Selektive und duale COX-1-, COX-2-Inhibitoren aus der Reihe der Methanone

Zusammenfassung: Prostaglandine (PG) sind wichtige biologische Entzündungsmediatoren, die aus der Arachidonsäure (AA) durch das Enzym Cyclooxygenase (COX) entstehen. Trotz einiger unerwünschter Wirkungen, sind Cyclooxygenase-Hemmer Mittel der Wahl zur Unterdrückung entzündlicher Prozesse. Von der Cyclooxygenase existieren zwei Isoenzyme: COX-1 und COX-2. Eine selektive Hemmung der COX-2 bzw. eine duale Hemmung der COX-1 und COX-2 wird als erfolgversprechendes Prinzip zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen diskutiert.Ziel der Arbeit war die Synthese und in vitro Testung sowie die Erstellung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen selektiver bzw. dualer Hemmstoffe der COX-1/-2. Zusätzlich wurden die Substanzen auf inhibitorische Aktivität gegenüber der 5- und 12-Lipoxygenase untersucht.Ausgehend von der Struktur selektiver Hemmstoffe der COX-2 bzw. von dualen COX-1/ COX-2-Inhibitoren sowie von marktüblichen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), wurde das Diarylmethanon-Element als Basis gewählt. An diesem Strukturelement wurden Modifikationen vorgenommen, um selektive Hemmstoffe der COX-2 bzw. duale COX-1/ COX-2-Hemmstoffe zu erhalten.Die synthetisierten Verbindungen lassen sich in [4-(Methylsulfanyl)phenyl]- und [4-(Methylsulfonyl)phenyl](aryl)methanone, N-(Aroylphenyl)sulfonamide und -amide sowie (Hydroxyphenyl)(2-thienyl)methanone unterteilen.In der Reihe der [4-(Methylsulfanyl)phenyl](aryl)methanone sind potente Hemmstoffe sowohl der COX-1 als auch der COX-2 erhalten worden. Im Gegensatz dazu zeigen die [4-(Methylsulfonyl)phenyl](aryl)methanone gegenüber COX-1 und COX-2 keine inhibitorische Aktivität. Mit dem 2-Thienylderivat wurde ein potenter, dualer Hemmstoff beider Cyclooxygenase-Isoenzyme identifiziert, dessen Wirkstärke (bezüglich der COX-2) auf den Austausch von Phenyl gegen 2-Thienyl zurückzuf��hren ist.Die N-(Aroylphenyl)sulfonamide und -amide bilden die umfangreichste Gruppe bei den durchgef��hrten Untersuchungen, wobei besonders die regioisomeren N-(2-Aroylphenyl)sulfonamide und -amide eingehender studiert wurden. Auf der Basis der (2-Aroylphenyl)sulfonamide läßt sich f��r die Hemmung der COX-1 eine Struktur-Wirkungs-Beziehungen formulieren, die anhand Hilfe geeigneter Verbindungen überprüft wurde. Die Untersuchungen wurden zum Teil auch auf die 3- und 4-Regioisomeren ausgedehnt, wobei sich die erhaltenen Struktur-Wirkungs-Beziehungen bestätigten. Die Arylsulfonamide inhibieren bevorzugt die COX-1. Auch (4-Aroylphenyl)sulfonamide wurden auf mögliche inhibitorische Aktivität untersucht. Die Einbindung des Amidstickstoffs in ein Indolin- bzw. Tetrahydrochinolin-Ringsystem oder des Sulfonamids in ein 1,3-Propansultam f��hrte in jedem Falle zu wenig aktiven Verbindungen gegenüber der COX-1. N-(2-Aroylphenyl)amide zeigten in Übereinstimmung mit der Hypothese an der COX-1 eine gute inhibitorische Aktivität.Aus der Reihe der (Hydroxyphenyl)(2-thienyl)methanone wurden die freien Alkohole, die Methylether und verschiedene Ester dargestellt und auf COX-1-Aktivität untersucht. Acetate, aber auch Phenole sind die potentesten Inhibitoren der COX-1. Als günstigte Positionen f��r die 2-Thienylcarbonyl-Einheit am Hydroxyphenylrest erweist sich die ortho- bzw. para-Position.

Parameterschätzung in zeitdiskreten ergodischen Markov-Prozessen am Beispiel des Cox-Ingersoll-Ross-Modells

In dieser Arbeit geht es um die Schätzung von Parametern in zeitdiskreten ergodischen Markov-Prozessen im allgemeinen und im CIR-Modell im besonderen. Beim CIR-Modell handelt es sich um eine stochastische Differentialgleichung, die von Cox, Ingersoll und Ross (1985) zur Beschreibung der Dynamik von Zinsraten vorgeschlagen wurde. Problemstellung ist die Schätzung der Parameter des Drift- und des Diffusionskoeffizienten aufgrund von äquidistanten diskreten Beobachtungen des CIR-Prozesses. Nach einer kurzen Einf��hrung in das CIR-Modell verwenden wir die insbesondere von Bibby und Sørensen untersuchte Methode der Martingal-Schätzfunktionen und -Schätzgleichungen, um das Problem der Parameterschätzung in ergodischen Markov-Prozessen zunächst ganz allgemein zu untersuchen. Im Anschluss an Untersuchungen von Sørensen (1999) werden hinreichende Bedingungen (im Sinne von Regularitätsvoraussetzungen an die Schätzfunktion) f��r die Existenz, starke Konsistenz und asymptotische Normalität von Lösungen einer Martingal-Schätzgleichung angegeben. Angewandt auf den Spezialfall der Likelihood-Schätzung stellen diese Bedingungen zugleich lokal-asymptotische Normalität des Modells sicher. Ferner wird ein einfaches Kriterium f��r Godambe-Heyde-Optimalität von Schätzfunktionen angegeben und skizziert, wie dies in wichtigen Spezialf��llen zur expliziten Konstruktion optimaler Schätzfunktionen verwendet werden kann. Die allgemeinen Resultate werden anschließend auf das diskretisierte CIR-Modell angewendet. Wir analysieren einige von Overbeck und Rydén (1997) vorgeschlagene Schätzer f��r den Drift- und den Diffusionskoeffizienten, welche als Lösungen quadratischer Martingal-Schätzfunktionen definiert sind, und berechnen das optimale Element in dieser Klasse. Abschließend verallgemeinern wir Ergebnisse von Overbeck und Rydén (1997), indem wir die Existenz einer stark konsistenten und asymptotisch normalen Lösung der Likelihood-Gleichung zeigen und lokal-asymptotische Normalität f��r das CIR-Modell ohne Einschränkungen an den Parameterraum beweisen.

Untersuchungen zu COX/LOX-Inhibitoren mit Hydroxylradikalf��ngereigenschaften – Synthese, Testung und Modelling

In der vorliegenden Arbeit werden 52 Verbindungen beschrieben, welche auf COX/LOX-Inhibition mit zusätzlichen Hydroxylradikalf��ngereigenschaften getestet worden sind. rnEs war möglich eine neue Synthesestrategie f��r noch nicht beschriebene 4,5-Diarylisoselenazole zu entwickeln und eine vorhandene Synthese f��r Isothiazoliumchloride von zwei Stufen, mit mäßigen Ausbeuten, auf eine Stufe, mit hoher Ausbeute, zu verkürzen.rnEs wurden mehrere COX-Inhibitoren identifiziert. MSD4a, MSD4h, MSD5a und MSD5h konnten als COX-1-, COX-2- und 5-LOX-Hemmer identifiziert werden. Besonders hervorzuheben ist die Verbindung MSD5h, die zusätzlich zur COX-1-, COX-2- und 5-LOX-Inhibition eine leichte Hemmung im Hydroxylradikalf��nger-Assay zeigt, f��r die ein clog P-Wert von 2,65 berechnet wurde und die im XTT-Zytotoxizitätstestsystem, selbst bei einer Konzentration von 100 µM, kaum toxische Eigenschaften besitzt.rnWeiterhin war es möglich zu zeigen, dass Carbonsäuren gute Hydroxylradikalf��ngereigenschaften in unserem, auf der Fenton-Reaktion basierenden, Testsystem haben. Die Potenz der Carbonsäuren MSD8b und MSD11j im Vergleich zu den unwirksamen korrespondierenden Ester MSD8a und MSD11i f��hrte zu Untersuchungen mit weiteren Carbonsäuren und deren Ester. Um den Wirkungsmechanismus zu erforschen wurde das Testsystem modifiziert, um eine Komplexierung der Eisenionen durch die Carbonsäuren auszuschließen. An Hand der Substanzen MSD8b und MSD11j wurde nachgewiesen, dass diese mit dem Hydroxylradikal reagieren, ohne zu decarboxylieren oder andere Zerfallsreaktionen einzugehen.rnZusätzlich zu den Untersuchungen der Enzym-Inhibition sowie des Hydroxylradikal-Scavenings wurden Molecular Modelling Studien durchgef��hrt. Die Ergebnisse der Dockingstudien in COX-1- (1eqg), COX-2- (1cx2) und in COX-1 mutierte COX-2-Kristallstrukturen (1cx2) f��hren zu einer kritischen Bewertung des folgenden Ansatzes: Es ist nicht unbedingt sinnvoll zuerst Strukturen mit dem Computer zu entwerfen und zu modeln und sie erst dann zu synthetisieren und in Enzym- oder Zellassays zu testen. Die Begründung dafür liegt in der Schwierigkeit einschätzen zu können, wie nah das gewählte Modell der Wirklichkeit ist. In den durchgef��hrten Dockingstudien konnte der sehr große Einfluss des kokristallisierten Liganden in der als Grundlage dienenden Kristallstruktur auf die Dockingergebnisse gezeigt werden. Durch einen zu kleinen kokristallisierten Liganden in der COX-1-Bindungstasche wurden als Ergebnis der Dockingstudie alle Verbindungen als nicht potent eingestuft, obwohl diese zum Teil im Enzymtestsystem wirksam waren. Dies konnte mit den Mutationsversuchen ausgeglichen werden. rnDeshalb kann man aus diesen Ergebnissen als Fazit ziehen, dass eine Strategie, Strukturen zu synthetisieren, in vitro zu testen und dabei die Strukturentwicklung mit Molecular Modelling Studien zu unterstützen, die Methode der Wahl darstellt.rn

Synthese und Testung von COX-1-, COX-2- und 5-LOX-Inhibitoren zur topischen Anwendung

Das Ziel der Dissertation war die Synthese und pharmakologische Charakterisierung von COX-1-, COX-2- und 5-LOX-Inhibitoren, die zur Behandlung entzündlicher Dermatosen f��r die topische Anwendung geeignet sein sollten. Hierf��r wurden zwei Strukturklassen - die sogenannten Imidazothiazole und die Chalcone-Derivate - entworfen und synthetisiert sowie in verschiedenen in vitro-Testsystemen auf ihre pharmakologische Wirksamkeit untersucht. rnDie Leitsubstanz der ersten Strukturklasse wurde in Anlehnung an die Struktur von Licofelon entworfen. Licofelon ist ein dualer COX/LOX-Inhibitor, der f��r die Indikation Osteoarthritis eingesetzt werden soll. Durch den Austausch einzelner Substituenten an den Phenylringen wurde die Leitstruktur schrittweise verändert, um die Wirksamkeit zu optimieren. Die Substituentenvariation erfolgte anhand des sogenannten Topliss-Schemas. Bei der zweiten Substanzklasse wurde durch Kombination zweier antiinflammatorisch wirksamer Molekülgruppen - mit dem Ziel eines synergistischen Effekts - eine Grundstruktur entwickelt, die zur Optimierung der Wirksamkeit derivatisiert wurde. Als Komponenten dienten 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-thiol (Z11) und ein Chalcon. Z11 ist sowohl in der Literatur als auch in vorangegangen Arbeiten des Arbeitskreises als dualer COX/LOX-Inhibitor beschrieben. Chalcone besitzen eine 1,3-Diphenylpropenon-Partialstruktur und können über einen der beiden Phenylringe mit Z11 verknüpft werden. In der Literatur wurde vielfach über die vielf��ltigen pharmakologischen Eigenschaften der Chalcone berichtet; im Rahmen dieser Arbeit stand deren antiinflammatorische Eigenschaft im Vordergrund. rnZur Beurteilung der Effektivität und Toxizität der Substanzen wurden diese anschließend pharmakologisch charakterisiert werden. Hierf��r standen verschiedene in vitro-Testsysteme zur Verf��gung, die Aufschluss über die COX-1-, COX-2- und 5-LOX-Inhibition der synthetisierten Substanzen gaben. Des Weiteren wurden die Substanzen auf eine mögliche inhibitorische Aktivität gegenüber TNF- untersucht. Da die Entwicklung der Testverbindungen mit dem Ziel der topischen Anwendung erfolgte, wurde eine log P-Wert-Bestimmung durchgef��hrt, um eine Aussage über die Lipophilie der Verbindungen treffen zu können.rn

Studien zu verkleinerten rundplastischen Kaiserporträts von Augustus bis Septimius Severus

Thema der Untersuchung sind kleinformatige rundplastische Kaiserporträts des 1. und 2. Jh. n. Chr., deren Existenz zunächst lange angezweifelt wurde. Da weder ein quantitativer Wert f��r "kleinformatig" noch eine antike Definition f��r das Phänomen existieren, kann der Begriff willkürlich definiert werden. Römische Herrscherporträts folgen strengen typologischen Richtlinien, deren Begründung in der Produktionsweise der Kopistenwerkstätten liegt. Auch Verkleinerungen römischer Kaiserporträts zeigen die f��r einen Bildnistypus bestimmenden Merkmale. Nicht ausgeschlossen werden kann jedoch – und auch zeitgenössische Textquellen sprechen dafür -, da�� daneben weitere Bildnisse existierten, hergestellt vielleicht aus billigeren, vergänglichen oder schnell reproduzierbaren Materialien, die sich dieser Identifikationsmethode entziehen. Der Vergleich des Bestandes zeigt große Diskrepanzen hinsichtlich der Überlieferung und auch der Qualität. Oft kommt durch stilistische Mittel und durch Modifikationen in Physiognomie und Habitus ein sentimentales Element hinzu, das bei großformatigen Repliken nicht beobachtbar ist, und das in manchen F��llen sogar der inhaltlichen Aussage des ursprünglichen Bildniskonzepts konträr entgegensteht. Das weist möglicherweise auf eine persönlichere und emotionale Bindung des Betrachters zum Objekt und über dieses zum Dargestellten hin. Da�� diese emotionale Ebene der Rezeption existierte, wird auch aus Schriftquellen deutlich. Die primäre Funktion des Kaiserporträts, nämlich Herrscherrepräsentation, wird bei einigen der kleinformatigen Bildnisse durch diese persönliche Ebene überlagert.