Conceptual and normative issues of memory enhancement

Our growing understanding of human mind and cognition and the development of neurotechnology has triggered debate around cognitive enhancement in neuroethics. The dissertation examines the normative issues of memory enhancement, and focuses on two issues: (1) the distinction between memory treatment and enhancement; and (2) how the issue of authenticity concerns memory interventions, including memory treatments and enhancements. rnThe first part consists of a conceptual analysis of the concepts required for normative considerations. First, the representational nature and the function of memory are discussed. Memory is regarded as a special form of self-representation resulting from a constructive processes. Next, the concepts of selfhood, personhood, and identity are examined and a conceptual tool—the autobiographical self-model (ASM)—is introduced. An ASM is a collection of mental representations of the system’s relations with its past and potential future states. Third, the debate between objectivist and constructivist views of health are considered. I argue for a phenomenological account of health, which is based on the primacy of illness and negative utilitarianism.rnThe second part presents a synthesis of the relevant normative issues based on the conceptual tools developed. I argue that memory enhancement can be distinguished from memory treatment using a demarcation regarding the existence of memory-related suffering. That is, memory enhancements are, under standard circumstances and without any unwilling suffering or potential suffering resulting from the alteration of memory functions, interventions that aim to manipulate memory function based on the self-interests of the individual. I then consider the issue of authenticity, namely whether memory intervention or enhancement endangers “one’s true self”. By analyzing two conceptions of authenticity—authenticity as self-discovery and authenticity as self-creation, I propose that authenticity should be understood in terms of the satisfaction of the functional constraints of an ASM—synchronic coherence, diachronic coherence, and global veridicality. This framework provides clearer criteria for considering the relevant concerns and allows us to examine the moral values of authenticity. rn

Aktivierung der alpha-Sekretase ADAM10 als neuer therapeutischer Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Erkrankung

Die Stimulation der APP-prozessierenden α-Sekretase ADAM10 eröffnet eine vielversprechende Möglichkeit zur medizinischen Behandlung der Alzheimer-Krankheit. In dieser Arbeit wurden drei unterschiedliche Strategien zur therapeutischen Aktivierung von ADAM10 verfolgt: Die Aktivierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors PAC1 durch PACAP, die Gentherapie mit ADAM10-cDNA und die ADAM10-Promotorstimulation durch Retinoid-Rezeptor-Aktivierung. PACAP-38 stimuliert die α-Sekretase-vermittelte APPsα-Sekretion in humanen Neuroblastomzellen. Durch Aktivierung des PAC-1-Rezeptors via intranasal verabreichtem PACAP-38, konnte eine erhöhte α-sekretorische APP-Prozessierung bzw. verminderte Ablagerung von amyloiden Plaques in Mäusen gezeigt werden. Weiterhin sollte durch Immunoliposomen-basierte Transfektion die humane ADAM10-cDNA in den Neuronen der Maus überexprimiert werden. Hiefür wurde die DNA in Liposomen eingeschlossen, welche an ihrer Oberfläche mit anti-Transferrin-Antikörpern zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke gekoppelt waren. Für die Herstellung des DNA-Transportsystems wurden die Einzelschritte wie DNA-Einschluss mit einem Reportergen-Vektor, Konjugation mit verschiedenen Antikörpern und Größe der Liposomen erprobt und optimiert. Es konnte allerdings weder in vitro noch in vivo eine Immunoliposomen-vermittelte Transfektion nachgewiesen werden. In dieser Arbeit wurde zudem die Retinoid-basierte Expressionssteigerung von ADAM10 untersucht. Dafür wurden die beiden potentiellen Retinoid-Rezeptor-Bindestellen auf dem ADAM10-Promotor durch Verwendung selektiver nukleärer Rezeptor-Agonisten charakterisiert. Hierbei konnte erstmals gezeigt werden, dass der ADAM10-Promotor durch ein Dimer der nukleären Rezeptoren RAR und RXR aktiviert wird, wodurch eine erhöhte α-sekretorischen APP-Prozessierung in Neuroblastoma-Zellen resultiert. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die RAR/RXR-Heterodimeraktivierung sowohl auf dem humanen wie auf dem murinen ADAM10-Promotor identisch ist, so dass am Mausmodell entwickelte Retinoid-basierte Therapien auf den Menschen übertragbar sind. Für das Modell einer solchen Therapie wurde Acitretin verwendet, welches für die medizinische Behandlung humaner Hautkrankheiten seit Jahrzehnten eingesetzt wird. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass Acitretin in humanen und murinen Neuroblastoma-Zellen die Menge an ADAM10 erhöht, wodurch die α-sekretorische APP-Prozessierung gesteigert wird. Zudem wurden Mäuse mit Acitretin oral, subcutan und intranasal behandelt, wobei jedoch weder eine Veränderung in der APP-Prozessierung noch der Blut-Hirn-Transport von Acitretin eindeutig belegt werden konnten. Dennoch erschließt die α-Sekretase-erhöhende Eigenschaft von Acitretin einen neuen Therapieansatz, zur Behandlung von Demenzformen vom Typ des Morbus Alzheimer.

Mode-coupling theory: generalizations, high dimensions and microscopic dynamics

This work contains several applications of the mode-coupling theory (MCT) and is separated into three parts. In the first part we investigate the liquid-glass transition of hard spheres for dimensions d→∞ analytically and numerically up to d=800 in the framework of MCT. We find that the critical packing fraction ϕc(d) scales as d²2^(-d), which is larger than the Kauzmann packing fraction ϕK(d) found by a small-cage expansion by Parisi and Zamponi [J. Stat. Mech.: Theory Exp. 2006, P03017 (2006)]. The scaling of the critical packing fraction is different from the relation ϕc(d)∼d2^(-d) found earlier by Kirkpatrick and Wolynes [Phys. Rev. A 35, 3072 (1987)]. This is due to the fact that the k dependence of the critical collective and self nonergodicity parameters fc(k;d) and fcs(k;d) was assumed to be Gaussian in the previous theories. We show that in MCT this is not the case. Instead fc(k;d) and fcs(k;d), which become identical in the limit d→∞, converge to a non-Gaussian master function on the scale k∼d^(3/2). We find that the numerically determined value for the exponent parameter λ and therefore also the critical exponents a and b depend on the dimension d, even at the largest evaluated dimension d=800. In the second part we compare the results of a molecular-dynamics simulation of liquid Lennard-Jones argon far away from the glass transition [D. Levesque, L. Verlet, and J. Kurkijärvi, Phys. Rev. A 7, 1690 (1973)] with MCT. We show that the agreement between theory and computer simulation can be improved by taking binary collisions into account [L. Sjögren, Phys. Rev. A 22, 2866 (1980)]. We find that an empiric prefactor of the memory function of the original MCT equations leads to similar results. In the third part we derive the equations for a mode-coupling theory for the spherical components of the stress tensor. Unfortunately it turns out that they are too complex to be solved numerically.

Ein räumliches Orientierungsgedächtnis im Zentralkomplex von Drosophila melanogaster und die spezifische Rolle von ellipsoid-body-open

In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Strukturmutationslinien von Drosophila melanogaster, grf und ebo, hinsichtlich ihres Lauf- und Orientierungsverhaltens im Buridanschen sowie im Detour-Paradigma untersucht. Als Kernthema der Arbeit entwickelte sich rasch die molekulare Analyse von ebo in Bezug auf das räumliche Orientierungsgedächtnis, da ebo-mutante Fliegen Letzteres nicht zeigen. Durch Wiederherstellen der EBO-Funktion kann der Verhaltensphänotyp der ebo-Mutante in jeder Ringneuronengruppe des Ellipsoidkörpers gerettet werden, jedoch nicht der Strukturdefekt. Zudem wird zur Ausbildung des Orientierungsgedächtnisses EBO nicht während der Entwicklung, sondern akut benötigt. Aufgrund der Tatsache, dass ebo für das nukleäre Protein Exportin6 codiert, und selbiges für den Export von Aktin-Profilin-Komplexen aus dem Zellkern verantwortlich ist (STÜVEN ET AL., 2003), zeigen ebo-Tiere nukleäre Aktin-Akkumulationen sowohl während der Entwicklung in Speicheldrüsen als auch im adulten Gehirn, was mittels Expression eines Actin::GFP-Fusionsproteins gezeigt wurde. Die genetischen Interaktionsexperimente zeigen, dass der anatomische Defekt von ebo durch eine reduzierte Aktin-Polymerisation erfolgt, für den Verhaltensphänotyp jedoch die Aktin-Anreicherung in den Zellkernen von Ringneuronen des Ellipsoidkörpers ursächlich ist. Die erstaunliche Redundanz der Ringneurone in Bezug auf die Rettung des Verhaltensphänotyps legt nahe, dass diffusible Faktoren eine wichtige Rolle für die Ausbildung eines Orientierungsgedächtnisses spielen. Bezüglich dieser Hypothese konnte nachgeweisen werden, dass durch FMRFamid-RNAi in R2- und R4-Ringneuronen des Ellipsoidkörpers das Orientierungsgedächtnis zerstört wird. Eine daraufhin durchgeführte Antikörperfärbung gegen pro-FMRFa in wildtypischen und ebo-mutanten Gehirnen ergab jedoch keine Verschiedenheit die Menge oder Lokalisation betreffend. Die bei ebo vorhandene Anreicherung von Aktin im Zellkern bewirkt, dass die Aktin-Monomere im Nucleus an den Cofaktor dMRTF (Mrtf) binden und diesen somit inaktivieren. Dadurch kann der Transkriptionsfaktor dSRF (bs) nicht mehr durch dMRTF aktiviert werden, was den Orientierungsgedächtnis-Verlust bewirkt. Da es jedoch unwahrscheinlich ist, dass ein Gedächtnis, welches nur wenige Sekunden andauert, von Transkriptionsregulation abhängt, könnte dSRF auch die Genexpression von Molekülen, die schnelle Veränderungen synaptischer Transmission der Ringneurone vermitteln, modulieren. Für die Zukunft wäre es demnach von enormer Bedeutung, weitere Zielgene von dSRF aufzuklären und zu analysieren.