Congenital proprotein convertase 1/3 deficiency causes malabsorptive diarrhea and other endocrinopathies in a pediatric cohort

BACKGROUND & AIMS Proprotein convertase 1/3 (PC1/3) deficiency, an autosomal-recessive disorder caused by rare mutations in the proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 (PCSK1) gene, has been associated with obesity, severe malabsorptive diarrhea, and certain endocrine abnormalities. Common variants in PCSK1 also have been associated with obesity in heterozygotes in several population-based studies. PC1/3 is an endoprotease that processes many prohormones expressed in endocrine and neuronal cells. We investigated clinical and molecular features of PC1/3 deficiency. METHODS We studied the clinical features of 13 children with PC1/3 deficiency and performed sequence analysis of PCSK1. We measured enzymatic activity of recombinant PC1/3 proteins. RESULTS We identified a pattern of endocrinopathies that develop in an age-dependent manner. Eight of the mutations had severe biochemical consequences in vitro. Neonates had severe malabsorptive diarrhea and failure to thrive, required prolonged parenteral nutrition support, and had high mortality. Additional endocrine abnormalities developed as the disease progressed, including diabetes insipidus, growth hormone deficiency, primary hypogonadism, adrenal insufficiency, and hypothyroidism. We identified growth hormone deficiency, central diabetes insipidus, and male hypogonadism as new features of PCSK1 insufficiency. Interestingly, despite early growth abnormalities, moderate obesity, associated with severe polyphagia, generally appears. CONCLUSIONS In a study of 13 children with PC1/3 deficiency caused by disruption of PCSK1, failure of enteroendocrine cells to produce functional hormones resulted in generalized malabsorption. These findings indicate that PC1/3 is involved in the processing of one or more enteric hormones that are required for nutrient absorption.

Wohlbefinden und Emotionen in der Schule als zentrale Elemente des Schulerfolgs unter der Perspektive geschlechtsspezifischer Ungleichheiten

Schule und Unterricht stehen zu wesentlichen Anteilen im Dienst des Aufbaus von Fach-und Sachkompetenzen bei Kindern und Jugendlichen. Damit erschöpft sich jedoch der Bildungsauftrag der Schule bei Weitem noch nicht. Neben kognitiven Aspekten gilt es auch, emotionale und motivationale Faktoren zu fördern. Schulerfolg – darüber besteht inzwischen Konsens – ist als ein Bündel aus Fähigkeiten und Fertigkeiten zu verstehen. Gemäß pädagogischer Theorie und Empirie meint Schulerfolg nicht nur gute Schulleistungen. Vielmehr sind beispielsweise auch Interesse, Lernfreude und das Selbstkonzept (z.B. Cortina 2006; Gruehn 2000; Lipowski 2006) zu berücksichtigen, da diese die weitere Lernbiografie ebenfalls nachhaltig beeinflussen (für die Naturwissenschaft siehe z.B. Prenzel und Schütte 2008). Dennoch beschränken sich viele Studien zur Vorhersage des Schulerfolgs auf kognitive Faktoren bzw. reduzieren diese auf Schul-und Testleistungen. Dementsprechend werden mit hoher Priorität beispielsweise die Effekte der Klarheit des Unterrichts, der (meta-) kognitiven Aktivierung und der Anknüpfung an Vorwissen diskutiert (siehe z.B. Lipowski 2006; Kunter et al. 2005). Analoges gilt für die Diskussion der Bildungserfolge vor dem Hintergrund geschlechtsspezifischer Ungleichheiten. Ob von der „Jungenkatastrophe“, der „Feminisierung der Bildung“ oder von „Bildungsdisparitäten“ gesprochen wird – mit starker Dominanz stehen Testleistungsergebnisse und Schulnoten im Mittelpunkt der Betrachtungen. Dies wird auch in den Befunden der Internationalen Vergleichsstudien wie z.B. PISA und entsprechender Zusatzstudien deutlich (z.B. Schöps et al. 2006; Schreiner und Schwantner 2009). Nicht zuletzt wird das Selbstkonzept auf die Leistung (Fähigkeitsselbstkonzept) fokussiert (z.B. Lehmann 2006). Ohne dem kognitiven Bereich seine Wichtigkeit absprechen zu wollen, geht es im vorliegenden Beitrag um die Betonung nichtkognitiver Aspekte: Es wird der Frage nachgegangen, inwiefern sich geschlechtsspezifische Ungleichheiten im schulischen Wohlbefinden und in Lernemotionen nachweisen lassen und wie sich diese auf den Bildungserfolg von Mädchen und Jungen auswirken.

Analysis of left ventricular function of the mouse heart during experimentally induced hyperthyroidism and recovery

Many of the clinical manifestations of hyperthyroidism are due to the ability of thyroid hormones to alter myocardial contractility and cardiovascular hemodynamics, leading to cardiovascular impairment. In contrast, recent studies highlight also the potential beneficial effects of thyroid hormone administration for clinical or preclinical treatment of different diseases such as atherosclerosis, obesity and diabetes or as a new therapeutic approach in demyelinating disorders. In these contexts and in the view of developing thyroid hormone-based therapeutic strategies, it is, however, important to analyze undesirable secondary effects on the heart. Animal models of experimentally induced hyperthyroidism therefore represent important tools for investigating and monitoring changes of cardiac function. In our present study we use high-field cardiac MRI to monitor and follow-up longitudinally the effects of prolonged thyroid hormone (triiodothyronine) administration focusing on murine left ventricular function. Using a 9.4 T small horizontal bore animal scanner, cinematographic MRI was used to analyze changes in ejection fraction, wall thickening, systolic index and fractional shortening. Cardiac MRI investigations were performed after sustained cycles of triiodothyronine administration and treatment arrest in adolescent (8 week old) and adult (24 week old) female C57Bl/6 N mice. Triiodothyronine supplementation of 3 weeks led to an impairment of cardiac performance with a decline in ejection fraction, wall thickening, systolic index and fractional shortening in both age groups but with a higher extent in the group of adolescent mice. However, after a hormonal treatment cessation of 3 weeks, only young mice are able to partly restore cardiac performance in contrast to adult mice lacking this recovery potential and therefore indicating a presence of chronically developed heart pathology.