentrado em estudo. Para tal, foram avaliadas amostras recolhidas em três pontos temporais e analisados os seguintes parâmetros: perfil de ácidos gordos, quantificação de hidroperóxidos lipídicos, quantificação espectrofotométrica de clorofila a e carotenóides, bem como parâmetros organoléticos. Inicialmente, foi efetuada uma avaliação de diferentes parâmetros organoléticos, não se observando variações relevantes entre amostras das diferentes condições. Assim, foi posteriormente realizada a avaliação bioquímica. Primeiramente, foi efetuada a quantificação de ácidos gordos por GC-FID das diferentes amostras, nas quais não se observou diferenças significativas entre as condições experimentais. Foi também efetuado um ensaio de FOX II, que permitiu avaliar o grau de peroxidação lipídica de cada amostra por quantificação de hidroperóxidos lipídicos formados. As amostras nas quais houve adição de conservantes apresentaram um teor menor de hidropéroxidos lipídicos, permitindo inferir que a ação dos conservantes com propriedades antioxidantes permitiu uma melhor conservação da amostra. Quando se determinou a concentração de clorofila a e de carotenóides verificou-se que, em ambos os casos, a congelação conduziu a uma estabilização da concentração destes pigmentos. No entanto, os melhores resultados foram obtidos usando a combinação de congelação com adição de conservantes. Estes resultados, embora promissores, carecem de uma confirmação por um novo estudo, completando com análises com maior rigor e sensibilidade associados, no sentido de se verificar qual o método mais vantajoso para a extensão do tempo de prateleira de PhytoBloom Green Formula®.

Modeling and simulation of spray drying processes based on quality by design principles

Tese de doutoramento, Farmácia (Tecnologia Farmacêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014

Reestruturação produtiva e desenvolvimento local : o caso do Município de Toledo, Estado do Paraná, Brasil

Tese de doutoramento, Geografia (Planeamento Regional e Urbano), Universidade de Lisboa, Instituto de Geografia e Ordenamento do Território, 2016

Laccase bio-grafting a versatile modification tool from green chemistry technologies

Today more than 99% of plastics are petroleum-based because of availability and cost of the raw material. The durability of these disposed plastics contributes to the environmental problems as waste and their persistence in the environment causes deleterious effects on the ecosystem. Environmental pollution awareness and the demand for green technology have drawn considerable attention of both academia and industry into biodegradable polymers. In this regard green chemistry technology has the potential to provide solution to this problematic issue. Laccase bio-grafting has recently been the focus of green chemistry technologies due to the growing environmental concerns, legal restrictions and increasing availability of scientific knowledge. In the last several years, research covering various applications of laccases has been increased rapidly particularly in the field of grafting. In principle, laccase-assisted graft co-polymerization may impart a variety of new functionalities to a polymer. The modified polymers through grafting have a bright future and their development is practically boundless. In present work, novel biodegradable graft copolymers combining the advantages of bacterial cellulose backbone and PHB side chains will be prepared by introducing enzymatic grafting technique. The present research will be a first step in the biopolymer modification. To date no report has been found in literature explaining the enzymatic grafting of PHAs. The technique would also provide an efficient modulation approach to improve the biodegradability and biocompatibility of the graft copolymer. The newly grafted copolymers will exhibit unique functionalities with wider range of potential applications mainly in tissue engineering, biosensors, pharmaceutical industry (drug delivery systems) and bio-plastics.

Validação da eficácia dos procedimentos de limpeza, no equipamento de fabrico e embalagem, na indústria farmacêutica

Na indústria farmacêutica, a limpeza dos equipamentos e superfícies é muito importante no processo de fabrico/embalagem dos produtos farmacêuticos. Possíveis resíduos contaminantes devem ser removidos dos equipamentos e das superfícies envolvidas no processo. De acordo com as Boas Práticas de Fabrico (GMP), os procedimentos de limpeza e os métodos analíticos usados para determinar as quantidades de resíduos devem ser validados. O método analítico combinado com o método de amostragem utilizado na colheita de amostras deve ser sujeito a um ensaio de “recovery”. Neste trabalho apresenta-se uma estratégia inovadora para a validação de limpeza de formas farmacêuticas semi-sólidas. Propõe-se o uso de um método de amostragem que consiste na colheita direta de amostra após o seu fabrico, sendo a análise de resíduos feita directamente nesta amostra. Os produtos escolhidos para a avaliação da estratégia foram dois medicamentos dermatológicos, apresentados na forma de pomada e produzidos numa unidade de fabrico de vários produtos, pela Schering Plough Farma/ Merck Sharp & Dohme (Cacém, Portugal). Como métodos analíticos para a quantificação dos resíduos, utilizaram-se métodos validados por via espectrofotométrica (HPLC), usados na análise do produto acabado. A validação de limpeza foi avaliada através da análise de uma quantidade conhecida de pomada (produto B (*)), usando o método de análise da pomada fabricada anteriormente (produto A (*)), de modo a verificar-se a existência ou não de agente de limpeza e substâncias ativas deixadas após a limpeza do produto A, e vice-versa. As concentrações residuais das substâncias ativas e do agente de limpeza encontradas após a limpeza foram nulas, ou seja, inferiores ao limite de deteção (LOD), sendo que o critério de aceitação da limpeza utilizado foi de 6,4 x 10-4 mg/g para a substância ativa 1 (*); 1,0 x 10-2 mg/g para a substância ativa 2 (*); 1,0 x 10-3 mg/g para a substância ativa 3 (*) e de 10 ppm para o agente de limpeza. No ensaio de “recovery”, obtiveram-se resultados acima de 70% para todas as substâncias ativas e para o agente de limpeza nas duas pomadas. Antes de se proceder a este ensaio de “recovery”, houve a necessidade de ajustar as condições cromatográficas dos métodos analíticos de ambos os produtos e do agente de limpeza, por forma a obter-se valores da conformidade do sistema (fator de tailling e de resolução) de acordo com as especificações. A precisão dos resultados, reportada como desvio padrão relativo (RSD), deu abaixo de 2,0%, excepto nos ensaios que envolvem a substância ativa 3, cuja especificação é inferior a 10,0%. Os resultados obtidos demonstraram que os procedimentos de limpeza usados na unidade de fabrico em causa são eficazes, eliminando assim a existência de contaminação cruzada.

Aplicação dos princípios da manutenção Lean na indústria farmacêutica

Trabalho Final de Mestrado para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Mecânica

Avaliação ecotoxicológica de solos contaminados por ibuprofeno

Os produtos farmacêuticos são substâncias químicas muito utilizados em medicina, veterinária e ainda na agricultura. Nos anos 90, foi descoberta a presença de fármacos em meio aquático, verificando-se que a sua remoção nas Estações de Tratamento de Águas Residuais (ETAR) não era completa. Durante as duas últimas décadas foi identificada a presença de mais de oitenta compostos no meio ambiente e actualmente são considerados poluentes emergentes. Podem contaminar solos e águas, depois de serem usados e excretados (inalterados ou metabolizados) por humanos e animais, ou quando são indevidamente lançados directamente no meio ambiente. Os estudos ecotoxicológicos efectuados com estes poluentes têm sido direccionados, sobretudo, para as águas, existindo uma ausência de trabalhos sobre solos. O Ibuprofeno (IB) é um anti-inflamatório não esteróide, utilizado também como analgésico e antipirético, sendo um dos produtos farmacêuticos mais vendidos em todo o mundo, o que justifica a sua forte presença no meio ambiente. Por isso, e dada a ausência de trabalhos ecotoxicológicos de solos contaminados por fármacos, o IB foi o produto farmacêutico selecionado para a realização deste trabalho. A ecotoxicidade pode ser avaliada através de bioensaios. Estes têm a capacidade de avaliar a toxicidade de uma determinada substância de forma global, usando organismos vivos que funcionam como bio-indicadores. O presente trabalho tem como objectivos avaliar o impacte causado nos solos pelo IB, testar a toxicidade de dois processos de descontaminação para remover o referido fármaco dos solos assim como avaliar a toxicidade provocada por águas residuais, de três unidades hospitalares e de uma indústria farmacêutica. Esta avaliação foi efectuada através de ensaios de toxicidade aguda de germinação e de alongamento de raiz de sementes de alface, variedade bola de manteiga (Lactuca sativa), em solo arenoso. Os ensaios de ecotoxicidade aguda em solos contaminados por IB foram realizados para uma gama de concentrações entre 0,1 e 1000 μg/L. Verificou-se uma redução do número de sementes germinadas e do comprimento médio da planta no solo contaminado com 0,5 e 20 μg/L de IB. No solo contaminado com 1000 μg/L de IB observou-se uma redução da germinação, acompanhada por uma indução de crescimento da raiz da espécie Lactuca sativa. Os dois tratamentos de descontaminação de solos, reagente de Fenton e Nanopartículas de ferro zero valente, revelaram toxicidade, tendo-se obtido uma percentagem de germinação entre 32,2 ± 3,5 e 48,5 ± 6,2 e inibição do crescimento da raiz do organismo teste em cerca de 85,0 %. Em relação às águas residuais hospitalares verificou-se uma redução da percentagem de germinação entre 31,1 ± 5,0 e 72,3 ± 12,4 e uma inibição do crescimento da raiz situada entre 13,0 ± 6,4 e 20,2 ± 10,0 %. Para a água residual industrial ocorreu uma inibição da percentagem de germinação de 60,5 ± 13,1, contudo nas plantas germinadas observou-se uma indução do crescimento da raiz de 14,9 ± 7,7 %.

Development of 2-oxazoline-based hydrogels and porous polyester microparticles in scCO2

Thesis submitted to Faculdade de Ciências e Tecnologia from Universidade Nova de Lisboa in partial fulfillment of the requirements for the obtention of the degree of Master of Science in Biotechnology

Strategic account management: the path to gain customer loyalty

The account management field works closely with the sales team, serving as the customer’s primary point of contact. This project’s purpose was to understand if shifting the account management from brand centric to customer centric, would be the best fit for a Portuguese Pharmaceutical company. This customer centric approach - Strategic Account Management (SAM) - was studied, understanding the implicated trade-offs to the company. The workforce was probed about the project and their comments were analyzed. The conclusion points to an implementation of SAM and proposes the adaptations to follow in order to smooth the change.