Struktur- und Funktionsanalyse der zytokinbindenden Domäne des humanen Interleukin-6-Rezeptors

Die Familie der IL-6-Typ-Zytokine (IL-6, IL-11, CT-1, CNTF, LIF, OSM, BSF-3) ist durch eine vierhelikale Faltung gekennzeichnet. Alle Zytokine dieser Familie agieren über einen Rezeptorkomplex, der als gemeinsame Komponente mindestens ein Molekül gp130 enthält. IL-6 und IL-11 signalisieren über ein gp130-Homodimer, während CT-1, CNTF, LIF und OSM ein Heterodimer aus gp130 und dem strukturell verwandten LIFR oder, im Falle des OSM, auch OSMR verwenden. Die Rezeptoren der vierhelikalen Zytokine sind in ihrem extrazellulären Bereich modulartig aus Ig- und Fibronektin-Typ-III-ähnlichen Domänen aufgebaut. Sie besitzen als gemeinsame Struktureinheit ein zytokinbindendes Modul (CBM) aus zwei Fibronektin-Typ-III-ähnlichen Domänen, die durch vier konservierte Cysteine in der N-terminalen und ein konserviertes WSXWS-Motiv in der C-terminalen Domäne charakterisiert sind. Auf Zielzellen bindet IL-6 an den spezifischen IL-6 Rezeptor, worauf der Komplex aus IL-6/IL-6R mit dem Signaltransduktor gp130 assoziiert. Der IL-6R besteht in seinem extrazellulären Bereich aus drei Domänen. Die N-terminale Ig-ähnliche Domäne ist für die biologische Aktivität nicht notwendig. Die Domänen 2 und 3 bilden das CBM, welches auch in löslicher Form agonistisch wirkt. In der vorliegenden Arbeit wurden die strukturellen und funktionellen Eigenschaften der dritten extrazellulären Domäne des IL-6R untersucht. Das Protein läßt sich effizient in Bakterien exprimieren und in vitro renaturieren. Es konnte gezeigt werden, daß Domäne 3 für die Bindung an IL-6 ausreichend ist, der Komplex aus D3 und IL-6 jedoch nicht mehr mit dem gp130-Molekül assoziieren kann. Da der lösliche IL-6R (bestehend aus D2 und D3) in der Lage ist, an gp130 zu binden und ein biologisches Signal auszulösen, weisen diese Daten der C-terminalen CBM-Domäne (D3) eine ligandenbindende Funktion und der N-terminalen CBM-Domäne eine wichtige Rolle bei der Komplexbildung mit gp130 und Signalinduktion zu. Die gezeigte Expressions- und Renaturierungsstrategie für D3 wurde zur Markierung des Proteins mit 15N und 13C für die mehrdimensionale, heteronukleare NMR-Spektroskopie angewandt. Die hierdurch ermöglichte Strukturaufklärung von D3 als einer eindeutig in die Ligandenbindung involvierten Teilstruktur wird umfassendere strukturelle Informationen über den IL-6R-Komplex liefern, als es die bisherigen Mutations- bzw. Modellbaustudien konnten.

Numerical and analytical approaches to strongly correlated electron systems

In this thesis we consider three different models for strongly correlated electrons, namely a multi-band Hubbard model as well as the spinless Falicov-Kimball model, both with a semi-elliptical density of states in the limit of infinite dimensions d, and the attractive Hubbard model on a square lattice in d=2. In the first part, we study a two-band Hubbard model with unequal bandwidths and anisotropic Hund's rule coupling (J_z-model) in the limit of infinite dimensions within the dynamical mean-field theory (DMFT). Here, the DMFT impurity problem is solved with the use of quantum Monte Carlo (QMC) simulations. Our main result is that the J_z-model describes the occurrence of an orbital-selective Mott transition (OSMT), in contrast to earlier findings. We investigate the model with a high-precision DMFT algorithm, which was developed as part of this thesis and which supplements QMC with a high-frequency expansion of the self-energy. The main advantage of this scheme is the extraordinary accuracy of the numerical solutions, which can be obtained already with moderate computational effort, so that studies of multi-orbital systems within the DMFT+QMC are strongly improved. We also found that a suitably defined Falicov-Kimball (FK) model exhibits an OSMT, revealing the close connection of the Falicov-Kimball physics to the J_z-model in the OSM phase. In the second part of this thesis we study the attractive Hubbard model in two spatial dimensions within second-order self-consistent perturbation theory. This model is considered on a square lattice at finite doping and at low temperatures. Our main result is that the predictions of first-order perturbation theory (Hartree-Fock approximation) are renormalized by a factor of the order of unity even at arbitrarily weak interaction (U->0). The renormalization factor q can be evaluated as a function of the filling n for 00, the q-factor vanishes, signaling the divergence of self-consistent perturbation theory in this limit. Thus we present the first asymptotically exact results at weak-coupling for the negative-U Hubbard model in d=2 at finite doping.