Molekularzytogenetische Untersuchungen an Nierenzelltumoren des Menschen

Nierenkarzinome (NZK) des Erwachsenenalters weisen nebenhistologisch-zytologischen Merkmalen typische genetischeCharakteristika auf, die mit dem biologischen Verhalten derTumorzellen korrelieren. Der Nachweis genomischerVeränderungen wird zur Diagnostik und Prognoseeinschätzungvon Tumoren herangezogen. Für die untersuchtenNierentumorerkrankungen wurden lediglich das vonHippel-Lindau Tumorsuppressorgen (VHL) auf Chromosom 3 oderdas MET Proto-Onkogen auf Chromosom 7 als gesichertepathogenetische Faktoren in der Entstehung von NZKidentifiziert. Die vorliegende Arbeit leistet einen Beitragzur molekularen Charakterisierung derNierentumor-Pathogenese. Die gewählten Ansätze umfassen: (A)Die Analyse 91 primärer Nierentumoren mit CGH (comparativegenomic hybridization), (B) die Untersuchung chromosomalerBruchpunkte eines komplex rearrangierten, familiärenNZK-Falles und (C) die Charakterisierung umschriebenerGenomveränderungen im Bereich des VHL-Lokus auf Chromosom 3p25 .(A) Chromosomen-Aberrationen wurden identifiziert undeingegrenzt. Das Auftreten spezifischer chromosomalerAberrationen konnte mit dem dokumentierten Krankheitsverlaufassoziiert werden. Die als progressionsassoziiert oderprognoserelevant identifizierten Chromosomen(bereiche)5(q22-qter), 4, 10, 14q, 17, 6, 8, 9, 12 können alsAusgangspunkte für eine Suche nach subtypspezifischen,relevanten Tumorgenen dienen. (B) Chromosomenanalysen einerFamilie mit Veranlagung für das klarzellige NZK belegteneine Translokation zwischen den Chromosomen 3 und 8 imperipheren Patientenblut. Weitere molekularzytogenetischeUntersuchungen deckten ein komplexes chromosomalesRearrangement t(3;8)(q13.1;p21.1) auf. (C) DieFeinkartierung der Region um den VHL-Genlokus istinsbesondere bei Tumoren ohne molekulargenetischnachzuweisenden VHL-Verlust erforderlich. Zur Identifikationweiterer in dieser Region kartierender, evtl. ko-deletierterTumorsuppressor-Kandidatengene, wurden genomische(PAC)-Sonden isoliert, charakterisiert und zurDeletionskartierung eingesetzt.

Therapeutic vaccination for chronic hepatitis B in the Trimera mouse model

Therapeutic vaccination for chronic hepatitis B in the Trimera mouse modelrnRaja Vuyyuru and Wulf O. BöcherrnHepatitis B is a liver disease caused by Hepatitis B virus (HBV). It ranges in severity from a mild illness, lasting a few weeks (acute), to a serious long-term (chronic) illness that can lead either to liver disease or liver cancer. Acute infection is self limiting in most adults, resulting in clearance of virus from blood and liver and the development of lasting immunity. However 5% of acutely infected patients do not resolve primary HBV infection, leading to chronic infection with persistent viral replication in the liver. The strength of the initial antiviral immune response elicited to Hepatitis B determines the subsequent clinical outcome. A strong and broad T cell response leads to spontaneous resolution. Conversely, a weak T cell response favours viral persistence and establishment of chronic disease. While treatments using interferon-alpha or nucleos(t)ide analogues can reduce disease progression, they rarely lead to complete recovery. The lack of a suitable small animal model hampered efforts to understand the mechanisms responsible for immune failure in these chronic patients.rnIn current study we used Trimera mice to study the efficacy of potential vaccine candidates using HBV loaded dendritic cells in HBV chronic infection in vivo. The Trimera mouse model is based on Balb/c mice implanted with SCID mouse bone marrow and human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from HBV patients, and thus contains the immune system of the donor including their HBV associated T cell defect.rnIn our present study, strong HBV specific CD4+ and CD8+ T cell responses were enhanced by therapeutic vaccination in chronic HBV patients. These T cell responses occurred independently of either the course of the disease or the strength of their underlying HBV specific T cell failure. These findings indicate that the Trimera mouse model represents a novel experimental tool for evaluating potential anti-HBV immunotherapeutic agents. This in vivo data indicated that both the HBV specific CD4+ cell and CD8+ responses were elicited in the periphery. These HBV specific T cells proliferated and secreted cytokines upon restimulation in Trimera mice. The observation that these HBV specific T cells are not detectable directly ex vivo indicates that they must be immune tolerant or present at a very low frequency in situ. HBV specific T cell responses were suppressed in Trimera mice under viremic conditions, suggesting that viral factors might be directly involved in tolerizing or silencing antiviral T cell responses. Thus, combination of an effective vaccine with antiviral treatment to reduce viremia might be a more effective therapeutic strategy for the future. Such approaches should be tested in Trimera mice generated in HBV or HBs expressing transgenic mice before conducting clinical trials.rn

Verlauf und Determinanten der Lebensqualität bei Langzeitüberlebenden nach Prostatakarzinom in Schleswig-Holstein : Ergebnisse einer registerbasierten Kohortenstudie

Durch die ansteigende Inzidenz und niedrige Mortalität steigt die Anzahl der überlebenden Männer nach Prostatakarzinom. Mit einer 5-Jahresprävalenz von 279.000 Männern stellte das Prostatakarzinom im Jahr 2010 den größten Anteil der Krebspatienten. Die absolute 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 78 %. Studien zur Lebensqualität dieser Langzeitüberlebenden (> 5 Jahre nach Diagnosestellung) beschränken sich meist auf bestimmte Therapien, schließen höhere Tumorstadien aus oder untersuchen nur die Wirkung von klinischen Einflussfaktoren. In Schleswig-Holstein wurde im Rahmen der populationsbezogenen OVIS- und CAESAR-Studie die Lebensqualität bei Männern mit bzw. nach Prostatakrebs zu drei Zeitpunkten erhoben (15 Monate, 3 ½ und 7 Jahre nach initialer Diagnose). Für die allgemeine krebsspezifische Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) erfolgt eine Beschreibung des Verlaufs sowie ein Vergleich mit Referenzdaten aus der deutschen Allgemeinbevölkerung. Aus der dritten Befragung liegen auch Daten zur prostataspezifischen Lebensqualität (EORTC QLQ-PR25) vor. Mittels multipler linearer Regressionen werden für elf ausgewählte Lebensqualitätsskalen (mögliche Werte 0 bis 100) potenzielle Einflussfaktoren (klinisch, soziodemographisch, Lifestyle) untersucht. Die Lebensqualität der 911 Männer (medianes Alter bei Drittbefragung: 72 Jahre) nimmt im zeitlichen Verlauf nur gering, aber nicht klinisch relevant ab. Es zeigen sich nur geringe Unterschiede zur Lebensqualität der Referenzbevölkerung. Im absoluten Vergleich aller Skalen werden zum Zeitpunkt der Drittbefragung auf den prostataspezifischen Skalen die größten Einschränkungen berichtet. In den berechneten multiplen Regressionen war sieben Jahre nach Diagnose eine Krankheitsprogression auf allen untersuchten Skalen signifikant mit einer geringeren Lebensqualität assoziiert (niedrigster Regressionskoeffizient βadj -13,8, 95 %-CI -18,8; -8,8). Eine Strahlentherapie zeigte auf zehn, eine Hormontherapie auf fünf Skalen einen negativen Einfluss. Ebenfalls auf fünf Skalen war ein höherer Body-Mass-Index ein Prädiktor für eine geringere Lebensqualität. Auf allen Funktionsskalen war ein höherer Sozialstatus mit einer besseren Lebensqualität assoziiert und zeigte tendenziell einen größeren Einfluss als die initiale Therapie. Alleinstehende Männer berichteten eine geringere sexuelle Aktivität (βadj -7,5, 95 %-CI -13,8; -1,2) als Männer in einer Partnerschaft. Neben klinischen Faktoren beeinflussen auch soziodemographische Variablen die Lebensqualität von langzeitüberlebenden Männern nach bzw. mit Prostatakarzinom signifikant. Daher sollten in nicht-randomisierten Studien zum Adjustieren die entsprechenden Variablen (wie z. B. Body-Mass-Index, Sozialstatus, Partnerschaft) mit erhoben werden. Klinisch relevante Veränderungen der allgemeinen krebsspezifischen Lebensqualität finden – wenn überhaupt – innerhalb der ersten 15 Monate nach Diagnosestellung statt. Referenzdaten für die prostataspezifische Lebensqualität der Allgemeinbevölkerung liegen nicht vor. Eine Erhebung dieser scheint sinnvoll, da hier größere Unterschiede im Vergleich beider Gruppen erwartet werden.

Vergleichende, prospektive Untersuchung der Arzneimittelcompliance, Funktionskapazität und Lebensqualität bei Patienten mit Rheuma, die mit Methotrexat peroral oder subkutan behandelt werden

Um einen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis zu nehmen, ist die Compliance mit dem Basistherapeutikum Methotrexat unerlässlich. Therapietreue mit Methotrexat kann die Krankheitsprogression verhindern und irreversiblen Knochenerosionen vorbeugen. Methotrexat wird sowohl in subkutaner als auch in peroraler Applikationsform verordnet. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Compliance mit der Anwendung von Methotrexat Fertigspritzen und Tabletten mit einer elektronischen Messmethode (MEMS™) bestimmt. Hauptziel der Studie war die Bestimmung der Taking Compliance mit Methotrexat. Untersucht wurde hinsichtlich eines Unterschieds zwischen der Applikationsform und der Erkrankungsdauer. Daneben wurde die Dosing Compliance mit peroralem Methotrexat erfasst, sowie Einschätzungen der Patienten bezüglich der Compliance, Funktionskapazität, Lebensqualität und Zufriedenheit erhoben. Die Compliancestudie erfolgte in Kooperation mit dem Netzwerk ADAPTHERA. 74 Studienpatienten wurden 3 Gruppen zugeteilt: Gruppe 1 Methotrexat p.o.; Gruppe 2 Methotrexat s.c. und Erkrankungsdauer <24 Monate; Gruppe 3 Methotrexat s.c. und Erkrankungsdauer >24 Monate. Die Beobachtungsdauer betrug bei peroraler Applikationsform 9 Monate und bei subkutaner 6 Monate. Im Median wurde eine Taking und Dosing Compliance von 100% gemessen. Anhand der subjektiven Einschätzung der Patienten zur Funktionskapazität konnten geringe Einschränkungen für die Patienten im Alltag verzeichnet werden. 25% des Studienkollektivs litt unter einem reduzierten Wohlbefinden. Die Studie konnte zeigen, dass Patienten von einer frühzeitigen Therapie und einer hohen Compliancerate profitieren.