Einfluss einer pharmazeutischen Betreuung auf den klinischen Verlauf und die Behandlungsergebnisse von Diabetikern mit Diabetischem Fußsyndrom (DFS)

Einfluss einer Pharmazeutischen Betreuung auf den klinischen Verlauf und die Behandlungsergebnisse von Diabetikern mit Diabetischem Fußsyndrom (DFS) Hintergrund/Rationale: In Deutschland gibt es etwa 6 Millionen Diabetiker und die Tendenz ist steigend. Das Diabetische Fußsyndrom (DFS) stellt eine häufige und besonders gravierende Folgeerkrankung des Diabetes mellitus dar. Jährlich werden in Deutschland ca. 45.000 Amputationen aufgrund des DFS bei Diabetikern durchgeführt. Es verursacht bei den Patienten physische und psychische Beeinträchtigungen und produziert hohe Krankheitskosten. Der Prävention, der Behandlung und der Rezidivprophylaxe des DFS kommt daher ein hoher Stellenwert zu. Ziel dieser Arbeit war es, ein klinisch-pharmazeutisches Betreuungsprogramm für Patienten mit DFS zu erarbeiten und den Einfluss der Pharmazeutischen Betreuung, speziell einer intensivierten Patientenschulung, auf klinische und soziale Behandlungsergebnisse hin zu untersuchen. Es sollte geklärt werden, ob eine zusätzliche pharmazeutische Betreuung Einfluss auf den Wundheilungsverlauf und die Abheilungsrate der Fußläsionen von Diabetikern mit DFS nehmen kann. Methoden: 52 Patienten mit DFS wurden in eine randomisierte, kontrollierte Studie eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 einer Interventions- oder Kontrollgruppe zugeteilt. Die Interventionsgruppe wurde kontinuierlich durch einen Apotheker zusätzlich individuell betreut (Anleitung zum sachgerechten Umgang mit Arzneimitteln, Medizinprodukten und Therapiemaßnahmen), die Kontrollgruppe erhielt die übliche medizinische Betreuung. Die Auswirkungen der Intervention auf den klinischen Verlauf der beobachteten Fußläsionen, die Rezidivfreiheit und Rehospitalisierungsrate, aber auch auf die Patientenzufriedenheit, das Patientenwissen und die Lebensqualität wurden untersucht. Jeder Patient wurde über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Ergebnisse: Die Studienergebnisse belegen einen positiven Einfluss der Pharmazeutischen Betreuung auf die klinischen Endpunkte der Diabetiker mit DFS. Die Wundheilung der Läsionen in der Interventionsgruppe, bezogen auf Abheilungsdauer und -rate, konnte klinisch positiv beeinflusst werden. Des weiteren konnte in der Interventionsgruppe die Anzahl an neu aufgetretenen Läsionen, sowie weiterer Krankenhausaufenthalte um jeweils fast 50% verringert werden. Durch die Pharmazeutische Betreuung konnte die Patientenzufriedenheit mit der Behandlung deutlich gesteigert werden. Entsprechendes fand sich für das Patientenwissen und die Lebensqualität.

Molekulare Ursachen und therapeutische Intervention bei der Alzheimer-Demenz

Ein charakteristisches, neuropathologisches Merkmal der Alzheimer-Demenz (AD), der am häufigsten vorkommenden Demenz-Form des Menschen, ist das Auftreten von senilen Plaques im Gehirn der Patienten. Hierbei stellt das neurotoxische A-beta Peptid den Hauptbestandteil dieser Ablagerungen dar. Einen Beitrag zu der pathologisch erhöhten A-beta Generierung liefert das verschobene Expressionsgleichgewicht der um APP-konkurrierenden Proteasen BACE-1 und ADAM10 zu Gunsten der beta-Sekretase BACE-1. In der vorliegenden Dissertation sollten molekulare Mechanismen identifiziert werden, die zu einem pathologisch veränderten Gleichgewicht der APP-Spaltung und somit zum Entstehen und Fortschritt der AD beitragen. Des Weiteren sollten Substanzen identifiziert werden, die durch Beeinflussung der Genexpression einer der beiden Proteasen das physiologische Gleichgewicht der APP-Prozessierung wiederherstellen können und somit therapeutisch einsetzbar sind.rnAnhand eines „Screenings“ von 704 Transkriptionsfaktoren wurden 23 Faktoren erhalten die das Verhältnis ADAM10- pro BACE-1-Promotor Aktivität beeinflussten. Exemplarisch wurden zwei der molekularen Faktoren auf ihren Wirkmechanismus untersucht: Der TF „X box binding protein-1“ (XBP-1), der die so genannte „unfolded protein response“ (UPR) reguliert, erhöhte die Expression von ADAM10 in Zellkultur-Experimenten. Die Menge dieses Faktors war in AD-Patienten im Vergleich zu gesunden, Alters-korrelierten Kontrollen signifikant erniedrigt. Im Gegensatz dazu verminderte der Seneszenz-assoziierte TF „T box 2“ (Tbx2) die Menge an ADAM10 in SH-SY5Y Zellen. Die Expression des Faktors selbst war in post-mortem Kortexgewebe von AD-Patienten erhöht. Zusätzlich zu den TFs konnten in einer Kooperation mit dem Helmholtz Zentrum München drei microRNAs (miRNA 103, 107, 1306) bioinformatisch prädiziert und experimentell validiert werden, die die Expression des humanen ADAM10 reduzierten.rnIm Rahmen dieser Arbeit konnten damit körpereigene Faktoren identifiziert werden, die die Menge an ADAM10 regulieren und folglich potenziell an der Entstehung der gestörten Homöostase der APP-Prozessierung beteiligt sind. Somit ist die AD auch im Hinblick auf eine A-beta-vermittelte Pathologie als multifaktorielle Krankheit zu verstehen, in der verschiedene Regulatoren zur gestörten APP-Prozessierung und somit zur pathologisch gesteigerten A-beta Generierung beitragen können. rnEine pharmakologische Erhöhung der ADAM10 Genexpression würde zu der Freisetzung von neuroprotektivem APPs-alpha und gleichzeitig zu einer reduzierten A-beta Generierung führen. Deshalb war ein weiteres Ziel dieser Arbeit die Evaluierung von Substanzen mit therapeutischem Potenzial im Hinblick auf eine erhöhte ADAM10 Expression. Von 640 FDA-zugelassenen Medikamenten einer Substanz-Bibliothek wurden 23 Substanzen identifiziert, die die Menge an ADAM10 signifikant steigerten während die Expression von BACE-1 und APP unbeeinflusst blieb. In Zusammenarbeit mit dem Institut für Pathologie (Johannes Gutenberg Universität Mainz) wurde ein Zellkultur-basiertes Modell etabliert, um die Permeationsfähigkeit der potenziellen Kandidaten-Substanzen über die Blut-Hirn Schranke (BHS) zu untersuchen. Von den 23 Medikamenten konnten neun im Rahmen des etablierten Modells als BHS-gängig charakterisiert werden. Somit erfüllen diese verbleibenden Medikamente die grundlegenden Anforderungen an ein AD-Therapeutikum. rnADAM10 spaltet neben APP eine Vielzahl anderer Substrate mit unterschiedlichen Funktionen in der Zelle. Zum Beispiel reguliert das Zelladhäsionsmolekül Neuroligin-1 (NL-1), das von ADAM10 prozessiert wird, die synaptische Funktion exzitatorischer Neurone. Aus diesem Grund ist die Abschätzung potenzieller, Therapie-bedingter Nebenwirkungen sehr wichtig. Im Rahmen eines Forschungsaufenthalts an der Universität von Tokio konnte in primären, kortikalen Neuronen der Ratte bei einer Retinoid-induzierten Erhöhung von ADAM10 neben einer vermehrten alpha-sekretorischen APP-Prozessierung auch eine gesteigerte Spaltung von NL-1 beobachtet werden. Dies lässt vermuten, dass bei einer Behandlung mit dem Retinoid Acitretin neben einer vermehrten APP-Spaltung durch ADAM10 auch die Regulation glutamaterger Neurone durch die Spaltung von NL-1 betroffen ist. Anhand eines geeigneten Alzheimer-Tiermodells sollten diese Befunde weiter analysiert werden, um so auf einen sicheren therapeutischen Ansatz bezüglich einer vermehrten ADAM10 Genexpression schließen zu können.rn