Thermal relaxation for particle systems in interaction with several bosonic heat reservoirs

The present thesis is concerned with the study of a quantum physical system composed of a small particle system (such as a spin chain) and several quantized massless boson fields (as photon gasses or phonon fields) at positive temperature. The setup serves as a simplified model for matter in interaction with thermal "radiation" from different sources. Hereby, questions concerning the dynamical and thermodynamic properties of particle-boson configurations far from thermal equilibrium are in the center of interest. We study a specific situation where the particle system is brought in contact with the boson systems (occasionally referred to as heat reservoirs) where the reservoirs are prepared close to thermal equilibrium states, each at a different temperature. We analyze the interacting time evolution of such an initial configuration and we show thermal relaxation of the system into a stationary state, i.e., we prove the existence of a time invariant state which is the unique limit state of the considered initial configurations evolving in time. As long as the reservoirs have been prepared at different temperatures, this stationary state features thermodynamic characteristics as stationary energy fluxes and a positive entropy production rate which distinguishes it from being a thermal equilibrium at any temperature. Therefore, we refer to it as non-equilibrium stationary state or simply NESS. The physical setup is phrased mathematically in the language of C*-algebras. The thesis gives an extended review of the application of operator algebraic theories to quantum statistical mechanics and introduces in detail the mathematical objects to describe matter in interaction with radiation. The C*-theory is adapted to the concrete setup. The algebraic description of the system is lifted into a Hilbert space framework. The appropriate Hilbert space representation is given by a bosonic Fock space over a suitable L2-space. The first part of the present work is concluded by the derivation of a spectral theory which connects the dynamical and thermodynamic features with spectral properties of a suitable generator, say K, of the time evolution in this Hilbert space setting. That way, the question about thermal relaxation becomes a spectral problem. The operator K is of Pauli-Fierz type. The spectral analysis of the generator K follows. This task is the core part of the work and it employs various kinds of functional analytic techniques. The operator K results from a perturbation of an operator L0 which describes the non-interacting particle-boson system. All spectral considerations are done in a perturbative regime, i.e., we assume that the strength of the coupling is sufficiently small. The extraction of dynamical features of the system from properties of K requires, in particular, the knowledge about the spectrum of K in the nearest vicinity of eigenvalues of the unperturbed operator L0. Since convergent Neumann series expansions only qualify to study the perturbed spectrum in the neighborhood of the unperturbed one on a scale of order of the coupling strength we need to apply a more refined tool, the Feshbach map. This technique allows the analysis of the spectrum on a smaller scale by transferring the analysis to a spectral subspace. The need of spectral information on arbitrary scales requires an iteration of the Feshbach map. This procedure leads to an operator-theoretic renormalization group. The reader is introduced to the Feshbach technique and the renormalization procedure based on it is discussed in full detail. Further, it is explained how the spectral information is extracted from the renormalization group flow. The present dissertation is an extension of two kinds of a recent research contribution by Jakšić and Pillet to a similar physical setup. Firstly, we consider the more delicate situation of bosonic heat reservoirs instead of fermionic ones, and secondly, the system can be studied uniformly for small reservoir temperatures. The adaption of the Feshbach map-based renormalization procedure by Bach, Chen, Fröhlich, and Sigal to concrete spectral problems in quantum statistical mechanics is a further novelty of this work.

The role of the NG2 proteoglycan in migration and characterization of the interaction with the intracellular binding partner, Syntenin

NG2 is a transmembrane proteoglycan with two N-terminal LNS domains and a C-terminal PDZ-binding motif. It is expressed in the developing and adult CNS by oligodendroglial precursor cells and subpopulations of perisynaptic glia and elsewhere by many immature cell types. In order to elucidate the functions of the protein and the heterogenous cell population which expresses it, we undertook to identify and characterise interaction partners of the molecule. The presence of the C-terminal PDZ recognition site in NG2 suggested PDZ-domain proteins as intracellular binding partners. In this work, interaction between the PDZ protein Syntenin and NG2 has been characterised. Syntenin is known to be involved in plasma membrane dynamics, metastasis and adhesion. Syntenin may thus link NG2 to the cytoskeleton, mediating migration of developing oligodendrocytes to axonal tracts prior to myelination, as well as process movement of NG2+ perisynaptic glia. NG2 is involved in cell spreading and polyclonal antibodies against NG2 inhibit the migration of immature glia and cell lines expressing the molecule. In this work we have characterised the segments of the extracellular portion of NG2 that are involved in migration. We found that the extracellular region immediately preceding the transmembrane segment is most important for cell motility. As part of this thesis, biochemical approaches to identify a trans-binding ligand interacting with the extracellular part of NG2 was also explored.

Cannabinoid CB1 receptor in the regulation of sociability, stress coping, and its interaction with the serotonergic system

Cannabinerge Substanzen können das Verhalten in einer dosisabhängigen, aber biphasischen Weise beeinflussen. Eine Erklärung für diese Art der Effekte könnte die Verteilung des CB1 Rezeptors auf verschiedenen Neuronentypen sein. CB1 Rezeptoren in glutamatergen und GABAergen Neuronen sind hier besonders wichtig, da die entsprechenden Neurotransmitter als Gegenspieler die neuronale Erregung kontrollieren. Spezifische Deletion des CB1 Rezeptor-Gens von einer der beiden Populationen führte zu gegensätzlichen Phenotypen, genauer gesagt, einem erniedrigten, bzw. einem gesteigerten Interaktiondrang. Tiere, bei denen der CB1 Rezeptor ausschließlich in striatalen, GABAergen „Medium Spiny“ Neuronen deletiert wurde, zeigten keinen veränderten Phänotyp. Dies legt nahe, dass der CB1 Rezeptor in kortikalen glutamatergen und GABAergen Neuronen für einen ausgeglichenen Interaktionsdrang entscheidend ist (siehe Kapitel 3).rnDiese dosisabhängigen, biphasischen Effekte auf das Verhalten können auch im „Forced Swim Test“ (FST) beobachtet werden. Ein möglicher Mechanismus, durch den Cannabinoide das Stressverhalten beeinflussen können, wäre die Regulierung der Monoaminausschüttung. Um die Abhängigkeit der Cannabinoideffekte von der Serotonintransmission zu untersuchen, wurden Dosen von CB1 Rezeptoragonisten und –antagonisten mit antidepressiv-induzierenden Eigenschaften bei gleichzeitiger Inhibition der Serotonintransmission im FST getestet. Die Ergebnisse zeigten, dass lediglich der Agonisteffekt durch die Inhibition der Serotoninauschüttung beeinflusst wird. Zusätzlich konnte die Abhängigkeit des Antagonisteneffekts von funktionsfähigen GABAergen CB1 Rezeptoren nachweisen werden. Interessanter Weise konnte der durch die Deletion von glutamatergen CB1 Rezeptoren induzierte Phänotyp durch Inhibition der Serotoninausschüttung blockiert werden (siehe Kapitel 4).rnEin indirekter Einfluss auf Serotoninausschüttung scheint also wahrscheinlich zu sein. Bis jetzt blieb jedoch unklar, inwieweit cannabinerge Substanzen direkt auf serotonerge Neuronen wirken können. Im Jahr 2007 konnte unsere Gruppe die Expression des CB1 Rezeptors in serotonergen Neuronen auf mRNA- und Proteinebene nachweisen. Die Züchtung und Analyse einer mutanten Mauslinie, in welcher der CB1-Rezeptor spezifisch in serotonergen Neuronen ausgeschaltet wurde, zeigte bei männlichen Tieren eine schwache, aber signifikante Verhaltensänderungen, die durch soziale Stimuli und lebensbedrohlichen Situationen ausgelöst wurde. So ist es erstmals gelungen nachzuweisen, dass serotonerge CB1-Rezeptoren eine physiologische Relevanz besitzen (siehe Kapitel 5).rn

Numerical modelling of fluid-structure interaction with application in hemodynamics

The thesis deals with numerical algorithms for fluid-structure interaction problems with application in blood flow modelling. It starts with a short introduction on the mathematical description of incompressible viscous flow with non-Newtonian viscosity and a moving linear viscoelastic structure. The mathematical model consists of the generalized Navier-Stokes equation used for the description of fluid flow and the generalized string model for structure movement. The arbitrary Lagrangian-Eulerian approach is used in order to take into account moving computational domain. A part of the thesis is devoted to the discussion on the non-Newtonian behaviour of shear-thinning fluids, which is in our case blood, and derivation of two non-Newtonian models frequently used in the blood flow modelling. Further we give a brief overview on recent fluid-structure interaction schemes with discussion about the difficulties arising in numerical modelling of blood flow. Our main contribution lies in numerical and experimental study of a new loosely-coupled partitioned scheme called the kinematic splitting fluid-structure interaction algorithm. We present stability analysis for a coupled problem of non-Newtonian shear-dependent fluids in moving domains with viscoelastic boundaries. Here, we assume both, the nonlinearity in convective as well is diffusive term. We analyse the convergence of proposed numerical scheme for a simplified fluid model of the Oseen type. Moreover, we present series of experiments including numerical error analysis, comparison of hemodynamic parameters for the Newtonian and non-Newtonian fluids and comparison of several physiologically relevant computational geometries in terms of wall displacement and wall shear stress. Numerical analysis and extensive experimental study for several standard geometries confirm reliability and accuracy of the proposed kinematic splitting scheme in order to approximate fluid-structure interaction problems.

Leishmania major parasites and their interaction with human macrophages

First both life stages of Leishmania major (L. major) FEBNI parasites, promastigotes as well as amastigotes, were characterized. We found that the virulence marker GP63 and cysteine peptidase b (Cpb) were higher expressed by axenic amastigotes as compared to promastigotes. In addition to the L. major FEBNI strain, we applied and successfully modified our novel in vitro method to generate axenic amastigotes of the L. major Friedlin and 5ASKH strains. Interestingly, these L. major strains needed another temperature to be transferred into amastigotes in the axenic culture system. Investigating apoptosis mechanisms in both parasite life stages of L. major FEBNI we found both ROS dependent and independent cell death mechanisms. Focusing on promastigote and amastigote interaction with pro-inflammatory (MF I) and anti-inflammatory (MF II) macrophages we found amastigotes to be more infective as compared to promastigotes. Moreover, we could demonstrate that pro-inflammatory MF I were less susceptible to infection than anti-inflammatory MF II. Finally we investigated parasite stage-specific responses of MF I + II and their defense mechanisms against L. major. Using knockdown techniques for primary human macrophages we identified a new mechanism enabling intracellular killing of promastigotes inside MF I. This mechanism depends on the antimicrobial molecule cathelicidin (LL-37).

The interaction of Leishmania major parasites with human myeloid cells and its consequence for adaptive immunity

In der vorliegenden Arbeit fokussierten wir uns auf drei verschiedene Aspekte der Leishmanien-Infektion. Wir charakterisierten den Prozess des Zelltods „Apoptose“ bei Parasiten (1), untersuchten die Eignung von Makrophagen und dendritischen Zellen als Wirtszelle für die Entwicklung der Parasiten (2) und analysierten die Konsequenzen der Infektion für die Entstehung einer adaptiven Immunantwort im humanen System. Von zentraler Bedeutung für dieses Projekt war die Hypothese, dass apoptotische Leishmanien den Autophagie-Mechanismus ihrer Wirtszellen ausnutzen, um eine T-Zell-vermittelte Abtötung der Parasiten zu vermindern.rnWir definierten eine apoptotische Leishmanien-Population, welche durch eine rundliche Morphologie und die Expression von Phosphatidylserin auf der Parasitenoberfläche charakterisiert war. Die apoptotischen Parasiten befanden sich zudem in der SubG1-Phase und wiesen weniger und fragmentierte DNA auf, welche durch TUNEL-Assay nachgewiesen werden konnte. Bei der Interaktion der Parasiten mit humanen Makrophagen und dendritischen Zellen zeigte sich, dass die anti-inflammatorischen Makrophagen anfälliger für Infektionen waren als die pro-inflammatorischen Makrophagen oder die dendritischen Zellen. Interessanterweise wurde in den dendritischen Zellen jedoch die effektivste Umwandlung zur krankheitsauslösenden, amastigoten Lebensform beobachtet. Da sowohl Makrophagen als auch dendritische Zellen zu den antigenpräsentierenden Zellen gehören, könnte dies zur Aktivierung der T-Zellen des adaptiven Immunsystems führen. Tatsächlich konnte während der Leishmanien-Infektion die Proliferation von T-Zellen beobachtet werden. Dabei stellten wir fest, dass es sich bei den proliferierenden T-Zellen um CD3+CD4+ T-Zellen handelte, welche sich überraschenderweise als Leishmanien-spezifische CD45RO+ T-Gedächtniszellen herausstellten. Dies war unerwartet, da ein vorheriger Kontakt der Spender mit Leishmanien als unwahrscheinlich gilt. In Gegenwart von apoptotischen Parasiten konnte eine signifikant schwächere T-Zell-Proliferation in Makrophagen, jedoch nicht in dendritischen Zellen beobachtet werden. Da sich die T-Zell-Proliferation negativ auf das Überleben der Parasiten auswirkt, konnten die niedrigsten Überlebensraten in dendritischen Zellen vorgefunden werden. Innerhalb der Zellen befanden sich die Parasiten in beiden Zelltypen im Phagosom, welches allerdings nur in Makrophagen den Autophagie-Marker LC3 aufwies. Chemische Induktion von Autophagie führte, ebenso wie die Anwesenheit von apoptotischen Parasiten, zu einer stark reduzierten T-Zell-Proliferation und dementsprechend zu einem höheren Überleben der Parasiten.rnZusammenfassend lässt sich aus unseren Daten schließen, dass Apoptose in Einzellern vorkommt. Während der Infektion können sowohl Makrophagen, als auch dendritische Zellen mit Leishmanien infiziert und das adaptive Immunsystem aktivert werden. Die eingeleitete T-Zell-Proliferation nach Infektion von Makrophagen ist in Gegenwart von apoptotischen Parasiten reduziert, weshalb sie im Vergleich zu dendritischen Zellen die geeigneteren Wirtszellen für Leishmanien darstellen. Dafür missbrauchen die Parasiten den Autophagie-Mechanismus der Makrophagen als Fluchtstrategie um das adaptive Immunsystem zu umgehen und somit das Überleben der Gesamtpopulation zu sichern. Diese Ergebnisse erklären den Vorteil von Apoptose in Einzellern und verdeutlichen, dass der Autophagie-Mechanismus als potentielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von Leishmaniose dienen kann.rn

Interactions of inhaled nanoparticles with the alveolar-capillary barrier of the human respiratory tract

In dieser Arbeit wurden zytotoxische Effekte sowie die inflammatorische Reaktionen des distalen respiratorischen Traktes nach Nanopartikelexposition untersucht. Besondere Aufmerksamkeit lag auch auf der Untersuchung unterschiedlicher zellulärer Aufnahmewege von Nanopartikeln wie z.B. Clathrin- oder Caveolae-vermittelte Endozytose oder auch Clathrin- und Caveolae-unabhängige Endozytose (mit möglicher Beteiligung von Flotillinen). Drei unterschiedliche Nanopartikel wurden hierbei gewählt: amorphes Silica (aSNP), Organosiloxan (AmorSil) und Poly(ethyleneimin) (PEI). Alle unterschiedlichen Materialien gewinnen zunehmend an Interesse für biomedizinische Forschungsrichtungen (drug and gene delivery). Insbesondere finden aSNPs auch in der Industrie vermehrt Anwendung, und stellen somit ein ernstzunehmendes Gesundheitsrisiko dar. Dieser wird dadurch zu einem begehrten Angriffsziel für pharmazeutische Verabreichungen von Medikamenten über Nanopartikel als Vehikel aber bietet zugleich auch eine Angriffsfläche für gesundheitsschädliche Nanomaterialien. Aus diesem Grund sollten die gesundheitsschädigenden Risiken, sowie das Schicksal von zellulär aufgenommenen NPs sorgfältig untersucht werden. In vivo Studien an der alveolaren-kapillaren Barriere sind recht umständlich. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit ein Kokulturmodel benutzt, dass die Alveolar-Kapillare Barrier in vivo nachstellt. Das Model besteht aus dem humanen Lungenepithelzelltyp (z.B. NCI H441) und einem humanen microvasculären Endothelzelltyp (z.B. ISO-HAS-1), die auf entgegengesetzten Seiten eines Transwell-Filters ausgesät werden und eine dichte Barriere ausbilden. Die NP Interaktion mit Zellen in Kokultur wurde mit denen in konventioneller Monokultur verglichen, in der Zellen 24h vor dem Experiment ausgesät werden. Diese Studie zeigt, dass nicht nur die polarisierte Eigenschaft der Zellen in Kokultur sondern auch die unmittelbare Nähe von Epithel und Endothelzelle ausschlaggebend für durch aSNPs verursachte Effekte ist. Im Hinblick auf inflammatorische Marker (sICAM, IL-6, IL8-Ausschüttung), reagiert die Kokultur auf aSNPs empfindlicher als die konventionelle Monokultur, wohingegen die Epithelzellen in der Kokultur auf zytotoxikologischer Ebene (LDH-Ausschüttung) unempfindlicher auf aSNPs reagierten als die Zellen in Monokultur. Aufnahmestudien haben gezeigt, dass die Epithelzellen in Kokultur entschieden weniger NPs aufnehmen. Somit zeigen die H441 in der Kokultur ähnliche epitheliale Eigenschaften einer schützenden Barriere, wie sie auch in vivo zu finden sind. Obwohl eine ausreichende Aufnahme von NPs in H441 in Kokultur erreicht werden konnte, konnte ein Transport von NPs durch die epitheliale Schicht und eine Aufnahme in die endotheliale Schicht mit den gewählten Inkubationszeiten nicht gezeigt werden. Eine Clathrin- oder Caveolae-vermittelte Endozytose von NPs konnte mittels Immunfluoreszenz weder in der Mono- noch in der Kokultur nachgewiesen werden. Jedoch zeigte sich eine Akkumulation von NPs in Flotillin-1 und-2 enthaltende Vesikel in Epithelzellen aus beiden Kultursystemen. Ergebnisse mit Flotillin-inhibierten (siRNA) Epithelzellen, zeigten eine deutlich geringere Aufnahme von aSNPs. Zudem zeigte sich eine eine reduzierte Viabilität (MTS) von aSNP-behandelten Zellen. Dies deutet auf eine Beteiligung von Flotillinen an unbekannten (Clathrin oder Caveolae -unabhängig) Endozytosemechanismen und (oder) endosomaler Speicherung. Zusammenfassend waren die Aufnahmemechanismen für alle untesuchten NPs in konventioneller Monokultur und Kokultur vergleichbar, obwohl sich die Barriereeigenschaften deutlich unterscheiden. Diese Arbeit zeigt deutlich, dass sich die Zellen in Kokultur anders verhalten. Die Zellen erreichen hierbei einen höheren Differenzierungsgrad und eine Zellkommunikation mit anderen relevanten Zelltypen wird ermöglicht. Durch das Einbringen eines dritten relevanten Zelltyps in die Kokultur, des Alveolarmakrophagen (Zelllinie THP-1), welcher die erste Verteidigungsfront im Alveolus bildet, wird diese Aussage weiter bekräftigt. Erste Versuche haben gezeigt, dass die Triplekultur bezüglich ihrer Barriereeigenschaften und IL-8-Ausschüttung sensitiver auf z.B. TNF- oder LPS-Stimulation reagiert als die Kokultur. Verglichen mit konventionellen Monokulturen imitieren gut ausgebildete, multizelluräre Kokulturmodelle viel präziser das zelluläre Zusammenspiel im Körper. Darum liefern Nanopartikelinteraktionen mit dem in vitro-Triplekulturmodel aufschlussreichere Ergebnisse bezüglich umweltbedingter oder pharmazeutischer NP-Exposition in der distalen Lung als es uns bisher möglich war.

Chlamydiae host cell interaction and immune evasion strategies

Chlamydiae are obligate intracellular bacteria with a strong global prevalence. They cause infections of the eye, lung and the genital tract and can either replicate in inclusion compartments or persist inside their host cell. In this thesis we focused on two aspects of chlamydiae infection. We hypothesize that transcription factor AP-1 is crucial for a replicative chlamydiae infection in epithelial cells. In addition we suggest that chlamydiae hide inside apoptotic blebs for a silent uptake by macrophages as immune evasion strategy.rnFocusing on AP-1, we could demonstrate that during Chlamydia pneumoniae infection, protein expression and phosphorylation of the AP-1 family member c-Jun significantly increased in a time and dose dependent manner. A siRNA knockdown of c-Jun in HEp-2 cells reduced chlamydial load, resulting in smaller inclusions and a significant lower chlamydial recovery. Furthermore, inhibition of the c-Jun containing AP-1 complexes, using Tanshinone IIA, changed the replicative infection into a persistent phenotype, characterized by (i) smaller, aberrant inclusions, (ii) a strong decrease in chlamydial load, as well as by (iii) its reversibility after removal of Tanshinone IIA. As chlamydiae are energy parasites, we investigated whether Tanshinone IIA interferes with energy/metabolism related processes. rnA role for autophagy or gene expression of glut-1 and c-jun in persistence could not be determined. However we could demonstrate Tanshinone IIA treatment to be accompanied by a significant decrease of ATP levels, probably causing a chlamydiae persistent phenotype.rnRegarding the chlamydial interaction with human primary cells we characterized infection of different chlamydiae species in either pro-inflammatory (type I) or anti-inflammatory (type II) human monocyte derived macrophages (hMDM). We found both phenotypes to be susceptible to chlamydiae infection. Furthermore, we observed that upon Chlamydia trachomatis and GFP-expressing Chlamydia trachomatis infection more hMDM type II were infected. However the chlamydial load was higher in hMDM type I and correspondingly, more replicative-like inclusions were found in this phenotype. Next, we focused on the chlamydial transfer using a combination of high speed live cell imaging and GFP-expressing Chlamydia trachomatis for optimal visualization. Thereby, we could successfully visualize the formation of apoptotic, chlamydiae-containing blebs and the interaction of hMDM with these blebs. Moreover, we observed the development of a replicative infection in hMDM. rnIn conclusion, we demonstrated a crucial role of AP-1 for C. pneumoniae development and preliminary time lapse data suggest that chlamydiae can be transferred to hMDMs via apoptotic blebs. In all, these data may contribute to a better understanding of chlamydial infection processes in humans.rn

Regulation von "Silent mating type information regulation 2 homolog Type" 1 (SIRT1) durch die nach DNA-Schaden induzierte Kinase "Homeodomain-interaction kinase" (HIPK2)

"Silent mating type information regulation 2 Type" 1 (SIRT1), das humane Homolog der NAD+-abhängigen Histondeacetylase Sir2 aus Hefe, besitzt Schlüsselfunktionen in der Regulation des Metabolismus, der Zellalterung und Apoptose. Letztere wird vor allem durch die Deacetylierung von p53 an Lys382 und der dadurch verringerten Transkription proapoptotischer Zielgene vermittelt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die SIRT1 Regulation im Zusammenhang mit der DNA-Schadensantwort untersucht.rnIn der Apoptoseregulation übernimmt die Serin/Threonin-Kinase "Homeodomain interacting protein kinase" 2 (HIPK2) eine zentrale Rolle und daher wurde die SIRT1 Modifikation und Regulation durch HIPK2 betrachtet. Durch Phosphorylierung des Tumorsuppressorproteins p53 an Ser46 aktiviert HIPK2 das Zielprotein und induziert die Transkription proapoptotischer Zielgene von p53. Es wurde beschrieben, dass HIPK2 nach DNA-Schädigung über einen bisher unbekannten Mechnismus die Acetylierung von p53 potenzieren kann.rnIn der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass SIRT1 von HIPK2 in vitro und in Zellen an Serin 27 und 682 phosphoryliert wird. Weiterhin ist die Interaktion von SIRT1 mit HIPK2 sowie die SIRT1 Phosphorylierung an Serin 682 durch DNA-schädigende Adriamycinbehandlung erhöht. Es gibt Hinweise, dass HIPK2 die Expression von SIRT1 reguliert, da HIPK2 RNA-Interferenz zur Erniedrigung der SIRT1 Protein- und mRNA-Mengen führt.rnEin weiterer interessanter Aspekt liegt in der Beobachtung, dass Ko-Expression von PML-IV, welches SIRT1 sowie HIPK2 in PML-Kernkörper rekrutiert, die SIRT1 Phosphorylierung an Serin 682 verstärkt. Phosphorylierung von SIRT1 an Serin 682 interferiert wiederum mit der SUMO-1 Modifikation, welche für die Lokalisation in PML-Kernkörpen wichtig ist.rnBemerkenswerterweise reduziert die DNA-schadendsinduzierte SIRT1 Phosphorylierung die Bindung des SIRT1 Ko-Aktivators AROS, beeinflusst aber nicht diejenige des Inhibitors DBC1. Dies führt zur Reduktion der enzymatischen Aktivität von SIRT1 und der darausfolgenden weniger effizienten Deacetylierung des Zielproteins p53.rnDurch die von mir in der vorliegenden Promotionsarbeit erzielten Ergebnisse konnte ein neuer molekularer Mechanismus entschlüsselt werden, welcher die durch HIPK2 modulierte Acetylierung von p53 und die daran anschließende Induktion der Apoptose beschreibt.rnHIPK2-vermittelte SIRT1 Phosphorylierung resultiert in einer verminderten Deacetylasefunktion von SIRT1 und führt so zu einer verstärkten acetylierungsinduzierten Expression proapoptotischer p53 Zielgene.