Estudo estrutural e funcional das proteínas ligadoras de ácidos graxos (FABP- Fatty Acid Binding Proteins) de Fasciola hepatica

As proteínas ligadoras de ácidos graxos (Fatty Acid Binding Proteins, FABPs) de parasitos têm um papel importante no processo de infecção por estes organismos. Por este motivo, estas proteínas são antígenos candidatos para vacina contra a infecção por Schistosoma mansoni e Fasciola hepatica. No presente trabalho foram caracterizadas FABPs de F. hepatica e comparadas com a proteína Sm14 de S. mansoni, a FABP de parasito melhor caracterizada, mediante análise de sequências e estruturas modeladas. Também foram clonadas, expressas e purificadas as FABPs tipo 1 e tipo 3 de F. hepatica. Os resultados do presente estudo indicam que a FABP tipo 3 de F. hepatica é relacionada estrutural, imunológica e funcionalmente com a Sm14, um candidato vacinal amplamente estudado. Devido à importância da Sm14 como alvo para o desenvolvimento de vacina para a esquistossomose, as características apresentadas pela FhFABP3 de F. hepatica apontam esta proteína como um candidato importante também para o desenvolvimento de uma vacina contra a fasciolose

Corpo carotídeo e hipertensão: alterações celulares e da matriz extracelular

O aumento de doenças cardiovasculares possui como fator primordial e, mais comum, o aumento da pressão arterial (PA). Esta, pode gerar complicações em outros órgãos e acarretar diversas patologias, podendo levar a morte. A hipertensão é uma síndrome multifatorial, cuja maior incidência ocorre em indivíduos obesos, sedentários e consumidores em excesso de bebidas alcoólicas e sal. O corpo carotídeo (CC) é um órgão quimiorreceptor localizado na bifurcação da artéria carótida, formado de estruturas básicas chamadas glomus. Cada glomus carotídeo é constituído de células tipo 1 envoltas por células tipo 2 ou sustentaculares. Este trabalho teve como objetivo analisar as alterações morfofuncionais que ocorrem no CC, causada por hipertensão arterial induzida pelo L-NAME, um inibidor da enzima óxido nítrico sintase. Para isso, o estudo utilizou 20 ratos Wistar divididos em dois grupos: controle (C) e L-NAME (LN). Após a administração de 40mg/kg/dia de L-NAME por 45 dias, o CC foi coletado. Observou-se aumento significativo da pressão arterial a partir da segunda semana de administração de L-NAME. Análise quantitativa mostrou uma redução no número de núcleos do glomus carotídeo e o aumento na área total do órgão no grupo LN. Não foi encontrado diferença significativa no número de núcleos totais do corpo carotídeo entre os grupos. Na análise morfológica do grupo LN, observamos a formação de vacúolos nas células tipo 1 do glomus, bem como uma redução do número total de núcleos das células de cada glomus carotídeo. A análise qualitativa sugeriu um aumento no número de fibras colágenas e fibras do sistema elástico na matriz extracelular e grânulos no grupo LN. Imunomarcações com anticorpo anti VEGF e NF-kB e nNOS mostram-se aumentadas e dispersas por todo CC no grupo LN em relação ao grupo C. Além disso, marcações para Substância-P também foram observadas em maior quantidade nas células tipo 1 do grupo LN. Quanto à marcação para PGP 9.5, houve a redução desta marcação caracterizada dentro do glomus carotídeo grupo LN comparado ao grupo C. O estudo sugere que o corpo carotídeo, em resposta à hipertensão induzida pela inibição da enzima óxido nítrico sintase, gera mudanças morfofisiológicas semelhantes as encontradas em hipóxia.

Estudo de prevalência de disfunção tireoidiana em pacientes com diabetes mellitus acompanhados no ambulatório de diabetes do Hospital Universitário Pedro Ernesto

O diabetes mellitus(DM) e as disfunções tireoidianas(DT) são as duas desordens endocrinológicas mais comuns na prática clínica. A DT não reconhecida pode interferir no controle metabólico e adicionar mais risco a um cenário predisponente à doença cardiovascular. O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência da DT em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 (DM1 e DM2) e avaliar o risco cardiovascular em pacientes com DM2 com e sem DT utilizando parâmetros clínicos e laboratoriais. Trata-se de um estudo observacional de corte transversal. Foram avaliados 304 pacientes com DM2 e 82 pacientes com DM1. Os pacientes foram submetidos a um inquérito clínico-demográfico e avaliação laboratorial para determinação do perfil lipídico, glicídico e da função tireoidiana. Os pacientes com DM2 tiveram seus escores de risco cardiovascular em 10 anos determinados pelas equações de Framingham e do UKPDS risk engine. A frequência de disfunção tireoidiana entre os 386 pacientes foi de 14,7%, sendo de 13% nos que não possuíam disfunção prévia. A disfunção mais frequente encontrada foi de hipotireoidismo subclínico, com 13% no DM1 e de 12% no DM2. A prevalência de anticorpos anti-tireoperoxidase (TPO) positivos foi de 10,8%, sendo de14,6% em pacientes com DM1.Foram diagnosticados 44 (11,2%) novos casos de disfunção tireoidiana em pacientes que negavam ou desconheciam terem DT prévia.Destes novos casos, 12,8% em DM1 e 13,1% em DM2.Dos 49 pacientes com DT prévia, 50% dos DM1e 76% dos DM2 estavam compensados. Não foi observada diferença entre as médias do escore de risco de Framingham entre os pacientes DM2 com eutireoidismo e com hipotireoidismo subclínico. Observou-se uma associação entre o hipotireoidismo subclínico e risco cardiovascular nos pacientes com DM2 demonstrado pela diferença estatisticamente significativa entre as médias do escore UKPDS para doença coronariana não-fatal e fatal, acidente vascular cerebral fatal entre os dois grupos (p=0,007; 0,005;0,027 respectivamente). As demais funções tireodianas (hipotireoidismo clínico, hipertireoidismo clínico e subclínico) encontradas não foram analisadas devido ao pequeno número de pacientes em cada grupo.Concluímos que o rastreio da doença tireoidiana entre os pacientes com diabetes mellitus deve ser realizado rotineiramente considerando-se a prevalência de novos casos de DT diagnosticados e o fato de que os pacientes com DM2 e com hipotireoidismo subclínico avaliados possuírem um risco cardiovascular maior. Todavia, concluímos que estudos prospectivos e com maior número de pacientes são necessários para o esclarecimento do impacto da doença tireoidiana no risco cardiovascular do paciente com DM.

Sujeitos nulos, tópicos e a satisfação do EPP na aquisição de segunda língua: a influência do português brasileiro no inglês

Esta dissertação aborda a questão da transferência entre línguas na aquisição de segunda língua/língua estrangeira (L2/FL), mais especificamente, a influência do Português Brasileiro (PB) como língua materna (L1) na aquisição de inglês como L2/FL no que diz respeito ao preenchimento da posição de sujeito pronominal. Esse fenômeno é investigado à luz da teoria linguística gerativista nos moldes do Programa Minimalista (CHOMSKY, 1995) e da psicolinguística, no âmbito das questões de aquisição de L2/FL, ciência responsável por fornecer modelos procedimentais de como a produção e a compreensão de sentenças podem ser entendidas. A discussão sobre o modo como se dá a aquisição de L2 tem se mostrado complexa na literatura. O PB e o inglês diferem em relação à satisfação do traço EPP, responsável pelo preenchimento da posição de sujeito sintático nas línguas naturais. O PB tem se aproximado do inglês quanto ao preenchimento de sujeitos referenciais, mas não no que concerne aos sujeitos expletivos, apresentando ainda construções de tópico-sujeito, características que podem interferir na aquisição do valor paramétrico negativo para sujeitos nulos no inglês. A fim de investigar as mudanças que vêm afetando o PB nesse âmbito e observar o quanto aprendizes de inglês como FL falantes de PB se mostram sensíveis à agramaticalidade de sentenças com sujeito nulo no inglês em diferentes contextos, foram realizados dois experimentos, ambos com uma tarefa de julgamento de gramaticalidade. O experimento piloto foi realizado com aprendizes dos níveis básico e avançado e apresentava dois tipos distintos de sentenças (Tipo 1: sujeito nulo e Tipo 2: tópico + sujeito nulo); e um experimento final com aprendizes dos níveis básico, intermediário e avançado, com três tipos de sentenças (Tipo 1: sujeito nulo, Tipo 2: tópico + sujeito nulo e Tipo 3: conjunção + sujeito nulo). Dada a complexidade da gramática do PB, nossa hipótese de trabalho é de que não se observe uma transferência total, mas o surgimento de uma interlíngua que ora se aproxima, ora se afasta da gramática-alvo, refletindo a sobrecarga de processamento que lidar com as duas gramáticas impõe. Os resultados sustentam a hipótese ao indicar que (i) o valor do parâmetro do sujeito nulo parece ser transferido da L1 para a L2, uma vez que foi encontrado um alto número de respostas incorretas; (ii) a interferência se dá mais fortemente no âmbito dos sujeitos expletivos; (iii) há interferência de restrições gerais da gramática da L1 (restrições a V1) na L2; e (iv) a interferência diminui em função do aumento da proficiência em L2. Além disso, nas sentenças do tipo 2, parece haver uma possível interferência do PB que acaba por mascarar a omissão do expletivo, o que indica uma dificuldade de integração de informações provenientes das limitações decorrentes da necessidade de processar duas línguas em momentos específicos de modo a evitar a interferência da língua indesejada, no caso a L1, que por ainda ser dominante exige mais recursos para ser inibida (SORACE, 1999, 2011).

Papel do antioxidante (vitamina C) na modulação da pressão sanguínea em ratos espontaneamente hipertensos (SHR)

A hipertensão essencial humana, bem como a hipertensão desenvolvida em Ratos Espontaneamente Hipertensos (SHR), são caracterizadas pelo desenvolvimento de Pressão Arterial (PA) elevada na medida em que a idade avança, sem identificação da causa primária. Está bem estabelecido que este modelo animal apresenta estresse oxidativo (EOx) concomitante a hipertensão. O mecanismo pelo qual o antioxidante reduz a pressão não está claro, por essa razão, é necessário avaliar o comportamento destas enzimas envolvidas na homeostase da PA. Ratos Wistar-Kyoto (WKY) e SHR machos receberam ácido ascórbico, 200 mg / kg / dia por sonda orogástrica durante cinco semanas. A PA, a Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE), o Sistema Renina-Angiotensina (SRA), o Peptídeo Natriurético Atrial (ANP) e o EOx foram comparados entre os grupos por pletismografia, estereologia, microscopia confocal de varrimento a laser, microscopia eletrônica de transmissão, western blotting e análise do RT-qPCR. Os SHR tratados com ácido ascórbico reduziram a PA e a HVE. Além disso, as enzimas envolvidas na homeostase da PA, a renina e a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) normalizaram-se, bem como os Receptores tipo 1 de Angiotensina II (AT1). A grande quantidade de grânulos de ANP no grupo SHR foi reduzida pelo tratamento com ácido ascórbico. O balanço oxidativo foi restabelecido nos SHR tratados com este antioxidante. O EOx nos SHR eleva os níveis de renina e de PA. Estas espécies reativas de oxigênio podem ser envolvidas no mecanismo de sinalização para aumentar a expressão de ANP nos miócitos atriais. Estes dados também mostram que o tratamento com o antioxidante (vitamin C) reduz o EOx e normaliza a PA ao menos parcialmente pela redução de taxas de renina.

Avaliação econômica de métodos alternativos para a colheita do guaraná.

Avaliacao dos metodos alternativos que permitem flexibilizar a epoca e o periodo da colheita do guarana (Paullinia cupana var. sorbilis), com monitoracao nas alteracoes no produto e no custo de producao decorrente dessa nova pratica. Foram definadas quatro modalidades de colheita: direta ou tradicional, indireta ou alternativa, mista - tipo 1 e mista - tipo 2. Os resultados indicaram que todas as combinacao dos metodos alternativos de colheita foram mais onerosas em relacao a tradicional. Porem, um aumento de 8,9% nos custos totais de producao indicam a viabilidade das alternativas, tendo em vista que elas podem porporcionar uma producao razoavel, em uma condicao onde poderia existir nenhuma, seja por escassez de mao-de-obra, seja por excesso de chuvas, podendo o produtor escolher entre os metodos alternativos aquele que mais lhe convier, em funcao de suas condicoes e caracteristicas proprias.

A Fitoterapia como tratamento complementar na Diabetes mellitus

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas

Alterações metabólicas no diabético

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas

Mitochondrial plasticity in pathophysiological conditions

Both skeletal and cardiac muscles daily burn tremendous amounts of ATP to meet the energy requirements for contraction. So, it is not surprising that the maintenance of mitochondrial morphology, number, distribution and functionality in striated muscle are important for muscle homeostasis. In these tissues mitochondria present the added dimension of two populations, the intermyofibrillar (IMF) and the subsarcolemmal (SS) mitochondria, being IMF the most abundant one. In the present thesis, the molecular mechanisms harboured in mitochondria of striated muscles were studied using animal models, to better comprehend the role of mitochondrial plasticity in several pathophysiological conditions such as aging, diabetes mellitus and bladder cancer. The comparative analysis of IMF and SS populations isolated from heart evidenced a higher respiratory chain activity of mitochondria interspersed in the contractile apparatus. The higher susceptible of SS respiratory chain complexes subunits to carbonylation, but not to nitration, seems to justify the lower respiratory chain activity observed in this mitochondrial population. Our results showed that in heart from aged mice there is an accumulation of dysfunctional mitochondria. The age-related decrease of oxidative phosphorylation activity seems to be justified, at least partially, by the increased proneness of mitochondrial proteins as OXPHOS subunits and MnSOD to oxidative modifications. Moreover, a sedentary lifestyle seems to worsen the functional consequences of aging in heart by increasing mitochondrial proteins susceptibility to nitration. In skeletal muscle from rats with type 1 diabetes mellitus induced by streptozotocin administration, we verified the accumulation of dysfunctional mitochondria due, at least in part, to the impairment of PQC system. Indeed, the decreased activity of AAA proteases was accompanied by the accumulation of oxidatively modified mitochondrial proteins with impact in respiratory chain activity. The diminishing of mitochondria activity also underlies cancer-induced muscle wasting. Indeed, using a rat model of chemically induced urothelial carcinoma we verified that the loss of gastrocnemius mass was related to mitochondrial dysfunction due to, at least partially, the down-regulation of PQC system involving the mitochondrial proteases paraplegin and Lon. PQC impairment resulted in the accumulation of oxidatively modified mitochondrial proteins. In overall, regardless the pathophysiological stimuli that promote mitochondrial alterations, there are similarities in the pattern of disease-related mitochondrial plasticity. The diminished capacity for ATP production in striated muscle seems to be due to increased oxidative damage of mitochondrial proteins, namely subunits of respiratory chain complexes, metabolic proteins and MnSOD. Our data highlighted, for the first time, the impact of mitochondrial PQC system impairment in the accumulation of oxidized proteins, exacerbating the dysfunction of this organelle in striated muscle in several pathophysiological conditions.

Structural analysis of glycans and development of microarrays from Helcobacter pylori cell surface glycome

Helicobacter pylori is a bacterial pathogen that affects more than half of the world’s population with gastro-intestinal diseases and is associated with gastric cancer. The cell surface of H. pylori is decorated with lipopolysaccharides (LPSs) composed of three distinct regions: a variable polysaccharide moiety (O-chain), a structurally conserved core oligosaccharide, and a lipid A region that anchors the LPS to the cell membrane. The O-chain of H. pylori LPS, exhibits unique oligosaccharide structures, such as Lewis (Le) antigens, similar to those present in the gastric mucosa and are involved in interactions with the host. Glucan, heptoglycan, and riban domains are present in the outer core region of some H. pylori LPSs. Amylose-like glycans and mannans are also constituents of some H. pylori strains, possibly co-expressed with LPSs. The complexity of H. pylori LPSs has hampered the establishment of accurate structure-function relationships in interactions with the host, and the design of carbohydrate-based therapeutics, such as vaccines. Carbohydrate microarrays are recent powerful and sensitive tools for studying carbohydrate antigens and, since their emergence, are providing insights into the function of carbohydrates and their involvement in pathogen-host interactions. The major goals of this thesis were the structural analysis of LPSs from H. pylori strains isolated from gastric biopsies of symptomatic Portuguese patients and the construction of a novel pathogen carbohydrate microarray of these LPSs (H. pylori LPS microarray) for interaction studies with proteins. LPSs were extracted from the cell surface of five H. pylori clinical isolates and one NCTC strain (26695) by phenol/water method, fractionated by size exclusion chromatography and analysed by gas chromatography coupled to mass spectrometry. The oligosaccharides released after mild acid treatment of the LPS were analysed by electrospray mass spectrometry. In addition to the conserved core oligosaccharide moieties, structural analyses revealed the presence of type-2 Lex and Ley antigens and N-acetyllactosamine (LacNAc) sequences, typically found in H. pylori strains. Also, the presence of O-6 linked glucose residues, particularly in LPSs from strains 2191 and NCTC 26695, pointed out to the expression of a 6-glucan. Other structural domains, namely ribans, composed of O-2 linked ribofuranose residues were observed in the LPS of most of H. pylori clinical isolates. For the LPS from strain 14382, large amounts of O-3 linked galactose units, pointing to the occurrence of a galactan, a domain recently identified in the LPS of another H. pylori strain. A particular feature to the LPSs from strains 2191 and CI-117 was the detection of large amounts of O-4 linked N-acetylglucosamine (GlcNAc) residues, suggesting the presence of chitin-like glycans, which to our knowledge have not been described for H. pylori strains. For the construction of the H. pylori LPS microarray, the structurally analysed LPSs, as well as LPS-derived oligosaccharide fractions, prepared as neoglycolipid (NGL) probes were noncovalently immobilized onto nitrocellulosecoated glass slides. These were printed together with NGLs of selected sequence defined oligosaccharides, bacterial LPSs and polysaccharides. The H. pylori LPS microarray was probed for recognition with carbohydratebinding proteins (CBPs) of known specificity. These included Le and blood group-related monoclonal antibodies (mAbs), plant lectins, a carbohydratebinding module (CBM) and the mammalian immune receptors DC-SIGN and Dectin-1. The analysis of these CBPs provided new information that complemented the structural analyses and was valuable in the quality control of the constructed microarray. Microarray analysis revealed the occurrence of type-2 Lex and Ley, but not type-1 Lea or Leb antigens, supporting the results obtained in the structural analysis. Furthermore, the H. pylori LPSs were recognised by DC-SIGN, a mammalian lectin known to interact with this bacterium through fucosylated Le epitopes expressed in its LPSs. The -fucose-specific lectin UEA-I, showed restricted binding to probes containing type-2 blood group H sequence and to the LPSs from strains CI-117 and 14382. The presence of H-type-2, as well Htype- 1 in the LPSs from these strains, was confirmed using specific mAbs. Although H-type-1 determinant has been reported for H. pylori LPSs, this is the first report of the presence of H-type-2 determinant. Microarray analysis also revealed that plant lectins known to bind 4-linked GlcNAc chitin oligosaccharide sequences bound H. pylori LPSs. STL, which exhibited restricted and strong binding to 4GlcNAc tri- and pentasaccharides, differentially recognised the LPS from the strain CI-117. The chitin sequences recognised in the LPS could be internal, as no binding was detected to this LPS with WGA, known to be specific for nonreducing terminal of 4GlcNAc sequence. Analyses of the H. pylori LPSs by SDS-PAGE and Western blot with STL provided further evidence for the presence of these novel domains in the O-chain region of this LPS. H. pylori LPS microarray was also applied to analysis of two human sera. The first was from a case infected with H. pylori (H. pylori+ CI-5) and the second was from a non-infected control.The analysis revealed a higher IgG-reactivity towards H. pylori LPSs in the H. pylori+ serum, than the control serum. A specific IgG response was observed to the LPS isolated from the CI-5 strain, which caused the infection. The present thesis has contributed to extension of current knowledge on chemical structures of LPS from H. pylori clinical isolates. Furthermore, the H. pylori LPS microarray constructed enabled the study of interactions with host proteins and showed promise as a tool in serological studies of H. pyloriinfected individuals. Thus, it is anticipated that the use of these complementary approaches may contribute to a better understanding of the molecular complexity of the LPSs and their role in pathogenesis.

El romance de La adúltera em hispanoamérica. Análisis de variantes

O presente artigo expõe o resultado prático duma análise comparativa, ao nível da intriga, dentro de um amplo e variado corpus hispanoamericano do romance La aúltera. A busca de elementos comuns e distintivos nas 42 versões submetidas a estudo revela a existência de dois tipos do romance. Um corresponde às versões procedentes dos Estados Unidos, México e Nicaragua (tipo 1); o outro engloba os textos recompilados em Cuba, República Dominicana, Porto Rico, Venezuela, Colômbia, Perú, Chile, Argentina e Uruguai (tipo 2). Enquanto o primeiro evoluiu de acordo com o sistema de valores dos seus re-criadores, o segundo manteve-se mais apegado à tradição herdada. Embora ambos os tipos conservem aspectos concomitantes suficientes, especialmente ao nível do significante, de modo a que se possa continuar a falar de um só romance, a presença ou ausência de uma vasta série de motivos comentados cinge-se, com uma precisão surpreendente, aos limites marcados pelos dois tipos.

Farmacogenómica do eixo renina angiotensina: relevância na suscetibilidade e terapêutica da hipertensão arterial

As doenças cardiovasculares (DCVs) apresentam-se como uma das principais causas de morte e incapacidade na maioria dos países desenvolvidos. A hipertensão arterial (HTA) é um fator de risco que contribui grandemente para o desenvolvimento destas doenças, tendo estado associado, em 2004, a aproximadamente 51% das mortes por doença cerebrovascular, 45% das mortes por doença coronária e 7.5 milhões de mortes prematuras no mundo. Em Portugal, a prevalência de HTA ultrapassa os 40% na população adulta. A terapêutica farmacológica, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) e os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAs), apesar de serem utilizados como fármacos de 1ª linha e de serem determinantes na evolução positiva das DCV, continuam longe dos efeitos desejados de controlo e tratamento. A variada etiologia da HTA contribui para o difícil tratamento. A farmacogenómica tem vindo a tornar-se uma ferramenta extremamente útil na deteção de grupos populacionais em risco e com fraca resposta ao tratamento, pelo que a sua prática no meio clínico deve ser privilegiada. Deste modo, este estudo incidirá sobre os polimorfismos em genes que integram o eixo renina angiotensina (ERA) – farmacodinâmica (PD) - e também sobre as alterações nos genes que podem estar envolvidos na metabolização e transporte dos fármacos anti-hipertensivos – farmacocinética (PK). Exemplos de algumas destas alterações genéticas foram já descritas na literatura. Um polimorfismo do tipo inserção/deleção (I/D) no gene que codifica a enzima de conversão da angiotensina (ECA), leva ao aumento dos níveis plasmáticos desta e da pressão arterial (PA), originando resistência ao tratamento com IECAs; o polimorfismo 1166A>C no recetor do tipo 1 da angiotensina II (R1AII) leva ao aumento da sua expressão, e por conseguinte, a uma resposta mais efetiva aos ARAs; e a alteração -5312C>T no gene que codifica para a renina (REN) conduz ao aumento da expressão desta, podendo o paciente deixar de responder a concentrações padrão de antagonistas da REN. Em termos de PK, polimorfismos nos enzimas metabolizadores dos ARAs como é o caso do CYP 2C9*2 e CYP 2C9*3 levam ao fenótipo de metabolizador lento (PM) e, por conseguinte a possíveis efeitos tóxicos e inesperados. Também a variante do transportador de influxo OATP1B1*1B tem sido descrita como um fator de variabilidade na PK do valsartan e temocapril. Assim, com o desenvolvimento desta monografia, pretende-se estudar como os diferentes polimorfismos existentes nestes genes podem influenciar na suscetibilidade à HTA e na sua terapêutica.

New method for the simultaneous identification of pathogenic human viruses using multiplex PCR

Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2014

Síndrome de Mauriac: Uma Apresentação Rara de Uma Doença Mais Comum

Introdução: A diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença metabólica crónica cuja incidência anual tem vindo a aumentar. Pode cursar com alterações sistémicas, como a hepatomegalia e o atraso de crescimento, decorrentes de controlo glicémico inadequado. Caso clínico: Adolescente de 14 anos com o diagnóstico de DM1 desdeos três anos de idade e com mau controlo glicémico, internada numa Unidade de Cuidados Intensivos por cetoacidose grave. Do exame objectivo destacavam-se baixa estatura, hepatomegalia não dolorosa e estadio pubertário P1, M2 de Tanner. Analiticamente apresentava aumento das transaminases, hipercolestorolemia e hipertrigliceridemia. Discussão: A síndrome de Mauriac, caracteriza -se por: DM tipo 1 mal controlada, baixa estatura, atraso pubertário, hipercolesterolémia, aumento das transaminases e hepatomegalia por depósito hepático de glicogénio. O mecanismo fi siopatológico não está totalmente esclarecido, sendo provavelmente a combinação de vários factores etiológicos. É uma situação rara, cujo diagnóstico, essencialmente clínico, assume extrema importância dada a reversibilidade do quadro com a optimização terapêutica.

New insights on nevirapine use: A mechanistic perspective of its toxic events

Introdução: A nevirapina (NVP) é um fármaco amplamente utilizado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana de tipo 1 (VIH-1), no entanto, a sua utilização na terapêutica crónica tem sido associada à toxicidade hepática e cutânea. O sexo feminino é um factor de risco para o desenvolvimento destes eventos tóxicos, mas as razões para essa diferença entre o sexo feminino e masculino não estão completamente esclarecidas. Diferenças na biotransformação da NVP e na formação de metabolitos tóxicos podem ser as causas subjacentes. O presente trabalho teve como objectivo explorar as diferenças entre homens e mulheres na biotransformação da NVP, como um potencial factor de toxicidade induzida por este fármaco anti-retroviral. Materiais e Métodos: Todos os indivíduos incluídos no presente estudo eram adultos com infecção por VIH-1 confirmada, tratados com 400 mg de NVP uma vez ao dia, durante pelo menos 1 mês. Foram colhidas amostras de sangue e os níveis de NVP e dos metabolitos de fase I foram determinados por cromatografia líquida de alta performance. Os dados antropométricos e clínicos e os perfis de metabolitos foram avaliados de forma a averiguar possíveis diferenças relacionadas com o sexo dos indivíduos. Resultados: Foram incluídos 52 doentes (63% do sexo masculino). O peso corporal foi inferior nas mulheres (p = 0.028) e o sexo feminino foi associado a maiores níveis de fosfatase alcalina (p = 0.036) e lactato desidrogenase (p = 0.037). Os níveis plasmáticos de NVP (p = 0.030) e 3-hidroxi-NVP (p = 0.035), assim como as proporções de 12-hidroxi-NVP (p = 0.037) e 3-hidroxi-NVP (p = 0.001) foram maiores nas mulheres, quando ajustados pelo peso corporal dos indivíduos. Discussão: Existem diferenças na biotransformação da NVP entre homens e mulheres, particularmente na formação de 12-hidroxi-NVP e 3-hidroxi-NVP. Estes resultados apontam para uma formação de metabolitos reactivos, que é dependente do sexo e que pode contribuir para o perfil de dimorfismo sexual associado às reacções tóxicas induzidas pela NVP.