Cannabinoid CB1 receptor in the regulation of sociability, stress coping, and its interaction with the serotonergic system

Cannabinerge Substanzen können das Verhalten in einer dosisabhängigen, aber biphasischen Weise beeinflussen. Eine Erklärung für diese Art der Effekte könnte die Verteilung des CB1 Rezeptors auf verschiedenen Neuronentypen sein. CB1 Rezeptoren in glutamatergen und GABAergen Neuronen sind hier besonders wichtig, da die entsprechenden Neurotransmitter als Gegenspieler die neuronale Erregung kontrollieren. Spezifische Deletion des CB1 Rezeptor-Gens von einer der beiden Populationen führte zu gegensätzlichen Phenotypen, genauer gesagt, einem erniedrigten, bzw. einem gesteigerten Interaktiondrang. Tiere, bei denen der CB1 Rezeptor ausschließlich in striatalen, GABAergen „Medium Spiny“ Neuronen deletiert wurde, zeigten keinen veränderten Phänotyp. Dies legt nahe, dass der CB1 Rezeptor in kortikalen glutamatergen und GABAergen Neuronen für einen ausgeglichenen Interaktionsdrang entscheidend ist (siehe Kapitel 3).rnDiese dosisabhängigen, biphasischen Effekte auf das Verhalten können auch im „Forced Swim Test“ (FST) beobachtet werden. Ein möglicher Mechanismus, durch den Cannabinoide das Stressverhalten beeinflussen können, wäre die Regulierung der Monoaminausschüttung. Um die Abhängigkeit der Cannabinoideffekte von der Serotonintransmission zu untersuchen, wurden Dosen von CB1 Rezeptoragonisten und –antagonisten mit antidepressiv-induzierenden Eigenschaften bei gleichzeitiger Inhibition der Serotonintransmission im FST getestet. Die Ergebnisse zeigten, dass lediglich der Agonisteffekt durch die Inhibition der Serotoninauschüttung beeinflusst wird. Zusätzlich konnte die Abhängigkeit des Antagonisteneffekts von funktionsfähigen GABAergen CB1 Rezeptoren nachweisen werden. Interessanter Weise konnte der durch die Deletion von glutamatergen CB1 Rezeptoren induzierte Phänotyp durch Inhibition der Serotoninausschüttung blockiert werden (siehe Kapitel 4).rnEin indirekter Einfluss auf Serotoninausschüttung scheint also wahrscheinlich zu sein. Bis jetzt blieb jedoch unklar, inwieweit cannabinerge Substanzen direkt auf serotonerge Neuronen wirken können. Im Jahr 2007 konnte unsere Gruppe die Expression des CB1 Rezeptors in serotonergen Neuronen auf mRNA- und Proteinebene nachweisen. Die Züchtung und Analyse einer mutanten Mauslinie, in welcher der CB1-Rezeptor spezifisch in serotonergen Neuronen ausgeschaltet wurde, zeigte bei männlichen Tieren eine schwache, aber signifikante Verhaltensänderungen, die durch soziale Stimuli und lebensbedrohlichen Situationen ausgelöst wurde. So ist es erstmals gelungen nachzuweisen, dass serotonerge CB1-Rezeptoren eine physiologische Relevanz besitzen (siehe Kapitel 5).rn

Cannabinergic drugs have been found to inversely influence the behavioral outcome depending on the dose applied. This so-called biphasic effect might be caused by the distribution of the cannabinoid type 1 (CB1) receptor on different neuronal populations. Two relevant populations in this respect are cortical glutamatergic and GABAergic neurons, as the two respective neurotransmitters opposingly influence excitability. Specific deletion of the CB1 receptor in either of these two neuronal populations displayed opposite phenotypes, namely a decrease and increase in exploratory drive, respectively. No changes were observed for mice lacking CB1 receptor specifically in dopamine receptor type 1 positive GABAergic medium spiny neurons, suggesting cortical glutamatergic and GABAergic CB1 receptor to be responsible for a balanced exploratory behavior (see Chapter 3). rnSuch a dose dependent cannabinoid-induced biphasic effect on the behavioral performance was also observed in the forced swim test (FST). One possible mechanism underlying cannabinoid effects on stress-related responses might be by modulating of monoaminergic signaling. In order to evaluate the dependence of cannabinoid function on serotonin transmission, doses of CB1 receptor agonist and antagonist mimicking anti-depressant effects were tested in the FST in combination with drugs which inhibit serotonin signalling. The results showed that only the cannabinoid agonist effect was reversed by blocking serotonin signaling. In addition, the dependence of the antagonist effect on functional CB1 receptor on GABAergic neurons was shown. Interestingly, the phenotype induced by deletion of the receptor from cortical glutamatergic neurons is attenuated by blocking serotonin signalling (see Chapter 4). rnThese findings suggest that cannabinoids modulate GABAergic and glutamatergic neurons, which themselves regulate serotonergic neurons. However, it has remained unclear whether a direct connection for the cannabinergic effects on serotonin release exists. In 2007, our group could identify the mRNA expression and protein localization of CB1 receptor in serotonergic neurons. The generation and analysis of a knock-out mouse line, lacking the CB1 receptor specifically in these neurons revealed that male mice showed low but significant changes in anxiety in response to social and object stimuli. Thus, I could show for the first time that the direct influence of the eCB system on serotonin signalling is of physiological importance (see Chapter 5).rn