Synthese und Testung von COX-1-, COX-2- und 5-LOX-Inhibitoren zur topischen Anwendung

Das Ziel der Dissertation war die Synthese und pharmakologische Charakterisierung von COX-1-, COX-2- und 5-LOX-Inhibitoren, die zur Behandlung entzündlicher Dermatosen für die topische Anwendung geeignet sein sollten. Hierfür wurden zwei Strukturklassen - die sogenannten Imidazothiazole und die Chalcone-Derivate - entworfen und synthetisiert sowie in verschiedenen in vitro-Testsystemen auf ihre pharmakologische Wirksamkeit untersucht. rnDie Leitsubstanz der ersten Strukturklasse wurde in Anlehnung an die Struktur von Licofelon entworfen. Licofelon ist ein dualer COX/LOX-Inhibitor, der für die Indikation Osteoarthritis eingesetzt werden soll. Durch den Austausch einzelner Substituenten an den Phenylringen wurde die Leitstruktur schrittweise verändert, um die Wirksamkeit zu optimieren. Die Substituentenvariation erfolgte anhand des sogenannten Topliss-Schemas. Bei der zweiten Substanzklasse wurde durch Kombination zweier antiinflammatorisch wirksamer Molekülgruppen - mit dem Ziel eines synergistischen Effekts - eine Grundstruktur entwickelt, die zur Optimierung der Wirksamkeit derivatisiert wurde. Als Komponenten dienten 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-thiol (Z11) und ein Chalcon. Z11 ist sowohl in der Literatur als auch in vorangegangen Arbeiten des Arbeitskreises als dualer COX/LOX-Inhibitor beschrieben. Chalcone besitzen eine 1,3-Diphenylpropenon-Partialstruktur und können über einen der beiden Phenylringe mit Z11 verknüpft werden. In der Literatur wurde vielfach über die vielfältigen pharmakologischen Eigenschaften der Chalcone berichtet; im Rahmen dieser Arbeit stand deren antiinflammatorische Eigenschaft im Vordergrund. rnZur Beurteilung der Effektivität und Toxizität der Substanzen wurden diese anschließend pharmakologisch charakterisiert werden. Hierfür standen verschiedene in vitro-Testsysteme zur Verfügung, die Aufschluss über die COX-1-, COX-2- und 5-LOX-Inhibition der synthetisierten Substanzen gaben. Des Weiteren wurden die Substanzen auf eine mögliche inhibitorische Aktivität gegenüber TNF- untersucht. Da die Entwicklung der Testverbindungen mit dem Ziel der topischen Anwendung erfolgte, wurde eine log P-Wert-Bestimmung durchgeführt, um eine Aussage über die Lipophilie der Verbindungen treffen zu können.rn

The aim of the thesis was the synthesis and pharmacological characterisation of COX-1, COX-2 and 5-LO inhibitors which should be suitable for the treatment of inflammatory dermatosis with a topical application. Two classes of basis structures - the so-called Imidazothiazoles and the Chalcone derivatives - were designed and synthesized as well as tested for their pharmacological effectiveness in different in vitro test systems. The guidance substance of the first structure class was sketched following the structure of Licofelon. Licofelon is a dual COX/LO inhibitor, which is to be used for the indication Osteoarthritis. By the exchange of individual substituents at the two aromatic rings the guidance structure was gradually changed, in order to optimize the effectiveness. The substituent variation took place on the basis of the so-called Topliss pattern. The second substance class was synthesized by combining two antiinflammatory effective molecules - with the goal of a synergistic effect - and an essential structure was developed. Various functional groups were introduced in order to optimize the effectiveness. 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-thiol (Z11) and a chalcone were used as components. Z11 is described as a dual COX/LO inhibitor both in the literature and in previous dissertations of our working group. Chalcones are characterizes by a 1,3-diphenylpropenone-moiety and can be linked with Z11 over one of the two aromatic rings. They are known for their various pharmacological effects; in the context of this work their antiinflammatory properties were most important. To evaluate the effectiveness and toxicity of the substances they were characterized pharmacologically afterwards. Various in vitro test systems were used, which gave information about the COX-1, COX-2 and 5 LOX inhibition of the synthesized substances. Furthermore the substances were examined for a possible inhibitory activity against TNF α. Since the development of the substances was aimed to a topical application, a measurement of log P-values was accomplished, in order to be able to make a statement about the lipophilicity of the molecules.