Mecanismos de hepatotoxicidade

Hepatopatia relacionada ao uso de drogas hipolipemiantes tem sido definida como um dano celular (aumento das enzimas AST e ALT) sem alterações colestáticas (aumento de bilirrubinas e/ou fosfatase alcalina). Seis mecanismos são propostos para a hepatopatia: 1. Reações de alta energia no citocromo P450 comprometendo a homeostase do cálcio com a ruptura de fibrilas intracelulares e lise de hepatócitos. 2. Disfunção de proteínas transportadoras relacionadas com o fluxo de ácidos biliares (mecanismo proposto para a toxicidade hepática dos fibratos). 3. Reações imunes geradas pela formação de metabólitos das drogas hipolipemiantes formados no fígado. 4. Hepatoxicidade promovida por células T com inflamação adicional mediada por neutrófilos. 5. Apoptose mediada por TNF e Fas (imune-mediada). 6. Estresse oxidativo gerado por dano a organelas intracelulares. Ainda, idade avançada, consumo excessivo de álcool, altas doses de drogas hipolipemiantes, interação com outros fármacos, e doença hepática ativa prévia podem aumentar a hepatotoxidade.

Terapia hipolipemiante em situações especiais: hipotireoidismo e hepatopatias

O hipotireoidismo é comum entre pessoas idosas, especialmente entre as mulheres. A suspeita diagnóstica deve se basear na presença de sinais e sintomas clássicos e a detecção pode ser feita pela elevação dos níveis do hormônio tireo-estimulante (TSH). Anormalidades lipídicas na presença de hipotireoidismo sub-clínico são de menor impacto. Entretanto, a reposição específica de hormônio tireoideano é tão mais importante quanto a magnitude do distúrbio glandular. Na vigência de doença hepática, alguns agentes hipolipemiantes podem levar a um agravamento do quadro, entretanto, estudos recentes têm mostrado que as estatinas podem ser utilizadas na presença de esteatose hepática. Terapia hipolipemiante combinada pode induzir aumentos de enzimas hepáticas e o monitoramento cuidadoso é recomendado nestes pacientes.

Combinação de fármacos na abordagem das dislipidemias: associação entre estatinas e niacina

A combinação de estatinas com niacina se apresenta como uma atraente associação, na presença de dislipidemia mista com níveis de HDL baixo, quando monoterapia é insuficiente para o alcance das metas lipídicas. Benefícios clínicos foram observados com a combinação de estatinas com niacina nos estudos FATS, HATS e ARBITER 2, mostrando atenuação no desenvolvimento da aterosclerose e/ou redução de eventos coronários, acompanhados de alterações lipídicas favoráveis. Em geral, esta combinação é bem tolerada. Recomenda-se monitoração adequada das enzimas hepáticas e muscular e, ainda, titulação cuidadosa de cada uma das drogas combinadas.

Tadalafil para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar idiopática

O uso de inibidores de fosfodiesterase, mais especificamente o sildenafil, no tratamento da hipertensão arterial pulmonar mostrou bons resultados, indicados por melhora dos parâmetros hemodinâmicos e da capacidade funcional. Poucos estudos existem a respeito dos efeitos de seus análogos como o tadalafil. O presente caso refere-se a uma paciente com hipertensão arterial pulmonar idiopática em classe funcional IV (NYHA) com resposta significativa ao uso de tadalafil.

Pacientes com angina instável tratados por meio de intervenções coronarianas percutâneas no novo milênio: o que os caracteriza?

OBJETIVO: Identificar os perfis clínico/angiográfico e relacionados ao procedimento de pacientes com angina instável atendidos em um hospital terciário e tratados por meio de intervenções coronarianas percutâneas. MÉTODOS: Estudo de uma casuística consecutiva de 1.413 pacientes, selecionados a partir de um banco de dados informatizado e revascularizados percutaneamente no triênio 2002-2004. Não houve critérios de inclusão/exclusão. RESULTADOS: Hipertensão arterial sistêmica (74%) e hipercolesterolemia (65%) foram os fatores de risco clássicos para doença coronariana mais observados. Antecedentes de infarto do miocárdio e cirurgia de revascularização miocárdica foram respectivamente observados em 28% e 24% dos casos. Os subgrupos mais comumente tratados foram o IIB (48%) e IIIB (28%). O clopidogrel foi prescrito a 51% dos pacientes, enquanto os inibidores IIb IIIa foram utilizados em 7%. Doença coronariana multiarterial na cinecoronariografia diagnóstica ocorreu em 42% dos casos. Lesões-alvo tipo B2 ou C foram tratadas em 64%, das quais 94% situavam-se em vasos naturais. Lesões reestenóticas foram dilatadas em 5% dos pacientes. Todas as intervenções foram realizadas utilizando os stents coronarianos, a maioria dos quais (67%) do tipo convencional. CONCLUSÕES: 1) os subgrupos IIB e IIIB foram os mais comumente tratados (76%); 2) o clopidogrel foi o antitrombótico mais prescrito (51%); 3) a coronariopatia multiarterial foi observada em 42% dos casos, com predomínio de lesões-alvo complexas e situadas em vasos naturais; 4) a técnica de dilatação predominante foi o implante dos stents coronarianos.

Perfil do tratamento da insuficiência cardíaca na era dos betabloqueadores

OBJETIVOS: A inibição dos sistemas renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e sistema nervoso autônomo simpático aumentou a perspectiva de sobrevida desses pacientes, além de permitir substancial melhora na qualidade de vida. O objetivo deste trabalho foi avaliar a realidade do tratamento aplicado e seu impacto sobre a doença em pacientes acompanhados em um ambulatório especializado em insuficiência cardíaca(IC). MÉTODOS: Foram estudados 96 pacientes acompanhados no ambulatório de Insuficiência Cardíaca e Transplante do Instituto do Coração, do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Os dados foram coletados durante a consulta ambulatorial a partir de prontuário médico e exame clínico. A escolha dos pacientes foi aleatória. RESULTADOS: A maior parte dos pacientes encontrava-se em classe funcional II (42,3%) e em estágio C de evolução (94,9%). A prescrição médica para os pacientes foi bastante próxima do preconizado pelas diretrizes. Aproximadamente 95% recebem inibidores do SRAA (inibidor de ECA - enalapril e captopril - ou antagonista dos receptores de angiotensina-losartan), enquanto 85% dos pacientes recebem, além desses, agentes betabloqueadores (carvedilol). A dose média prescrita também se aproxima das utilizadas nos grandes estudos, e atinge mais de 60% da dose máxima de cada medicação. Os dados hemodinâmicos encontrados mostram pacientes estáveis, apesar da intensidade da disfunção e do remodelamento ventricular destes. CONCLUSÃO: Pacientes portadores de IC acompanhados por equipe médica especializada têm prescrição médica mais próxima do preconizado. Esses pacientes, embora com características marcadas de gravidade da doença, conseguem estabilidade hemodinâmica e clínica com a otimização terapêutica adequada.

Uso de rTPA e aspirina no tratamento de trombose intracardíaca em recém-nascido

Descreve-se o caso de um recém-nascido prematuro de peso muito baixo, gemelar, com trombose intracardíaca. O recém-nascido apresentou quadro compatível com sepse neonatal, sendo submetido a suporte avançado de vida, terapia com antibióticos, nutrição parenteral, uso de hemoderivados e cateterismo venoso profundo. Evoluiu com suspeita de endocardite infecciosa, sendo realizada ecocardiografia bidimensional com Doppler, quando foi evidenciado volumoso trombo intracavitário. Pela alta letalidade e pela dificuldade técnica da cirurgia, que, em alguns casos, é contra-indicada, optou-se pelo uso do trombolítico ativador de plasminogênio tecidual recombinante humano (rTPA) associado a aspirina, obtendo-se dissolução total do trombo sem efeitos adversos.

Disfunção ventricular esquerda transitória por cardiomiopatia induzida por estresse

Apresenta-se o caso de uma paciente de 71 anos que preencheu os critérios diagnósticos para cardiomiopatia induzida por estresse que foi desencadeada por intenso estresse emocional após atropelamento por bicicleta. O quadro clínico mimetizou o infarto agudo do miocárdio, manifestando-se com dor precordial, supradesnivelamento do segmento ST, seguido por ondas T profundas e prolongamento do intervalo QT, elevação discreta de enzimas cardíacas e cursando com disfunção sistólica apical do ventrículo esquerdo e hipercinesia das porções basais (conferindo o aspecto de "abaloamento apical"), mas na ausência de obstrução coronariana subepicárdica. A função ventricular normalizou-se após a segunda semana de evolução.

Doses intermitentes de estatina em pacientes em hemodiálise com LDL-colesterol espontaneamente baixo

FUNDAMENTO: A mortalidade na diálise continua elevada e ocorre principalmente por causas cardiovasculares. A inflamação participa da gênese da aterosclerose acelerada, calcificação vascular, desnutrição e anemia, e tem enorme impacto na sobrevida destes pacientes. As estatinas, através dos seus efeitos pleiotrópicos, podem representar uma opção terapêutica para atenuação do processo inflamatório crônico dos pacientes em hemodiálise. OBJETIVO: Avaliar os efeitos de uma baixa dose de sinvastatina sobre marcadores inflamatórios, parâmetros hematimétricos e nutricionais de pacientes em hemodiálise. MÉTODOS: Pacientes em hemodiálise clinicamente estáveis foram divididos, segundo os níveis basais de LDL-colesterol, em um grupo com níveis abaixo (Grupo 1) e outro com níveis iguais ou superiores a 100 mg/dl (Grupo 2) e tratados com sinvastatina por oito semanas. O Grupo 1 recebeu apenas 20 mg após cada sessão de diálise (dose intermitente), enquanto o Grupo 2 recebeu 20 mg/dia. Dados laboratoriais, índice de resistência a eritropoetina e parâmetros nutricionais foram obtidos antes e após o tratamento. RESULTADOS: Houve redução significativa e equivalente dos níveis de proteína C-reativa em ambos os grupos (35,97±49,23% vs 38,32±32,69%, p=0,86). No Grupo 1 também houve tendência a queda da resistência a eritropoetina (228,6±16,2 vs 208,9±16,2, p=0,058) e melhora dos parâmetros hematimétricos (hematócrito: 33,1±5,9% vs 36,1±4,5%, p=0,021). CONCLUSÃO: A dose intermitente mostrou-se tão eficaz quanto a dose usual em reduzir os níveis de proteína C-reativa e resistência a eritropoetina, além de melhorar os parâmetros hematimétricos, apontando para uma importante redução do risco cardiovascular avaliado por esses parâmetros.

Uso de levosimendana em diversos quadros de insuficiência cardíaca aguda

Nos países em que é comercializada, a administração precoce de levosimendana deve ser considerada em pacientes que permanecem sintomáticos e com dispnéia em repouso apesar da terapia inicial, principalmente aqueles com história de insuficiência cardíaca crônica ou em tratamento prolongado com betabloqueadores. Pacientes hipotensos ou com isquemia ativa não são os melhores candidatos para receber infusão de levosimendana e precisam, primeiro, ter esses problemas tratados.

Polimorfismo genético, terapia farmacológica e função cardíaca seqüencial em pacientes com insuficiência cardíaca

FUNDAMENTO: Variantes funcionais do gene da enzima conversora da angiotensina (ECA) podem estar associados com a resposta à terapia em portadores de insuficiência cardíaca (IC). OBJETIVO: Testar a hipótese de diferenças na avaliação ecocardiográfica seqüencial da fração de ejeção do ventrículo esquerdo de pacientes com IC em tratamento farmacológico, inclusive com inibidores da ECA, em relação ao polimorfismo de inserção (I) e deleção (D) do gene da ECA. MÉTODOS: Estudamos 168 pacientes (média de idade 43,3±10,1 anos), 128 (76,2%) dos quais homens, com IC e ecocardiogramas seqüenciais. O polimorfismo I/D foi determinado por reação em cadeia da polimerase. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi analisada comparativamente aos genótipos. Mais de 90% dos pacientes estavam tomando inibidores da ECA. RESULTADOS: Houve um aumento significantemente maior na FEVE média em pacientes com o alelo D, em comparação com pacientes com genótipo II (p = 0,01) após um seguimento médio de 38,9 meses. O alelo D foi associado com aumento de 8,8% na FEVE média no mesmo período. Além disso, observou-se uma tendência para um efeito do "número de cópias" do alelo D sobre o aumento da FEVE média com o tempo: uma diferença de 3,5% na variação da FEVE entre os pacientes com genótipos II e ID (p = 0,03) e de 5% entre os pacientes com genótipos II e DD (p = 0,02). CONCLUSÃO: O polimorfismo de deleção do gene da ECA pode estar associado com a resposta ao tratamento farmacológico com inibidores da ECA em portadores de IC. Outros estudos controlados poderão contribuir para uma melhor compreensão das influências genéticas sobre a resposta à terapia.

Transferências lipídicas para HDL em diabéticos tipo 2: associações com microalbuminúria, estatina e insulina

FUNDAMENTO: O diabete melito tipo 2 (DM2) é um fator de risco isolado para coronariopatia, principalmente quando associado à microalbuminúria (MA). Alterações estruturais e funcionais das lipoproteínas não são totalmente esclarecidas nesse contexto. OBJETIVO: Avaliar a transferência de lípides para HDL (T) em pacientes DM2 e a associação com a presença da MA e com o tratamento com estatina ou insulina. MÉTODOS: Estudamos 33 pacientes com DM2 e 34 controles pareados para idade. Uma nanoemulsão lipídica artificial radiomarcada com ³H-Triglicéride (TG) e 14C-colesterol livre (CL) ou ³H-colesterol éster (CE) e 14C-fosfolípide (FL) foi incubada com plasma. A nanoemulsão e as lipoproteínas foram precipitadas, exceto a HDL, que teve sua radioatividade contada. RESULTADOS: A TFL (%) foi maior no grupo com DM2 que no grupo-controle (25,2±3,2 e 19,7±3,2 respectivamente; p < 0,001), assim como a TCL (%): 9,1±2,7 e 6,3±1,5 respectivamente; p < 0,001. O diagnóstico de MA não se associou a mudanças da propriedade de transferência. O uso da insulina associou-se à menor TFL (%): 23,5±2,1 contra 26,1±3,3; p = 0,018. Já o uso da estatina associou-se à queda de todas - TCE (%): 3,5±0,9; TFL (%):23,8±2,0; TTG (%): 3,9±0,8; TCL (%):7,4±1,3 - quando comparado ao grupo que não usava estatina (TCE (%):5,9±2,4; TFL (%):26,9±3,6; TTG (%):6,4±2,2; TCL (%):11,1±2,6). CONCLUSÃO: O DM2 aumentou a transferência de lípides de superfície para HDL, enquanto o uso de estatina diminuiu todas as transferências de lípides. A presença de MA não se associou às alterações das transferências de lípides.

Inibidor da ECA e concentrações do peptídeo natriurético do tipo B, em idosos com insuficiência cardíaca

FUNDAMENTO: Ensaios clínicos demonstraram os benefícios dos inibidores da ECA (IECA) na atividade neuro-hormonal e na capacidade funcional de pacientes com insuficiência cardíaca (IC), com a magnitude desses efeitos sendo proporcional à dose desses agentes. Entretanto, a sistemática exclusão dos idosos, observada na maioria desses estudos, tem questionado a validação e incorporação de tais resultados na população geriátrica. OBJETIVO: Avaliar os efeitos de diferentes doses de quinapril, um IECA com meia vida biológica >24 horas, nas concentrações plasmáticas do PNB, nas distâncias percorridas no teste da caminhada de 6 minutos (TC-6 min) e na incidência de reações adversas, em idosos com IC sistólica. MÉTODOS: Foram avaliados 30 pacientes (76,1 ± 5,3 anos; 15 mulheres), IC II-III (NYHA), FE ventricular esquerda < 40% (33,5 ± 4,5%), em uso de diuréticos (30), digoxina (24) e nitratos (13). As avaliações foram realizadas no momento da inclusão (basal) e a cada dois meses, com a adição de 10, 20, 30 e 40 mg de quinapril. RESULTADOS: Completados oito meses, as concentrações do PNB foram 67,4% menores e as distâncias percorridas no TC-6 min 64,9% maiores em relação à condição basal. Hipotensão arterial com sintomas de baixo débito cerebral e/ou disfunção renal não foram observadas, possibilitando o emprego da dose máxima de quinapril em todos os pacientes. CONCLUSÃO: Os resultados demonstraram os benefícios dos IECA no perfil neuro-hormonal e na capacidade funcional de idosos com IC sistólica, bem como a relação positiva entre a dose e o efeito desses fármacos.

Os efeitos da trimetazidina na variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com insuficiência cardíaca

FUNDAMENTO: Tem sido demonstrado que diminuições na variabilidade da frequência cardíaca (VFC) estão relacionadas com o prognóstico na insuficiência cardíaca (IC). A administração crônica de trimetazidina, além da terapia convencional, tem melhorado a classe funcional e a função ventricular esquerda de pacientes com IC. OBJETIVO: Avaliar os efeitos da trimetazidina na VFC em pacientes com IC de origem isquêmica, recebendo tratamento otimizado. MÉTODOS: Trimetazidina 20 mg 3 vezes/dia foi adicionada à terapia de 30 pacientes com IC tratados com inibidores da enzima conversora de angiotensinogênio ou bloqueadores do receptor da angiotensina, carvedilol, espironolactona, digital e furosemida. A etiologia da IC era doença arterial coronariana em todos os pacientes. Os pacientes foram avaliados através de ecocardiografia e análise da VFC de 24-horas antes e 3 meses depois da adição de trimetazidina. RESULTADOS: A fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) média aumentou significantemente após a adição da trimetazidina (33,5±5,1% para 42,5±5,8%, p<0,001). Dos parâmetros da VFC, o DPNN (97,3±40,1 to 110,5±29,2 msegs, p=0,049) e DPTNN (80,5±29,0 to 98,3±30,5 msegs) aumentaram significantemente após o tratamento com trimetazidina. O DPNN basal apresentou uma correlação significante com o FEVE basal (r=0,445, p=0,023, p=0,008) e o incremento no DPNN correlacionou-se com o aumento na FEVE (r=0,518, p=0,007). CONCLUSÕES: A trimetazidina, quando adicionada ao tratamento médico otimizado de pacientes com IC de origem isquêmica, pode melhorar a VFC, além de melhorar a fração de ejeção ventricular esquerda.

Estudo da reatividade vascular em portadores de HIV com e sem uso de inibidor de protease

FUNDAMENTO: Considerando o alto número de pacientes infectados por HIV em uso de antirretrovirais, evoluindo com alteração da função endotelial e aterotrombose, levando ao alto custo médico social, é importante identificar mecanismos fisiopatológicos envolvidos com a função endotelial em portadores de HIV, para que, precocemente, possamos intervir e evitar a progressão da doença. OBJETIVO: Avaliar a função endotelial pela vasodilatação endotélio dependente e independente em pacientes HIV positivo e em grupo controle. MÉTODOS: O estudo avaliou 27 pacientes HIV positivo e 16 do grupo controle. A avaliação da função endotelial foi realizada por meio da vasodilatação da artéria braquial endotélio dependente (hiperemia reativa) e independente (nitroglicerina SL). RESULTADOS: Pacientes HIV positivo em uso de inibidor de protease (IP) apresentaram vasodilatação endotélio independente significativamente menor que os subgrupos HIV negativo (p = 0,020) e HIV positivo sem uso de IP (p = 0,034). A variação do diâmetro da artéria braquial durante hiperemia reativa não apresentou significância estatística em qualquer subgrupo. A análise de regressão linear múltipla mostrou que apenas o IP estava associado ao delta relativo da reatividade braquial pelo vasodilatador, nos pacientes HIV positivo, aos 60 e 90 segundos. CONCLUSÃO: Os pacientes HIV positivo em uso de IP apresentam disfunção endotélio independente quando comparados a pacientes HIV positivo que não fazem uso de IP e a um grupo controle.