De novo loss- or gain-of-function mutations in KCNA2 cause epileptic encephalopathy.

Epileptic encephalopathies are a phenotypically and genetically heterogeneous group of severe epilepsies accompanied by intellectual disability and other neurodevelopmental features. Using next-generation sequencing, we identified four different de novo mutations in KCNA2, encoding the potassium channel KV1.2, in six isolated patients with epileptic encephalopathy (one mutation recurred three times independently). Four individuals presented with febrile and multiple afebrile, often focal seizure types, multifocal epileptiform discharges strongly activated by sleep, mild to moderate intellectual disability, delayed speech development and sometimes ataxia. Functional studies of the two mutations associated with this phenotype showed almost complete loss of function with a dominant-negative effect. Two further individuals presented with a different and more severe epileptic encephalopathy phenotype. They carried mutations inducing a drastic gain-of-function effect leading to permanently open channels. These results establish KCNA2 as a new gene involved in human neurodevelopmental disorders through two different mechanisms, predicting either hyperexcitability or electrical silencing of KV1.2-expressing neurons.

Recovery of large carnivores in Europe's modern human-dominated landscapes.

The conservation of large carnivores is a formidable challenge for biodiversity conservation. Using a data set on the past and current status of brown bears (Ursus arctos), Eurasian lynx (Lynx lynx), gray wolves (Canis lupus), and wolverines (Gulo gulo) in European countries, we show that roughly one-third of mainland Europe hosts at least one large carnivore species, with stable or increasing abundance in most cases in 21st-century records. The reasons for this overall conservation success include protective legislation, supportive public opinion, and a variety of practices making coexistence between large carnivores and people possible. The European situation reveals that large carnivores and people can share the same landscape.

A Longitudinal Study of Mental Health in Emerging Adults

Emerging adulthood is a time of instability. This longitudinal study investigated the relationship between mental health and need satisfaction among emerging adults over a period of five years and focused on gender-specific differences. Two possible causal models were examined: (1) the mental health model, which predicts that incongruence is due to the presence of impaired mental health at an earlier point in time; (2) the consistency model, which predicts that impaired mental health is due to a higher level of incongruence reported at an earlier point in time. Emerging adults (N = 1,017) aged 18–24 completed computer-assisted telephone interviews in 2003 (T1), 2005 (T2), and 2008 (T3). The results indicate that better mental health at T1 predicts a lower level of incongruence two years later (T2), when prior level of incongruence is controlled for. The same cross-lagged effect is shown for T3. However, the cross-lagged paths from incongruence to mental health are marginally associated when prior mental health is controlled for. No gender differences were found in the cross-lagged model. The results support the mental health model and show that incongruence does not have a long-lasting negative effect on mental health. The results highlight the importance of identifying emerging adults with poor mental health early to provide support regarding need satisfaction.

Partnerschaft in der zweiten Lebenshälfte – Herausforderungen, Verluste und Gewinne: Studiendesign und methodisches Vorgehen

Die Forschungsarbeit greift ein wissenschaftlich wie praktisch relevantes Thema auf. Im Zentrum dieser Langzeitstudie steht die bisher kaum erforschte Vielfalt der Partnerschaften in der zweiten Lebenshälfte. Das vorliegende Forschungsdossier will Einblick geben in die methodische Konzipierung und Durchführung der Studie. Wie daraus ersichtlich wurde, stellen die grosse Stichprobe sowie die Vielfalt der erhobenen Variablen stellen eine gute Grundlage dar, um aussagekräftige und generalisierbare Resultate zu erhalten. Wie die hohe Rücklaufquote bei der 2. Befragung zeigt, ist das Committment der Studienteilnehmenden hoch. Die Untersuchung verschiedener Verlaufskurven von Vulnerabilität und Wachstum nach kritischen Lebensereignissen, welche indirekt oder direkt mit der Partnerschaft zusammenhängen, schliesst einige Forschungslücken über die Bedeutung der Zeit, der Persönlichkeit und des sozialen Kontextes auf die psychische Adaptation von Personen im mittleren und hohen Alter. Die bislang durchgeführten Analysen erbrachten in der Tat spannende Ergebnisse, die in hochrangigen wissenschaftlichen Journals publiziert wurden ( z.B. Perrig-Chiello, Hutchison & Morselli, 2014; Spahni et al., 2015; Perrig-Chiello, Knöpfli & Gloor, 2013) – viele Artikel sind in Vorbereitung oder eingereicht. Daneben stiessen die Ergebnisse auch auf grosses mediales Interesse. Dies alles sind gute Perspektiven für die 2. Phase des Projektes (2015-2018). Die erste Zielsetzung umfasst die Fortführung Langzeiterhebung mit einer dritten Befragung 2016. Eine besondere Stärke dieses Projekts stellt beachtliche Anzahl Personen (N=620) dar, welche zum Zeitpunkt der 1. Welle kurz nach einem kritischen Lebensereignis befanden (Trennung oder Tod des Partners in den letzten 12 Monaten). Daraus ergibt sich die Möglichkeit, die Verläufe der psychologischen Anpassung unmittelbar nach einem kritischen Lebensereignis zu verfolgen. Ab 2015 ist nicht nur die Weiterführung der Fragebogenerhebung, sondern auch die Implementierung einer kontrollierten online Interventionsstudie für Personen mit einer komplizierten Trauer geplant.

Verwitwung im Alter - im Längsschnitt (2012 - 2014) : Forschungsdossier

Verwitwung im Alter stellt ein normatives Lebensereignis dar. Dennoch ist die Bewältigung des Partnerverlusts als kritische Transition zu betrachten, welche auch bei günstigen Sozialbedingungen und Unterstützung durch Familien- und Freundeskreis in starkem Masse individuell zu bewältigen ist und im Zusammenhang mit den vorhandenen Ressourcen betrachtet werden muss. Die vorliegenden Resultate weisen auf Geschlechtsunterschiede in Bezug auf die retrospektive Wahrnehmung der Partnerschaft, die angewandten Verarbeitungsstrategien im Umgang mit dem Verlust sowie der partnerschaftlichen Neuorientierung nach der Verwitwung hin. Der Vergleich der angewandten Bewältigungsstrategien sowie der Befindlichkeitsmasse nach einer Verwitwung zeugt von erheblicher Kontinuität über eine Zeitperiode von 2 Jahren hinweg.

Preclinical studies identify non-apoptotic low-level caspase-3 as therapeutic target in pemphigus vulgaris

The majority of pemphigus vulgaris (PV) patients suffer from a live-threatening loss of intercellular adhesion between keratinocytes (acantholysis). The disease is caused by auto-antibodies that bind to desmosomal cadherins desmoglein (Dsg) 3 or Dsg3 and Dsg1 in mucous membranes and skin. A currently unresolved controversy in PV is whether apoptosis is involved in the pathogenic process. The objective of this study was to perform preclinical studies to investigate apoptotic pathway activation in PV pathogenesis with the goal to assess its potential for clinical therapy. For this purpose, we investigated mouse and human skin keratinocyte cultures treated with PV antibodies (the experimental Dsg3 monospecific antibody AK23 or PV patients IgG), PV mouse models (passive transfer of AK23 or PVIgG into adult and neonatal mice) as well as PV patients' biopsies (n=6). A combination of TUNEL assay, analyses of membrane integrity, early apoptotic markers such as cleaved poly-ADP-ribose polymerase (PARP) and the collapse of actin cytoskeleton failed to provide evidence for apoptosis in PV pathogenesis. However, the in vitro and in vivo PV models, allowing to monitor progression of lesion formation, revealed an early, transient and low-level caspase-3 activation. Pharmacological inhibition confirmed the functional implication of caspase-3 in major events in PV such as shedding of Dsg3, keratin retraction, proliferation including c-Myc induction, p38MAPK activation and acantholysis. Together, these data identify low-level caspase-3 activation downstream of disrupted Dsg3 trans- or cis-adhesion as a major event in PV pathogenesis that is non-synonymous with apoptosis and represents, unlike apoptotic components, a promising target for clinical therapy. At a broader level, these results posit that an impairment of adhesive functions in concert with low-level, non-lethal caspase-3 activation can evoke profound cellular changes which may be of relevance for other diseases including cancer.

Forschungsdossier Trennung und Scheidung im Längsschnitt (2012 - 2014)

Scheidung nach vielen Ehejahren stellt ein einschneidendes und stressreiches Lebensereignis dar, was sich nicht zuletzt in den geringeren Werten verschiedener Befindlichkeitsindikatoren im Vergleich zu langjährig verheirateten Personen zeigt. Im zeitlichen Verlauf lässt sich jedoch ein deutlicher Erholungseffekt der betroffenen Personen erkennen, insbesondere bei Frauen. Verschiedene Ergebnisse weisen auf einen erfolgreichen Bewältigungsprozess bezüglich der Trennung hin: Fast ein Drittel der Befragten gab an, kein Bedürfnis für die Inanspruchnahme von Hilfe für die Bewältigung der Trennung mehr zu haben, und auch die Beurteilung der Trennung fällt positiver als zum ersten Befragungszeitpunkt aus. Als wichtige Ressourcen können dabei eine neue Partnerschaft, die Unterstützung durch Drittpersonen, mehrheitlich durch Familie und Freunde, wie auch Generativität genannt werden. Auch weisen die Resultate auf eine hohen Stellenwert der partnerschaftlichen Kommunikation hin: Kommunikationsprobleme wurden von beiden Geschlechtern als eine der häufigsten Trennungsgründe angegeben. Ausserdem wurde „Kommunikation in der Partnerschaft“ von der Gruppe der Getrennten/Geschiedenen als häufigstes Rezept für eine erfolgreiche Partnerschaft genannt.

Cognitive dysfunction in children with brain tumors at diagnosis

Background: Survivors of brain tumors have a high risk for a wide range of cognitive problems. These dysfunctions are caused by the lesion itself and its surgical removal, as well as subsequent treatments (chemo- and/or radiation therapy). Multiple recent studies have indicated that children with brain tumors (BT) might already exhibit cognitive problems at diagnosis, i.e., before the start of any medical treatment. The aim of the present study was to investigate the baseline neuropsychological profile in children with BT compared to children with an oncological diagnosis not involving the central nervous system (CNS). Methods: Twenty children with BT and 27 children with an oncological disease without involvement of the CNS (age range: 6.1 to 16.9 years) were evaluated with an extensive battery of neuropsychological tests tailored to the patient’s age. Furthermore, the child and his/her parent(s) completed self-report questionnaires about emotional functioning and quality of life. In both groups, tests were administered before any therapeutic intervention such as surgery, chemotherapy or irradiation. Groups were comparable with regard to age, gender and socioeconomic status. Results: Compared to the control group, patients with BTs performed significantly worse in tests of working memory, verbal memory and attention (effect sizes between 0.28 and 0.47). In contrast, the areas of perceptual reasoning, processing speed and verbal comprehension were preserved at the time of measurement. Conclusion: Our results highlight the need for cognitive interventions early in the treatment process in order to minimize or prevent academic difficulties as patients return to school.

The swiss transplant cohort study: lessons from the first 6 years.

Prospective cohort studies significantly contribute to answering specific research questions in a defined population. Since 2008, the Swiss Transplant Cohort Study (STCS) systematically enrolled >95 % of all transplant recipients in Switzerland, collecting predefined data at determined time points. Designed as an open cohort, the STCS has included >3900 patients to date, with a median follow-up of 2.96 years (IQR 1.44-4.73). This review highlights some relevant findings in the field of transplant-associated infections gained by the STCS so far. Three key general aspects have crystallized: (i) Well-run cohort studies are a powerful tool to conduct genetic studies, which are crucially dependent on a meticulously described phenotype. (ii) Long-term real-life observations are adding a distinct layer of information that cannot be obtained during randomized studies. (iii) The systemic collection of data, close interdisciplinary collaboration, and continuous analysis of some key outcome data such as infectious diseases endpoints can improve patient care.