Structure-fonction de MARCH1, une E3 ubiquitine ligase régulant la présentation antigénique par le CMH II

Les molécules classiques du CMH de classe II sont responsables de la présentation de peptides exogènes par les cellules présentatrices d’antigène aux lymphocytes T CD4+. Cette présentation antigénique est essentielle à l’établissement d’une réponse immunitaire adaptative. Cependant, la reconnaissance d’auto-antigènes ainsi que l’élimination des cellules du Soi sont des problèmes à l’origine de nombreuses maladies auto-immunes. Notamment, le diabète et la sclérose en plaque. D’éventuels traitements de ces maladies pourraient impliquer la manipulation de la présentation antigénique chez les cellules dont la reconnaissance et l’élimination engendrent ces maladies. Il est donc primordial d’approfondir nos connaissances en ce qui concerne les mécanismes de régulation de la présentation antigénique. La présentation antigénique est régulée tant au niveau transcriptionnel que post-traductionnel. Au niveau post-traductionnel, diverses cytokines affectent le processus. Parmi celles-ci, l’IL-10, une cytokine anti-inflammatoire, cause une rétention intracellulaire des molécules du CMH II. Son mécanisme d’action consiste en l’ubiquitination de la queue cytoplasmique de la chaîne bêta des molécules de CMH II. Cette modification protéique est effectuée par MARCH1, une E3 ubiquitine ligase dont l’expression est restreinte aux organes lymphoïdes secondaires. Jusqu’à tout récemment, il y avait très peu de connaissance concernant la structure et les cibles de MARCH1. Considérant son impact majeur sur la présentation antigénique, nous nous sommes intéressé à la structure-fonction de cette molécule afin de mieux caractériser sa régulation ainsi que les diverses conditions nécessaires à son fonctionnement. Dans un premier article, nous avons étudié la régulation de l’expression de MARCH1 au niveau protéique. Nos résultats ont révélé l’autorégulation de la molécule par formation de dimères et son autoubiquitination. Nous avons également démontré l’importance des domaines transmembranaires de MARCH1 dans la formation de dimères et l’interaction avec le CMH II. Dans un second article, nous avons investigué l’importance de la localisation de MARCH1 pour sa fonction. Les résultats obtenus montrent la fonctionnalité des motifs de localisation de la portion C-terminale de MARCH1 ainsi que la présence d’autres éléments de localisation dans la portion N-terminale de la protéine. Les nombreux mutants utilisés pour ce projet nous ont permis d’identifier un motif ‘‘VQNC’’, situé dans la portion cytoplasmique C-terminale de MARCH1, dont la valine est requise au fonctionnement optimal de la molécule. En effet, la mutation de la valine engendre une diminution de la fonction de la molécule et des expériences de BRET ont démontré une modification de l’orientation spatiale des queues cytoplasmiques. De plus, une recherche d’homologie de séquence a révélé la présence de ce même motif dans d’autres ubiquitines ligases, dont Parkin. Parkin est fortement exprimée dans le cerveau et agirait, entre autre, sur la dégradation des agrégats protéiques. La dysfonction de Parkin cause l’accumulation de ces agrégats, nommés corps de Lewy, qui entraînent des déficiences au niveau du fonctionnement neural observé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. La valine comprise dans le motif ‘’VQNC’’ a d’ailleurs été identifiée comme étant mutée au sein d’une famille où cette maladie est génétiquement transmise. Nous croyons que l’importance de ce motif ne se restreint pas à MARCH1, mais serait généralisée à d’autres E3 ligases. Ce projet de recherche a permis de caractériser des mécanismes de régulation de MARCH1 ainsi que de découvrir divers éléments structuraux requis à sa fonction. Nos travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes de contrôle de la présentation antigénique par les molécules de CMH II.

Rôle de l’azote dans la structure et la fonction des communautés de cyanobactéries toxiques

Dans cette étude de trois lacs sujets aux efflorescences de cyanobactéries, nous avons examiné la diversité des bactéries diazotrophes et des cyanobactéries toxiques. Nous avons tenté de définir les facteurs environnementaux influençant la composition des communautés phytoplanctoniques, la concentration ainsi que la composition des microcystines (MCs). Nous avons émis l’hypothèse que l’azote jouerait un rôle majeur dans le façonnement des communautés cyanobactériennes et influencerait la concentration et composition des MCs. Des concentrations de cette toxine ainsi que le gène mcyE codant pour l’enzyme microcystine synthétase ont été détectés à chaque échantillonnage dans tous les lacs. L’azote, particulièrement sous sa forme organique dissoute (AOD) ainsi que la température de l’eau étaient les facteurs environnementaux expliquant le mieux les concentrations des MCs, tandis que la biomasse de Microcystis spp. était globalement le meilleur prédicteur. Le gène nifH codant pour l’enzyme nitrogénase (fixation d’azote) a aussi été détecté dans chaque échantillon. Malgré les concentrations faibles en azote inorganique dissous (AID) et les densités importantes d’hétérocystes, aucun transcrits du gène n’a été détecté par réverse-transcription (RT-PCR), indiquant que la fixation d’azote n’avait pas lieu à des niveaux détectables au moment de l’échantillonnage. De plus, le pyroséquençage révèle que les séquences des gènes nifH et mcyE correspondaient à différents taxons, donc que les cyanobactéries n’avaient pas la capacité d’effectuer les deux fonctions simultanément.

D’une structure de gouvernance canado-américaine pour la gestion du Passage du Nord-Ouest : l’apport du transgouvernementalisme

La théorie transgouvernementale s’appuie sur l’existence de réseaux transfrontaliers entre composantes de l’État exerçant des fonctions similaires dans une optique de gestion de problèmes communs. Le transgouvernementalisme canado-américain se caractérise par un faible abandon de souveraineté des partenaires, une forte participation des acteurs régionaux, une informalité dans les relations et une intégration des secteurs privé et public et de la société civile au sein de réseaux mixtes. Le modèle de gouvernance binationale en place dans la région du bassin du Saint-Laurent et des Grands Lacs présente toutes les caractéristiques du modèle typique d’intégration transgouvernementale canado-américain. Une analyse poussée révèle en effet une matrice complexe et solide de réseaux transgouvernementaux dont les multiples ramifications s’étendent aujourd’hui beaucoup plus loin que le strict cadre des ententes sous l’égide desquelles ces réseaux ont pris naissance. Si le modèle de l’intégration par réseaux transgouvernementaux apparaît comme la solution retenue par les pouvoirs publics dans la gestion collaborative du bassin du Saint-Laurent et des Grands Lacs, s’agit-il du modèle à privilégier en ce qui a trait à la gouvernance du Passage du Nord-Ouest? Bien que le modèle en place dans la région du Saint-Laurent et des Grands Lacs ne puisse être reproduit intégralement relativement à la gestion du Passage du Nord-Ouest, un modèle d’intégration transgouvernementale, du « bas vers le haut », axé sur la mise en place d’une réglementation commune en matière de navigation et sur une intégration opérationnelle visant à assurer la mise en œuvre de cette règlementation, s’avère approprié pour la gestion du Passage du Nord-Ouest.

Les dérivées de l’hémoglobine dans la structure rétinienne par la technique de réflectométrie multi-spectrale

L’examen de la rétine par des moyens non invasifs et in vivo a été un objectif de recherche pendant plusieurs années. Pour l’œil comme pour tous les organes du corps humain, un apport soutenu en oxygène est nécessaire pour le maintien de l’homéostasie. La concentration en oxygène du sang des vaisseaux rétiniens peut être déterminée principalement à partir des mesures du spectre de réflexion du fond de l’œil. En envoyant une lumière, à différentes longueurs d’onde, sur la rétine et en analysant la nature de la lumière réfléchie par la rétine, il est possible d’obtenir des informations quantitatives sur le niveau d'oxygène dans les vaisseaux sanguins de la rétine ou sur le flux sanguin. Cependant, la modélisation est compliquée due aux différentes interactions et aux chemins que la lumière prend à travers les tissus oculaires avant de quitter l’œil. L’objectif de cette thèse a été de développer et de valider un modèle mathématique afin de calculer les dérivées d’hémoglobine à partir de mesures spectrales de réflectométrie sur les vaisseaux sanguins de la rétine. L’instrument utilisé pour mesurer la fonction spectrale de réflectométrie a été un spectroréflectomètre multi-canal, une technologie capable de mesurer in vivo et en continu 800 spectres simultanément. L'équation mathématique qui décrit la fonction spectrale de réflectométrie dans la zone spectrale de 480 nm à 650 nm a été exprimée comme la combinaison linéaire de plusieurs termes représentant les signatures spectrales de l'hémoglobine SHb, de l'oxyhémoglobine SOHB, l’absorption et la diffusion des milieux oculaires et une famille de fonctions multigaussiennes utilisées pour compenser l’incompatibilité du modèle et les données expérimentales dans la zone rouge du spectre. Les résultats du modèle révèlent que le signal spectral obtenu à partir de mesures de réflectométrie dans l’œil est complexe, contenant la lumière absorbée, réfléchie et diffusée, mais chacun avec une certaine prédominance spécifique en fonction de la zone spectrale. La fonction spectrale d’absorption du sang est dominante dans la zone spectrale 520 à 580 nm, tandis que dans la zone spectrale de longueurs d’ondes plus grandes que 590 nm, la diffusion sur les cellules rouges du sang est dominante. Le modèle a été utilisé afin de mesurer la concentration d’oxygène dans les capillaires de la tête du nerf optique suite à un effort physique dynamique. L’effort physique a entraîné une réduction de la concentration d’oxygène dans les capillaires, ainsi qu’une réduction de la pression intraoculaire, tandis que la saturation sanguine en oxygène, mesurée au niveau du doigt, restait constante. Le modèle mathématique développé dans ce projet a ainsi permis, avec la technique novatrice de spectroréflectométrie multicanal, de déterminer in vivo et d’une manière non invasive l’oxygénation sanguine des vaisseaux rétiniens.

Signatures of Higher Functions of Brain Dynamics in Electroencephalogram: A Nonlinear Analysis

The brain with its highly complex structure made up of simple units,imterconnected information pathways and specialized functions has always been an object of mystery and sceintific fascination for physiologists,neuroscientists and lately to mathematicians and physicists. The stream of biophysicists are engaged in building the bridge between the biological and physical sciences guided by a conviction that natural scenarios that appear extraordinarily complex may be tackled by application of principles from the realm of physical sciences. In a similar vein, this report aims to describe how nerve cells execute transmission of signals ,how these are put together and how out of this integration higher functions emerge and get reflected in the electrical signals that are produced in the brain.Viewing the E E G Signal through the looking glass of nonlinear theory, the dynamics of the underlying complex system-the brain ,is inferred and significant implications of the findings are explored.

Momentum distribution in nuclear matter and finite nuclei

A simple method is presented to evaluate the effects of short-range correlations on the momentum distribution of nucleons in nuclear matter within the framework of the Greens function approach. The method provides a very efficient representation of the single-particle Greens function for a correlated system. The reliability of this method is established by comparing its results to those obtained in more elaborate calculations. The sensitivity of the momentum distribution on the nucleon-nucleon interaction and the nuclear density is studied. The momentum distributions of nucleons in finite nuclei are derived from those in nuclear matter using a local-density approximation. These results are compared to those obtained directly for light nuclei like 16O.

Sum rules and correlations in asymmetric nuclear matter

The neutron and proton single-particle spectral functions in asymmetric nuclear matter fulfill energy-weighted sum rules. The validity of these sum rules within the self-consistent Green's function approach is investigated. The various contributions to these sum rules and their convergence as a function of energy provide information about correlations induced by the realistic interaction between the nucleons. The study of the sum rules in asymmetric nuclear matter exhibits the isospin dependence of the nucleon-nucleon correlations.

Electronic structure calculations of small AI_n (n = 2 - 8) clusters

The electronic states of small AI_n (n = 2 - 8) clusters have been calculated with a relativistic ab-initio MOLCAO Dirac-Fock-Slater method using numerical atomic DFS wave-functions. The excitation energies were obtained from a ground state calculation of neutral clusters, and in addition from negative clusters charged by half an electron in order to account for part of the relaxation. These energies are compared with experimental photoelectron spectra.

Hilbert space on probability density functions with Aitchison geometry

Compositional data analysis motivated the introduction of a complete Euclidean structure in the simplex of D parts. This was based on the early work of J. Aitchison (1986) and completed recently when Aitchinson distance in the simplex was associated with an inner product and orthonormal bases were identified (Aitchison and others, 2002; Egozcue and others, 2003). A partition of the support of a random variable generates a composition by assigning the probability of each interval to a part of the composition. One can imagine that the partition can be refined and the probability density would represent a kind of continuous composition of probabilities in a simplex of infinitely many parts. This intuitive idea would lead to a Hilbert-space of probability densities by generalizing the Aitchison geometry for compositions in the simplex into the set probability densities

Administrative Structure of the Sovereign State of Boyacá (1857-1886)

The present article has as objectives to show the organization and the functioning of the central administration of the state of Boyacá, as manifested through the President of the state and the secretaries of dispatch, to examine how they operated and which functions were assigned to them during the period of 1857 to 1886. These will be examined through the lenses of the 1857, 1863 and 1869 constitutions and their subsequent normative development as well as through the roles given them by the Legislative Assembly and the State President. Likewise, it will study the progress of the state as seen through the reports presented by the president and the secretaries of dispatch. It must be kept in mind that until now nothing has been written on this topic; the text is innovative in that it allows us to reconstruct a part of our national documentary heritage.

Type 2 diabetes; elderly; cognitive deficit; cognitive flexibility; executive functions Resumen

Through meditation, people become aware of what happens in the body and mind, accepting the present experiences as they are and getting a better understanding of the true nature of things. Meditation practices and its inclusion as an intervention technique, have generated great interest in identifying the brain mechanisms through which these practices operate. Different studies suggest that the practice of meditation is associated with the use of different neural networks as well as changes in brain structure and function, represented in higher concentration of gray matter structures at the hippocampus, the right anterior insula, orbital frontal cortex (OFC) and greater involvement of the anterior cingulate cortex (ACC). These and other unrelated studies, shows the multiple implications of the regular practice of mindfulness in the structures and functions of the brain and its relation to certain observable and subjective states in people who practice it. Such evidence enabling the inclusion of mindfulness in psychological therapy where multiple applications have been developed to prove its effectiveness in treating affective and emotional problems, crisis management, social skills, verbal creativity, addiction and craving management, family and caregivers stress of dementia patients and others. However, neuropsychological rehabilitation has no formal proposals for intervention from these findings. The aim of this paper is to propose use of Mindfulness in neuropsychological rehabilitation process, taking the positions and theory of A.R. Luria.

The structure of crystallisable copolymers of L-lactide, epsilon-caprolactone and glycolide

We apply a new X-ray scattering approach to the study of melt-spun filaments of tri-block and random terpolymers prepared from lactide, caprolactone and glycolide. Both terpolymers contain random sequences, in both cases the overall fraction of lactide units is similar to 0.7 and C-13 and H-1 NMR shows the lactide sequence length to be similar to 9-10. A novel representation of the X-ray fibre pattern as series of spherical harmonic functions considerably facilitates the comparison of the scattering from the minority crystalline phase with hot drawn fibres prepared from the poly(L-lactide) homopolymer. Although the fibres exhibit rather disordered structures we show that the crystal structure is equivalent to that displayed by poly(L-lactide) for both the block and random terpolymers. There are variations in the development of a two-phase structure which reflect the differences in the chain architectures. There is evidence that the random terpolymer includes non-lactide units in to the crystal interfaces to achieve a well defined two-phase structure. (c) 2005 Published by Elsevier Ltd.

Spectral functions of half-filled one-dimensional Hubbard rings with varying boundary conditions

We study the effect of varying the boundary condition on: the spectral function of a finite one-dimensional Hubbard chain, which we compute using direct (Lanczos) diagonalization of the Hamiltonian. By direct comparison with the two-body response functions and with the exact solution of the Bethe ansatz equations, we can identify both spinon and holon features in the spectra. At half-filling the spectra have the well-known structure of a low-energy holon band and its shadow-which spans the whole Brillouin zone-and a spinon band present for momenta less than the Fermi momentum. Features related to the twisted boundary condition are cusps in the spinon band. We show that the spectral building principle, adapted to account for both the finite system size and the twisted boundary condition, describes the spectra well in terms of single spinon and holon excitations. We argue that these finite-size effects are a signature of spin-charge separation and that their study should help establish the existence and nature of spin-charge separation in finite-size systems.

Puckering structure in the infrared spectrum of cyclobutane

The theory of rotational-pucker-vibrational transitions in the vibrational spectrum of cyclobutane is reviewed. Puckering sideband structure on the 1453 cm-1v14 infra-red fundamental of C4H8 has been observed and analysed, in terms of two slightly different puckering potential functions for the ground and the excited vibrational states. The results have been fitted to quartic-quadratic potential functions in the puckering coordinate, with a barrier to inversion of 503 cm-1 (1•44 kcal mole-1 = 6•02 kJ mole-1) in the ground state and 491 cm-1 in the excited state ν14 = 1. For reasonable assumptions about the reduced mass, the equilibrium dihedral angle of the C4 ring is determined to be about 35°, in agreement with previous estimates. Ueda and Shimanouchi's observations on the 2878 cm-1 C4H8 band have been re-analysed, and puckering sidebands have also been observed and analysed for the 1083 cm-1v14 infra-red fundamental of C4D8. Pure puckering transitions have been observed in the Raman spectrum of C4H8 vapour. All of these observations are shown to be consistent with the same ground state puckering potential function.

Microbial relatives of the seed storage proteins of higher plants: conservation of structure and diversification of function during evolution of the cupin superfamily.

This review summarizes the recent discovery of the cupin superfamily (from the Latin term "cupa," a small barrel) of functionally diverse proteins that initially were limited to several higher plant proteins such as seed storage proteins, germin (an oxalate oxidase), germin-like proteins, and auxin-binding protein. Knowledge of the three-dimensional structure of two vicilins, seed proteins with a characteristic beta-barrel core, led to the identification of a small number of conserved residues and thence to the discovery of several microbial proteins which share these key amino acids. In particular, there is a highly conserved pattern of two histidine-containing motifs with a varied intermotif spacing. This cupin signature is found as a central component of many microbial proteins including certain types of phosphomannose isomerase, polyketide synthase, epimerase, and dioxygenase. In addition, the signature has been identified within the N-terminal effector domain in a subgroup of bacterial AraC transcription factors. As well as these single-domain cupins, this survey has identified other classes of two-domain bicupins including bacterial gentisate 1, 2-dioxygenases and 1-hydroxy-2-naphthoate dioxygenases, fungal oxalate decarboxylases, and legume sucrose-binding proteins. Cupin evolution is discussed from the perspective of the structure-function relationships, using data from the genomes of several prokaryotes, especially Bacillus subtilis. Many of these functions involve aspects of sugar metabolism and cell wall synthesis and are concerned with responses to abiotic stress such as heat, desiccation, or starvation. Particular emphasis is also given to the oxalate-degrading enzymes from microbes, their biological significance, and their value in a range of medical and other applications.